147 research outputs found
Aspectes moleculars de dues malalties de transport lisosòmic: la cistinosi i la malaltia de Niemann-Pick tipus C
No full text[cat] La cistinosi i la malaltia de Niemann-Pick tipus C (NPC) són dues patologies hereditàries monogèniques poc freqüents, per aquest motiu estan classificades dins del grup de malalties anomenades rares. La cistinosi està causada per mutacions al gen CTNS, que codifica per una proteïna transmembrana del lisosoma que rep el nom de cistinosina. En canvi, la malaltia de NPC és deguda a mutacions al gen NPC1 o al gen NPC2, que codifiquen per una proteïna integral de la membrana lisosòmica i una proteïna soluble del lisosoma, respectivament, i aquestes reben el mateix nom que el gen, NPC1 i NPC2. El funcionament incorrecte d’aquestes proteïnes de transport dóna lloc a una acumulació de productes, diferent a ambdós casos, a l’interior del lisosoma, sent classificades com a malalties d’acumulació lisosòmica. Aquesta tesi doctoral s’ha centrat en l’anàlisi molecular de pacients afectes d’alguna d’aquestes dues malalties.
S’ha realitzat el primer estudi mutacional de cistinosi a la població espanyola, que ha permès la identificació de 15 mutacions diferents, 7 de les quals no havien estat descrites: tres mutacions de canvi de sentit (p.M1T, p.S270F i p.G309V), tres delecions (c.1-19_61del, c.295_310del i c.320_323delATCA) i una mutació de splicing (c.682-1G>T). La deleció de 57 kb és la mutació més freqüent a Espanya (38% dels al•lels) i conjuntament amb altres 5 mutacions representen el 73% dels al•lels estudiats. S’ha establert que els pacients amb fenotip clínic infantil tenen a ambdós al•lels mutacions que trunquen o que afecten aminoàcids conservats de les regions transmembrana de la proteïna. En canvi, la mutació p.S139F s’ha associat a la forma juvenil de la malaltia.
L’estudi mutacional realitzat a la malaltia de Niemann-Pick tipus C ha permès establir el genotip d’un gran nombre de pacients, identificant 74 mutacions diferents, 17 de les quals no havien estat descrites: set mutacions de canvi de sentit (p.P474A, p.G535V, p.F995L, p.F1079S, p.L1106P, p.G1209E i p.S1249G), dues mutacions sense sentit (p.Q775X i p.E1089X), dues insercions (p.L1117PfsX4 i p.I1061NfsX4), una deleció en pauta (p.N916del), quatre mutacions de splicing (c.58-3280C>G, c.882-28A>T, c.2604+5G>A i c.3591+5G>A) i la primera gran deleció que afecta al gen NPC1 i gens flanquejants. També s’han pogut establir correlacions genotip-fenotip per a un conjunt de mutacions.
També s’ha demostrat la implicació de diferents mecanismes cel•lulars en la malaltia de Niemann-Pick tipus C, segons els tipus de mutacions causants: el “splicing”, el procés de “nonsense-mediated mRNA decay” i la degradació proteica portada a terme pel proteasoma. S’han identificat mutacions intròniques profundes i s’ha caracteritzat el seu efecte en el mRNA, conjuntament amb el de les mutacions de “splicing” que afecten als llocs canònics. El mecanisme de NMD és el responsable de la degradació del mRNA en tots els al•lels analitzats que codifiquen per un PTC al gen NPC1. La majoria de mutacions de canvi de sentit analitzades condueixen a una reducció significativa o a l’absència de la proteïna NPC1, degut a què la proteïna NPC1 mutada és degradada per la via de la ubiquitina-proteasoma. La proteïna NPC1 mutada recuperada, després del tractament amb els inhibidors del proteasoma (ALLN i MG132), és capaç de disminuir els nivells de colesterol a totes les línies cel•lulars NPC estudiades. Aquesta observació podria obrir la porta a l’ús d’aquests fàrmacs com a futur tractament per a la malaltia de NPC causada per determinades mutacions de canvi de sentit.[eng] “Molecular aspects of both lysosomal transport diseases: cystinosis and Niemann-Pick disease type”. The cystinosis and Niemann-Pick disease type C (NPC) are two rare monogenic hereditary diseases. The cystinosis is caused by mutations in the gene CTNS, which encodes a transmembrane protein of the lysosome that is called cystinosin. NPC disease is caused by mutations in the NPC1 or NPC2 gene, encoding an integral lysosomal membrane protein and a soluble protein of the lysosome, respectively, and these are the same name as the gene, NPC1 and NPC2. The impaired transport leads to an accumulation of products, different in both cases, inside the lysosome, being classified as lysosomal storage disorders. This thesis has focused on the molecular analysis of patients with any of these diseases.
Molecular analysis in the Spanish cystinosis patients has allowed the identification of 15 different mutations, 7 of which had not been described. The 57-kb deletion is the most common mutation in Spain (38% of alleles) and together with other 5 mutations accounted for 73% of the studied alleles. The p.S139F mutation has been associated with the juvenile form of the disease.
Molecular analysis in NPC disease has established the mutation profile in a large number of patients. 74 different mutations have been identified, 17 of which had not been described previously, including the first large deletion affecting the whole NPC1 gene and flanking genes. Genotype-phenotype correlations have been established for several mutations.
Different cellular mechanisms are involving in NPC disease: splicing, nonsense-mediated mRNA decay and proteasomal degradation. Deep intronic mutations have been identified and the effect on the mRNA has been characterized. NMD process is responsible for the mRNA decay for all analyzed NPC1 PTC-encoding mutations. Several missense mutations lead to a significant reduction or absence of NPC1 protein, because the NPC1 mutant protein is degraded by the ubiquitin-proteasome pathway. Treatment with proteasome inhibitors partially reverses the NPC1 decrease and reduces cholesterol levels in all studied NPC cell lines. This observation might represent a therapeutical approach for future treatments of NPC disease caused by specific missense mutations
0986 Tasimelteon Improves Symptoms of Major Depression in an African American Population
No full text
Differences in the timing of melatonin secretion between African, American and Caucasian patients with major depressive disorder
No full textTasimelteon improves sleep quality and behavior in individuals with Smith-Magenis syndrome (SMS) in an open-label study
No full text0925 Tasimelteon Improves Sleep Quality and Behavior in Individuals with Smith-Magenis Syndrome (SMS) in an Open-Label Study
No full text0985 Differences in the Timing of Melatonin Secretion between African American and Caucasian Patients with Major Depressive Disorder
No full text2014P Overall survival (OS) results in phase II trial of cabozantinib (CABO) plus durvalumab (DURVA) in patients with urothelial carcinoma (UC) or non-UC variant histologies (VH) after platinum chemotherapy (ARCADIA)
No full textBackground
Combining multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor (TKI) with checkpoint inhibitors has shown synergistic effect in pts with in various solid tumors due to the immunomodulatory propriety of VEGFR inhibitors. We aim to investigate the safety and efficacy of the combination of cabozantinib plus durvalumab in advanced UC and VHs (NCT03824691). Herein we present the overall survival results of the interim analysis.
Methods
Patients affected by UC or non-urothelial carcinoma (VHs) recurred/progressed after at least one line of platinum-based chemotherapy for metastatic disease have been treated with CABO 40 mg daily, orally, and DURVA 1500 mg IV, q28 days, until disease progression (PD, by RECIST 1.1) or onset of unacceptable toxicity. Response was evaluated by RECIST criteria v.1.1 every 8 wks. The primary endpoint of the study was OS. Secondary endpoints included safety (CTCAE v.4.03), objective response-rate (ORR), duration of response (DoR), progression-free survival (PFS).
Results
As of February 10, 2024 data cut, 61 pts were enrolled and were evaluable for response; median follow-up was 26 months (interquartile 16.38-35.82), median age was 64 yrs and 21 pts (24%) had pure/predominant VHs: 10 (47.6%) squamous differentiation/sarcomatoid tumor, 4 (19%) adenocarcinoma, 5 (24%) small-cell neuroendocrine tumor, 1 (4.7%) clear-cell tumor, and 1 nested VH (4.7%). 12/61 (20% liver mets.12 pts (20%) had ≥ 2 prior lines of therapies. Median OS and PFS were 12.9 months (95% CI, 7.1-25.5) and 6 months (95% CI, 3.9-9.4), respectively. Confirmed ORR was 42.6% (range 30-55.9),18% CR in 11 pts. For VHs subgroup, median OS and PFS were 17.6 months (95% CI, 5.3-NR), and 5.3 (95% CI, 2.8-NR), respectively and ORR was 31%. At analysis, 9 pts remained on treatment. 2/61(3%) pts received EV as subsequent therapy. 38/61 pts had treatment-related adverse events of any grade and 25 (41%) had grade 3/4.
Conclusions
CABO in combination with DURVA suggests promising prolonged survival and acceptable tolerability in pts with advanced UC, especially those with VHs. Further randomized controlled studies will be required in a larger patient population.
Clinical trial identification
NCT03824691
Metabolism and molecular changes of the atrial myocardium after on-pump cardiac surgery
No full textAtrial fibrillation is the most common postoperative complication in patients undergoing cardiac surgery. Aim of the present study was to investigate whether the administration of vitamin C or L-carnitine could lower the incidence of postoperative atrial fibrillation. In order to investigate this, we undertook a randomized double blind study. Vitamin C administration is both safe and effective for postoperative atrial fibrillation prophylaxis. The atria of patients that exhibit postoperative atrial fibrillation have a change in the ratio of collagen I to collagen III, with a predominance of collage I. Collagen XI serves as a scaffold for collagen I and III, determining their length and stuctural properties. Aim of the present study was to investigate the role of collagen XI in the arrhythmogenesis of postoperative atrial fibrillation and to compare the levels of mRNA expression in patients with and without atrial fibrillation. No significant differences were detected between the two groups.Η κολπική μαρμαρυγή αποτελεί την συχνότερη μετεγχειρητική επιπλοκή ασθενών που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις με εξωσωματική κυκλοφορία. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να ερευνηθεί η δυνατότητα μείωσης της επίπτωσης της κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση με εξωσωματική κυκλοφορία, με την χορήγηση χορήγηση βιταμίνης C και L-καρνιτίνης. Για τον σκοπό αυτό διενεργήθηκε μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη. Η χορήγηση βιταμίνης C αποδείχθηκε αποτελεσματική και ασφαλής για την πρόληψη της μετεγχειρητικής κολπικής μαρμαρυγής. Στους κόλπους ασθενών που εμφανίζουν μετεγχειρητική κολπική μαρμαρυγή έχουμε αλλαγή στον λόγο του κολλαγόνου Ι προς το κολλαγόνο ΙΙΙ, με επικράτηση του κολλαγόνου Ι. Το κολλαγόνο ΧΙ αποτελεί πυρήνα επέκτασης των ινιδίων του κολλαγόνου Ι και ΙΙΙ, καθορίζοντας το μήκος και την διάταξη των ινιδίων αυτών. Σκοπός της παρούσας μελέτης, ήταν να διερευνήσει τη συμμετοχή των κολλαγόνων τύπου ΧΙ στην αρρυθμιογένεση της κολπικής μαρμαρυγής και να ταυτοποιήσει τα επίπεδα έκφρασης του mRNA και των αντίστοιχων πρωτεϊνών των κολλαγόνων τύπου XI σε ασθενείς με μετεγχειρητική κολπική μαρμαρυγή σε σύγκριση με ασθενείς που δεν εμφανίζουν κολπική μαρμαρυγή. Από τα αποτελέσματά μας δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων
Μεταβολισμός και μοριακές μεταβολές του κολπικού μυοκαρδίου προ και μετά εξωσωματική κυκλοφορία
No full textΗ κολπική μαρμαρυγή αποτελεί την συχνότερη μετεγχειρητική επιπλοκή ασθενών που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις με εξωσωματική κυκλοφορία. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να ερευνηθεί η δυνατότητα μείωσης της επίπτωσης της κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση με εξωσωματική κυκλοφορία, με την χορήγηση χορήγηση βιταμίνης C και L-καρνιτίνης. Για τον σκοπό αυτό διενεργήθηκε μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη. Η χορήγηση βιταμίνης C αποδείχθηκε αποτελεσματική και ασφαλής για την πρόληψη της μετεγχειρητικής κολπικής μαρμαρυγής. Στους κόλπους ασθενών που εμφανίζουν μετεγχειρητική κολπική μαρμαρυγή έχουμε αλλαγή στον λόγο του κολλαγόνου Ι προς το κολλαγόνο ΙΙΙ, με επικράτηση του κολλαγόνου Ι. Το κολλαγόνο ΧΙ αποτελεί πυρήνα επέκτασης των ινιδίων του κολλαγόνου Ι και ΙΙΙ, καθορίζοντας το μήκος και την διάταξη των ινιδίων αυτών. Σκοπός της παρούσας μελέτης, ήταν να διερευνήσει τη συμμετοχή των κολλαγόνων τύπου ΧΙ στην αρρυθμιογένεση της κολπικής μαρμαρυγής και να ταυτοποιήσει τα επίπεδα έκφρασης του mRNA και των αντίστοιχων πρωτεϊνών των κολλαγόνων τύπου XI σε ασθενείς με μετεγχειρητική κολπική μαρμαρυγή σε σύγκριση με ασθενείς που δεν εμφανίζουν κολπική μαρμαρυγή. Από τα αποτελέσματά μας δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων.Atrial fibrillation is the most common postoperative complication in patients undergoing cardiac surgery. Aim of the present study was to investigate whether the administration of vitamin C or L-carnitine could lower the incidence of postoperative atrial fibrillation. In order to investigate this, we undertook a randomized double blind study. Vitamin C administration is both safe and effective for postoperative atrial fibrillation prophylaxis. The atria of patients that exhibit postoperative atrial fibrillation have a change in the ratio of collagen I to collagen III, with a predominance of collage I. Collagen XI serves as a scaffold for collagen I and III, determining their length and stuctural properties. Aim of the present study was to investigate the role of collagen XI in the arrhythmogenesis of postoperative atrial fibrillation and to compare the levels of mRNA expression in patients with and without atrial fibrillation. No significant differences were detected between the two groups
- …
