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Combinaciones de extractos de plantas entre sí y con antifúngicos comerciales como medio de potenciar la actividad contra hongos patogénicos para el humano
Get PDFEn los últimos años las enfermedades fúngicas han emergido como importantes problemas de salud pública dada su morbilidad y mortalidad (Diekema y Pfaller 2004; Brown y col. 2012; Darius y col. 2014). Si bien existen diferentes tipos de antifúngicos que han permitido avanzar en el tratamiento de infecciones por hongos (Odds 2003), los mismos presentan serios inconvenientes. Es por ello que se han planteado nuevos enfoques terapéuticos, entre ellos utilizar terapias combinadas para el tratamiento de infecciones fúngicas (Denning y Hope, 2010; Cuenca-Estrella, 2004). Las terapias combinadas son menos propensas a desarrollar resistencia, aumentan la eficacia terapéutica, aumentan el espectro de acción y presentan menor toxicidad (Kontoyiannis y Lewis, 2004).En esta tesis se decidió trabajar con este nuevo paradigma basado en la terapia en combinación, y por lo tanto nuestro objetivo fue estudiar diferentes mezclas que contengan extractos vegetales preparados a partir de plantas endémicas y nativas de Argentina, combinados entre sí o con antifúngicos comerciales, de manera tal de seleccionar aquellas en las cuales se potencie la actividad antifúngica (sinergismo).Si bien existen varios métodos para evaluar sinergismo entre componentes en una mezcla, en esta tesis se seleccionaron dos de ellos: el método de efectos mixtos o MixLow (Boik y col. 2008) y el método del Tablero de Ajedrez (Martinez-Iraujo 1996). El primero se utilizó para determinar el tipo de interacción presente en 4 diferentes mezclas bi-herbarias preparadas a partir de extractos de Zuccagnia punctata (ZpE) y Larrea litida (LnE), donde estas plantas fueron recolectadas en 4 períodos distintos de un año (febrero, mayo, septiembre y noviembre). Mientras que el método del Tablero de Ajedrez se utilizó para determinar las interacciones entre extractos MeOH, DCM y BuOH de frutos, hojas y raíces de Phytolacca tetramera con antifúngicos comerciales (anfotericina B, itraconazol, posaconazol y caspofungina). En ambos casos, se utilizaron Candida albicans y C. glabrata como cepas blanco para el estudio de actividad antifúngica en combinación, debido a su importancia en clínica.Mediante el método MixLow se pudo determinar que tres de las cuatro mezclas ZpE-LnE estudiadas mostraron sinergismo frente a C. albicans, mientras que sólo una mostró sinergismo contra C. glabrata. El estudio químico de las mezclas más sinérgicas permitió cuantificarlas respecto de su composición en los compuestos marcadores 2´,4´-dihidroxi-3´-metoxichalcona, 2´,4´-dihidroxichalcona, pinocembrina, galangina, ácido nordihidroguayarético, ácido 3′-metilnordihidroguayarético y 4-[4-(4-hidroxifenil)-2,3-dimetilbutil]-benceno-1,2-diol.Por otro lado, mediante el método del Tablero de Ajedrez se detectaron 18 combinaciones sinérgicas de los 9 extractos de P. tetramera con itraconazol y posaconazol, mientras que sólo dos combinaciones fueron sinérgicas con anfotericina B (formadas por los extractos MEOH y DCM de frutos de P. tetramera). Las mezclas más sinérgicas fueron cuantificadas respecto a sus componentes marcadores fitolacósido B, fitolacósido E y fitolacagenina.Fil: Butassi, Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; Argentin
Eco-friendly synthesis and antifungal evaluation of N-substituted benzimidazoles
No full textA convenient synthesis of N-phenacylbenzimidazoles in high yields (90–95%) by the N-alkylation reaction of 1H-benzimidazole with phenacyl bromides is provided. The carbonyl group reduction in the products offered the respective N-(2-aryl-2-hydroxyethyl)benzimidazoles in yields up to 97%. In the optimization of reaction conditions for preparing these N-substituted benzimidazoles (ketones and alcohols), a comparative study between eco-friendly methods (microwave and ultrasound) and conventional heating is described. These antifungal azoles analogs were tested for in vitro antifungal activity against Candida albicans and Cryptococcus neoformans, where the alcohols chlorine substituted (4-Cl and 2,4-Cl2) showed the best activity (MIC50 = 31.2 × 10–6 g/cm3).Fil: Vargas Oviedo, Diana. Universidad de los Andes; ColombiaFil: Butassi, Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Centro de Estudios Fotosintéticos y Bioquímicos. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Centro de Estudios Fotosintéticos y Bioquímicos; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Zacchino, Susana Alicia Stella. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Portilla, Jaime. Universidad de los Andes; Colombi
Studies via X-ray analysis on intermolecular interactions and energy frameworks based on the effects of substituents of three 4-aryl-2-methyl-1H-imidazoles of different electronic nature and their in vitro antifungal evaluation
Get PDFThe crystal structures of 2-methyl-4-phenyl-1H-imidazole, C10H10N2, (3a), 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1H-imidazole hemihydrate, C10H9ClN2·0.5H2O, (3b), and 4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazole, C11H12N2O, (3c), have been analyzed. It was found that the electron-donating/withdrawing tendency of the substituent groups in the aryl ring influence the acid–base properties of the 2-methylimidazole nucleus, changing the strength of the intermolecular N—H…N interactions. This behaviour not only influences the crystal structure but also seems to have an important effect on the antifungal activity. Considering the substituent groups, that is, H in (3a), Cl in (3b) and OMe in (3c), the formation of strong N—H…N connections has the probability (3a) > (3b) > (3c), while compound (3c) proves to be more active than (3a) and (3b) at all concentrations against C. neoformans.Fil: Macías, Mario A.. Universidad de los Andes; ColombiaFil: Elejalde Cadena, Nerith Rocio. Universidad de los Andes; ColombiaFil: Butassi, Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Centro de Estudios Fotosintéticos y Bioquímicos. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Centro de Estudios Fotosintéticos y Bioquímicos; ArgentinaFil: Zacchino, Susana Alicia Stella. Universidad Nacional de Rosario; ArgentinaFil: Portilla, Jaime. Universidad de los Andes; Colombi
Intermolecular interaction energies and molecular conformations in N -substituted 4-aryl-2-methylimidazoles with promising in vitro antifungal activity
No full textA convenient one-pot synthesis of 4-aryl-2-methyl-N-phenacylimidazoles (4) through a microwave-assisted pseudo-tricomponent reaction of -bromoacetophenones (1) with acetamidine hydrochloride (2) is reported. Ketones (4) were successfully used as substrates for the preparation of the respective N-(2- hydroxyethyl)imidazoles (5) with yields up to 87%. The synthesized compounds were characterized by NMR and high-resolution mass spectrometry analyses, and several structures were confirmed and studied by single-crystal X-ray diffraction. The analysis of the whole-of-molecule interactions shows that, despite the difference in the atom–atom contacts forming the crystals, dispersion energies make the largest contribution to the formation of the solids, giving an isotropic tendency in the topology of the energy framework diagrams for pairs of molecules. In addition, the in vitro antifungal activity of both families of compounds [ketones (4) and alcohols (5)] against Candida albicans and Cryptococcus neoformans was evaluated, where the 2,4-dichlorophenylsubstituted alcohol (5f), an isomer of the drug miconazole, showed the highest activity (IC50 = 7.8 mg ml1 against C. neoformans).Fil: Elejalde Cadena, Nerith Rocio. Universidad de los Andes; ColombiaFil: Butassi, Estefanía. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Zacchino, Susana. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Macías, Mario A.. Universidad de los Andes; ColombiaFil: Portilla, Jaime. Universidad de los Andes; Colombi
Búsqueda de inhibidores de Fusarium graminearum en Polygonum persicaria L., en combinación con carbendazim
No full textFusarium graminearum es un fitopatógeno que afecta soja y trigo, entre otros cultivos. El empleo de fungicidas exógenos para su control ha generado resistencia y también inconvenientes de residualidad, riesgos fitosanitarios, ambientales y toxicológicos. Dado que las plantas son intrínsecamente biodegradables, nos propusimos en trabajos previos encontrar extractos vegetalesantifúngicos utilizando una nueva estrategia basada no ya en la inhibición del crecimiento fúngico cuando el extracto actúa solo, sino cuando lo hace en combinación con bajas dosis de un fungicida comercial. De los extractos probados, el etéreo de Polygonum persicaria presentó actividad en combinación con carbendazim, ambos en dosis sub-inhibitorias. Como continuación de ese trabajo previo, aquí presentamos el fraccionamiento bioguiado del extracto activo y la actividad antifúngica de cada fracción sola y en combinación con el fungicida comercial.Fil: Butassi, Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Centro de Estudios Fotosintéticos y Bioquímicos. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Centro de Estudios Fotosintéticos y Bioquímicos; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Derita, Marcos Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Pioli, Rosanna Nora. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Agrarias; ArgentinaFil: Zacchino, Susana Alicia Stella. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaIII Congreso de Química de Productos Naturales Argentino-Chileno-HispanoPunta ArenasChileUniversidad de Magallane
Phytolacca tetramera berries extracts and its main constituents as potentiators of antifungal drugs against Candida spp
No full textBackground: Extensive antifungal drug use has enhanced fungal resistance, resulting in persistent mycoses. Combining antifungal plant extracts/compounds with these drugs offers good alternatives to increase the activity of both partners, minimize side effects, and overcome drug resistance. In our previous study, Phytolacca tetramera berries extracts demonstrated activity Candida spp., correlating with the amount of the main constituent phytolaccoside B and its genin, phytolaccagenin. The extracts and phytolaccagenin altered the fungal plasma membrane by binding to ergosterol, whereas phytolaccoside B increased chitin synthase activity. However, the presence of triterpenoid saponins in Phytolacca spp. has been linked to acute toxicity in humans.Purpose: This study aimed to evaluate combinations of P. tetramera berries extracts, phytolaccoside B and phytolaccagenin, together with commercial antifungals [amphotericin B, fluconazole, itraconazole, posaconazole, and caspofungin] against Candida albicans and Candida glabrata, to find synergistic effects with multi-target actions, in which the doses of both partners are reduced, and therefore their toxicity. Additionally, we intended to explore their anti-virulence capacity, thereby hindering the development of drug-resistant strains.Methods: The effects of these combinations were evaluated using both the checkerboard and isobologram methods. Fractional Inhibitory Concentration Index and Dose Reduction Index were calculated to interpret the combination results. To confirm the multi-target effect, studies on mechanisms of action of synergistic mixtures were performed using ergosterol-binding and quantification assays. The ability to inhibit Candida virulence factors, including biofilm formation and eradication from inert surfaces, was also evaluated. Quantification of active markers was performed using a validated UHPLC-ESI-MS method.Results: Eight synergistic combinations of P. tetramera extracts or phytolaccagenin (but not phytolaccoside B) with itraconazole or posaconazole were obtained against C. albicans, including a resistant strain. These mixtures acted by binding to ergosterol, decreasing its whole content, and inhibiting Candida biofilm formation in 96-well microplates and feeding tubes in vitro, but were unable to eradicate preformed biofilms.Conclusions: This study demonstrated the synergistic and anti-virulence effects of P. tetramera berries extracts and phytolaccagenin with antifungal drugs against Candida spp., providing novel treatment avenues for fungal infections with reduced doses of both natural products and commercial antifungals, thereby mitigating potential human toxicity concerns.Fil: Butassi, Estefanía. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; ArgentinaFil: Blanc, Alan Roy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Svetaz, Laura Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; Argentin
Prenylated flavonoids with potential antimicrobial activity: Synthesis, biological activity, and in silico study
Get PDFFil: Osorio, Mauricio. Universidad Técnica Federico Santa María, Departamento de Química. Chile.Fil: Caravajal, Marcela.Universidad Técnica Federico Santa María. Centro de Biotecnología CB-DAL. Chile.Fil: Vergara, Alejandra. Universidad Técnica Federico Santa María. Centro de Biotecnología CB-DAL. Chile.Fil: Butassi, Estefanía. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Farmacognosia. Argentina.Fil: Butassi, Estefanía. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Farmacognosia. Argentina.Fil: Zaccchiano, Susana. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Farmacognosia. Argentina.Fil: Mascayano, Carolina. Universidad de Santiago de Chile. Facultad de Química y Biología. Departamento de Ciencias del Ambiente. Chile.Fil: Montoya, Margarita. Universidad de Santiago de Chile. Facultad de Química y Biología. Departamento de Biología. Chile.Fil: Mejías, Sophia. Universidad de Santiago de Chile. Facultad de Química y Biología. Departamento de Biología. Chile.Fil: Cortez-San Martín, Marcelo. Universidad de Santiago de Chile. Facultad de Química y Biología. Departamento de Biología. Chile.Fil: Vásquez-Martínez, Yesseny. Universidad de Santiago de Chile. Facultad de Ciencias Médicas. Escuela de Medicina. Programa Centro de Investigaciones Biomédicas Aplicadas. Chil
Synergism between Terbinafine and a Neo-clerodane Dimer or a Monomer Isolated from Baccharis flabellata against Trichophyton rubrum
No full textThe new neo-clerodane dimer (DACD) likely formed by a [4+2] photo-cycloaddition between two molecules of ent-15,16-epoxy-19-hydroxy-1,3,13(16),14-clerodatetraen-18-oic acid (DAC), both isolated from Baccharis flabellata Hook et Arn. var. flabellata (Asteraceae), were tested in combination withterbinafine (Terb) against Trichophyton rubrum. The interactions were assessed with different methodologies such as 3D CombiTool software, LoeweCombination Index (CI) and isobolograms. Results showed that the monomer DAC as well as its dimer DACD act synergistically with Terb against T. rubrum.DAC/Terb and DACD/Terb showed eight and twelve synergistic mixtures respectively in the CombiTool graphics thus suggesting that DACD/Terb was moresynergistic with Terb than DAC. These results were corroborated by the CI values and the isobolograms of the detected combinations. DACD/Terb showedmuch lower CIs (0.34-0.47) than DAC/Terb (0.57-1.15) at the different inhibition percentages tested. Concomitantly, DACD/Terb isobolograms were moreconcave than for DAC/Terb at the different inhibition percentages. This is the first report showing antifungal synergistic interactions of neo-clerodanes dimers and add new evidences that neo-clerodanes monomers interact synergistically with Terb against T. rubrum.Fil: Rodriguez, María Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; ArgentinaFil: Butassi, Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; ArgentinaFil: Funes, Matías Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Zacchino, Susana Alicia Stella. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentin
Antifungal activity of pyranonaphthoquinones obtained from Cipura paludosa bulbs
Get PDFFil: Campos, Adriana. Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI). Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas and Núcleo de Investigações Químico-Farmacêuticas (NIQFAR); Brazil.Fil: Rodrigues Souza, Greice Maria. Centro Universitário Euro-Americano (UNIEURO). Núcleo da Saúde; Brazil.Fil: Delle Monache, Franco. Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI). Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas and Núcleo de Investigações Químico-Farmacêuticas (NIQFAR); Brazil.Fil: Butassi, Estefanía. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Área Farmacognosia; Argentina.Fil: Zacchino, Susana. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Área Farmacognosia; Argentina.Fil: Cechinel Filho, Valdir. Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI). Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas and Núcleo de Investigações Químico-Farmacêuticas (NIQFAR); Brazil
Antifungal drugs combinations: A patent review 2000-2015
Get PDFIntroduction: Combination therapy has emerged as an approach to improve the efficacy of antifungal drugs. Its main objective is to achieve synergistic interaction with higher antifungal properties and lower toxic effects than each substance alone. Areas covered: Twenty-four patents disclosed in the period of 2000-2015 were covered in this review. Twenty of them were devoted to pharmacodynamic potentiation, while four were dedicated to pharmacokinetic actions. Expert opinion: The common characteristic of most patents published in this area is that the main partner is a commercial antifungal drug. In the most innovative combinations the second component was either a modifier of proton homeostasis, an antibody, an inhibitor of the adhesion of epithelial or endothelial cells or a keratinolytic agent that improves the skin penetration. The evaluation of synergism is always made with simple in vitro methods, which constitutes a weakness of the disclosed patents, due to the lack of in vivo studies, since the in vitro tests cannot predict the in vivo behavior. Also, it is surprising that none of the patents analyze the toxicity of the new combinations, taking into account that one of the main objectives of the combinations is to reduce the toxicity of the existing antifungal drugs.Fil: Svetaz, Laura Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Postigo, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Butassi, Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Zacchino, Susana Alicia Stella. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Sortino, Maximiliano Andrés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; Argentin
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