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NKG2A Immune Checkpoint in Vδ2 T Cells: Emerging Application in Cancer Immunotherapy
No full textImmune regulation has revolutionized cancer treatment with the introduction of T-cell-targeted immune checkpoint inhibitors (ICIs). This successful immunotherapy has led to a more complete view of cancer that now considers not only the cancer cells to be targeted and destroyed but also the immune environment of the cancer cells. Current challenges associated with the enhancement of ICI effects are increasing the fraction of responding patients through personalized combinations of multiple ICIs and overcoming acquired resistance. This requires a complete overview of the anti-tumor immune response, which depends on a complex interplay between innate and adaptive immune cells with the tumor microenvironment. The NKG2A was revealed to be a key immune checkpoint for both Natural Killer (NK) cells and T cells. Monalizumab, a humanized anti-NKG2A antibody, enhances NK cell activity against various tumor cells and rescues CD8 αβ T cell function in combination with PD-1/PD-L1 blockade. In this review, we discuss the potential for targeting NKG2A expressed on tumor-sensing human γδ T cells, mostly on the specific Vδ2 T cell subset, in order to emphasize its importance and potential in the development of new ICI-based therapeutic approaches
Codice civile e identità giuridica nazionale. Percorsi e appunti per una storia delle codificazioni moderne (Ristampa emendata)
No full textI CODICE CIVILE E IDENTITÀ GIURIDICA NAZIONALE: 1. La contrastata immagine della recezione del Code Napoléon in Italia; 2. Dal Codice ai Codici; 3. Il mito dell’unità codicistica nella frammentazione politica; 4. Il Codice e «la gran tela della tradizione»; 5. L’unità politica e il Codice del 1865; 6. I commentari post-unitari al Codice; 7. Le certezze del Codice; 8. «Una scuola nazionale di diritto civile: ecco l’ideale bello, splendido»; 9. Il sistema e le «vere» trasformazioni del diritto; 10. Le leggi sociali e la giurisprudenza; 11. «La rivoluzione attuata»: la legislazione eccezionale di guerra; 12. L’abolizione dell’autorizzazione maritale; 13. Senza nazione: il Codice civile del 1942. II CODICE NAZIONALE E «VOCABOLARIO MENTALE» DEI GIURISTI: - 1. Il dono dello straniero; 2. Imposizione e persuasione; - 3. Una seconda vita; 4. ‘Gius comune’ e codice; 5. Tra Bentham e Savigny; 6. ‘Codice perfetto’ e limiti al legislatore; - 7. Un ordine provvidenziale; - 8. Un destino per la scienza giuridica nazionale. III CIVILISTICA E «ASSOLUTISMO GIURIDICO» NELL'ITALIA POST-UNITARIA: GLI ANNI DELL'ESEGESI: 1. Civilistica e assolutismo giuridico;2. Unità nazionale e Codice; 3. Il diritto nazionale, il legislatore e il Codice; 4. Esegesi e Codice; 5. Diritto nazionale codificato; 6. Le certezze del Codice 7. Dall’esegesi al sistema: «la scienza nazionale». IV CULTURA GIURIDICA E CRISI DELLA SOCIETÀ DEL CODICE: 1. Trasformazioni sociali e ‘crisi del diritto’; 2. La società del Codice; 3. Codice e realtà sociale; 4. Una risposta ‘stabile’ alle trasformazioni sociali; 5. Principî «adattantisi a qualunque tempo, a qualunque condizione»; 6. Il diritto in frammenti ; 7. ‘Vero’ diritto e norme ‘eccezionali’; 8 «La marea che tutto incalza e travolge». V CODIFICAZIONE OTTOCENTESCA E PARADIGMI CONTRATTUALI. IL PROBLEMA DEL LAVORO: 1. Libertà di contratto e trasformazioni sociali; 2. «Riduzioni» codicistiche: libertà di contratto e invisibilità dei rapporti di lavoro; 3. Nei confini della ‘costituzione civilistica; 4. Nella nebulosa del diritto sociale; 5. Buona fede e contratto di lavoro. Dall’ordinamento codicistico all’ordinamento costituzionale. VI CERTEZZA DEL DIRITTO E SOCIETÀ DEL CODICE. IL PROBLEMA DELL’ABUSO DEL DIRITTO: 1. Abuso del diritto e coerenza del sistema; 2. Esercizio del diritto e «danno apparente»; 3. Equilibrio instabile dei diritti ed espansione del diritto comune civilistico; 4. «Coscienza giuridica» e logica del sistema; 5. Gian Pietro Chironi e «la norma sociale governante l’uso normale del diritto»; 6. «Qualcosa di più alto»: «principio liberale» e recesso ad nutum; 7. «Libera concorrenza» e cartelli industriali; 8. «Costruzioni che minano le basi e i fondamenti di tutto un sistema giuridico»; 9. Tempo di bilanci; 10.«La base essenziale del nostro sistema giuridico»; 11. «Una proposta superflua»; 12. Abuso del diritto e coerenze dogmatiche del mondo di ieri
Danno ingiusto e 'governo' della società fra distinzioni e unità valoriale del sistema
No full textIl saggio ricostruisce ideologie e valori sottesi al sistema della responsabilità civile nei codici ottocenteschi incentrati sull’assolutezza del principio ‘nessuna responsabilità senza colpa’. Attraverso l’analisi delle distinzioni, delle finzioni e delle contraddizioni generate dall’interpretazione formale di tale principio, si propone una riflessione sui nessi tra responsabilità extracontrattuale e valori della cultura giuridica. Particolare rilievo è dato alla ‘riduzione a calcolo’ del danno e alla ‘aritmetica della sensibilità' proposte dall’economista Melchiorre Gioia per ottenere certezze assolute, di tipo matematico, per la tutela dell’individuo-proprietario. L’impossibilità di bloccare entro un modello rigido la responsabilità civile emerse con chiarezza a fine Ottocento, quando le teorie unitarie e astratte della responsabilità furono costrette a confrontarsi con una pluralità di situazioni ‘speciali’, con nuove istanze solidaristiche e valori sociali che esigevano nuove ricostruzioni dell’ingiustizia del danno, nuovi nessi tra le distinzioni della scienza giuridica e l’unità valoriale del sistema
Codice civile e identità giuridica nazionale. Percorsi e appunti per una storia delle codificazioni moderne
No full textI CODICE CIVILE E IDENTITÀ GIURIDICA NAZIONALE:
1. La contrastata immagine della recezione del Code Napoléon in Italia; 2. Dal Codice ai Codici; 3. Il mito dell’unità codicistica nella frammentazione politica; 4. Il Codice e «la gran tela della tradizione»; 5. L’unità politica e il Codice del 1865; 6. I commentari post-unitari al Codice; 7. Le certezze del Codice; 8. «Una scuola nazionale di diritto civile: ecco l’ideale bello, splendido»; 9. Il sistema e le «vere» trasformazioni del diritto; 10. Le leggi sociali e la giurisprudenza; 11. «La rivoluzione attuata»: la legislazione eccezionale di guerra; 12. L’abolizione dell’autorizzazione maritale; 13. Senza nazione: il Codice civile del 1942.
II CODICE NAZIONALE E «VOCABOLARIO MENTALE» DEI GIURISTI:
- 1. Il dono dello straniero; 2. Imposizione e persuasione; - 3. Una seconda vita; 4. ‘Gius comune’ e codice; 5. Tra Bentham e Savigny; 6. ‘Codice perfetto’ e limiti al legislatore; - 7. Un ordine provvidenziale; - 8. Un destino per la scienza giuridica nazionale.
III CIVILISTICA E «ASSOLUTISMO GIURIDICO» NELL'ITALIA
POST-UNITARIA: GLI ANNI DELL'ESEGESI:
1. Civilistica e assolutismo giuridico;2. Unità nazionale e Codice; 3. Il diritto nazionale, il legislatore e il Codice; 4. Esegesi e Codice; 5. Diritto nazionale codificato; 6. Le certezze del Codice
7. Dall’esegesi al sistema: «la scienza nazionale».
IV CULTURA GIURIDICA E CRISI DELLA SOCIETÀ DEL CODICE:
1. Trasformazioni sociali e ‘crisi del diritto’; 2. La società del Codice; 3. Codice e realtà sociale; 4. Una risposta ‘stabile’ alle trasformazioni sociali; 5. Principî «adattantisi a qualunque tempo, a qualunque condizione»; 6. Il diritto in frammenti ; 7. ‘Vero’ diritto e norme ‘eccezionali’; 8 «La marea che tutto incalza e travolge».
V CODIFICAZIONE OTTOCENTESCA E PARADIGMI CONTRATTUALI. IL PROBLEMA DEL LAVORO:
1. Libertà di contratto e trasformazioni sociali; 2. «Riduzioni» codicistiche: libertà di contratto e invisibilità dei rapporti di lavoro; 3. Nei confini della ‘costituzione civilistica; 4. Nella nebulosa del diritto sociale; 5. Buona fede e contratto di lavoro. Dall’ordinamento codicistico all’ordinamento costituzionale
VI CERTEZZA DEL DIRITTO E SOCIETÀ DEL CODICE. IL PROBLEMA DELL’ABUSO DEL DIRITTO:
1. Abuso del diritto e coerenza del sistema; 2. Esercizio del diritto e «danno apparente»; 3. Equilibrio instabile dei diritti ed espansione del diritto comune civilistico; 4. «Coscienza giuridica» e logica del sistema; 5. Gian Pietro Chironi e «la norma sociale governante l’uso normale del diritto»; 6. «Qualcosa di più alto»: «principio liberale» e recesso ad nutum; 7. «Libera concorrenza» e cartelli industriali; 8. «Costruzioni che minano le basi e i fondamenti di tutto un sistema giuridico»; 9. Tempo di bilanci; 10. «La base essenziale del nostro sistema giuridico»; 11. «Una proposta superflua»; 12. Abuso del diritto e coerenze dogmatiche del mondo di ieri
Responsabilità civile e abuso del diritto fra Otto e Novecento.
No full textSommario: 1. Abuso del diritto e coerenza del sistema. – 2. Esercizio
del diritto e «danno apparente». – 3. Equilibrio instabile dei diritti
ed espansione del diritto comune civilistico. – 4. «Coscienza
giuridica» e logica del sistema. – 5. Gian Pietro Chironi e «la norma
sociale governante l’uso normale del diritto». – 6. «Qualcosa di più
alto»: «principio liberale» e recesso ad nutum. – 7. «Libera
concorrenza» e cartelli industriali. – 8. «Costruzioni che minano le
basi e i fondamenti di tutto un sistema giuridico». – 9. Tempo di
bilanci. – 10. «La base essenziale del nostro sistema giuridico». –
11. «Una proposta superflua». – 12. Abuso del diritto e coerenze
dogmatiche del mondo di ieri
UNCOVERING IMMUNE EVASION MECHANISMS FOR THE PROGNOSIS AND THERAPY OF ENDOMETRIAL AND OVARIAN CANCERS
No full textGynecologic malignancies are a heterogeneous group of solid tumors which include endometrial cancer (EC) and ovarian cancer (OC). EC is the most common gynecological neoplasm and the only gynecologic cancer with increasing incidence and mortality. It is generally diagnosed at an early stage and is well managed with surgery, radiation, and/or chemotherapy. However, EC patients with advanced/recurrent disease have poor outcomes and respond poorly to current management treatments. On the other hand, OC is a devastating disease since the majority of patients, when first diagnosed, are at advanced clinical stages (III/IV). Furthermore, relapse occurs in more than 70% of patients and the 5-year survival rate is lower than 40%. Thus, it is important the development of novel therapeutic approaches. In this context, remarkable progresses have been made in immunotherapy. In fact, several preclinical and clinical studies are ongoing with immunotherapeutic strategies combined or not with classic treatments. To date, the efficacy is not satisfactory, thus a detailed understanding of the biology and interactions between cancer and the immune system is essential for the recognition and development of potential new immunotherapeutic strategies and targets as well as the optimization of existing immunotherapies. Therefore, the aim of this thesis was to characterize the molecular profile, frequency, phenotype and function of immune cells in EC and OC patients.
In particular, considering that the presence of activated tissue-resident gamma delta (γδ) T cells, recognized for their favorable response in various human malignancies, has been associated with a beneficial response to immunotherapies, and that their role in EC progression has not been elucidated yet, we performed a characterization of γδ T cells in EC. Flow cytometry analysis reveals that Vδ1 is the primary subset of γδ T cells infiltrating EC lesions in both early and advanced stages. Upon in vitro stimulation, these cells maintain their functional activity by producing cytokines, such as interferon (IFN)-γ and tumor necrosis factor (TNF)-α. However, within the tumor, they exhibit increased expression of PD-1, compared to their blood-matched circulating counterparts. Single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) analysis confirmed the upregulation of PD-1 expression in γδ T cells, exhibiting a progressive increase from peritumor to tumor specimens, in contrast to healthy tissue. Crucially, tumor-infiltrating Vδ1 T cells expressing PD-1 retain their immune competence, which can be enhanced by PD-1 blockade. Indeed, their cytotoxic response against autologous tumor cell targets significantly increases in the presence of the specific blocking anti-PD-1 monoclonal antibody compared to controls. Moreover, scRNA-seq analysis associated the presence and the specific activation of Vδ1 T cells with the response to anti-PD-1 therapy. These data not only emphasize the specific anti-tumor response of Vδ1 T cells in EC but also indicate the feasibility of targeting γδ T cells to enhance current immunotherapeutic strategies.
As few studies have been conducted on the early stages (stage I) of OC due to the difficulty in diagnosing this disease, we performed a deep characterization through scRNA-seq of stage I high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) tumor microenvironment (TME), the most common subtype of OC, to assess the impact of the TME in OC progression and to identify potential immunotherapeutic targets. Within the HGSOC lesions we detected high enrichment of CD4 regulatory T cells (Tregs) that displayed a spectrum of states linked to their naïve, effector, proliferating and destabilized transcriptomic profiles. The presence of FOXP3+ Tregs associates with a permissive, immune-suppressive TME, characterized by the prevalence of CD4 Th2 cells, exhaustion of cytotoxic CD8 T cells, and pro-tumoral states of natural killer (NK) cells and tumor-associated macrophages (TAMs). Cell-to-cell communication analysis predicted multiple molecular mechanisms underlying Treg inhibition of T and myeloid immune responses, along with the establishment of reciprocal interactions between Tregs and tumor cells, promoting tumor progression. Trajectory analysis revealed two differentiation paths for Tregs, both leading to immunosuppressive Treg profiles. While the FOXP3high profile converges with proliferating Tregs, the second path of cytotoxic FOXP3+ Tregs converged with FOXP3-KLRB1+ ex-Tregs, distinguished for their anti-tumoral CXCL13+IFNG+ transcriptomic profile. These findings highlight the pivotal role of Tregs in the early establishment of the immunosuppressive TME conducive to HGSOC, also highlighting the potential of manipulating Treg cell fate and their de-stabilization as a promising target for therapeutic interventions
author-bios-SRD-19-0063.R1 – Supplemental material for The Network Structure of Police Misconduct
No full textSupplemental material, author-bios-SRD-19-0063.R1 for The Network Structure of Police Misconduct by George Wood, Daria Roithmayr and Andrew V. Papachristos in Socius</p
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
No full textThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
No full text“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Tumor microenvironment in primary liver tumors : A challenging role of natural killer cells
No full textIn the last years, several studies have been focused on elucidate the role of tumor microenvironment (TME) in cancer development and progression. Within TME, cells from adaptive and innate immune system are one of the main abundant components. The dynamic interactions between immune and cancer cells lead to the activation of complex molecular mechanisms that sustain tumor growth. This important cross-talk has been elucidate for several kind of tumors and occurs also in patients with liver cancer, such as hepatocellular carcinoma (HCC) and intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA). Liver is well-known to be an important immunological organ with unique microenvironment. Here, in normal conditions, the rich immune-infiltrating cells cooperate with non-parenchymal cells, such as liver sinusoidal endothelial cells and Kupffer cells, favoring self-tolerance against gut antigens. The presence of underling liver immunosuppressive microenvironment highlights the importance to dissect the interaction between HCC and iCCA cells with immune infiltrating cells, in order to understand how this cross-talk promotes tumor growth. Deeper attention is, in fact, focused on immune-based therapy for these tumors, as promising approach to counteract the intrinsic anti-tumor activity of this microenvironment. In this review, we will examine the key pathways underlying TME cell-cell communications, with deeper focus on the role of natural killer cells in primary liver tumors, such as HCC and iCCA, as new opportunities for immune-based therapeutic strategies
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