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The Role of Mitophagy in Muscle Stem Cell Fate and Function During Muscle Regeneration
No full textSkeletal muscles have a remarkable capacity to repair and regenerate in response to injury by virtue of their unique population of resident muscle stem cells (MuSCs). Recently, several studies have reported that mitochondria are important regulators of fate and function in various types of stem cells including MuSCs. Furthermore, emerging evidence has shown that accumulation of dysfunctional mitochondria leads to stem cell aging, premature commitment and impaired self-renewal. Preliminary evidence from publicly available transcriptomics datasets processed by our lab showed that Phosphatase and tensin homolog (PTEN)-induced putative kinase 1(PINK1) and Parkin/PARK2 genes, two key regulators of mitophagy are expressed in quiescent MuSCs and are transiently down-regulated as MuSCs activate. This led us to hypothesize that maintenance of an optimally functioning population of mitochondria through mitophagy would be important for self-renewal and muscle repair. In vitro single myofiber cultures isolated from mitophagy reporter mice (mito-QC mice), show that mitophagy is active in quiescent MuSCs and is transiently decreased upon MuSCs activation. We also show that mitophagy is re-activated in differentiating and self-renewing MuSCs. To further study muscle regeneration, we used a cardiotoxin (CTX) injury model of the Tibialis anterior (TA) muscle in mouse models harboring a knockout (KO) of PINK1 and Parkin. We show that loss of PINK1 in vivo promotes commitment of MuSCs in response to acute injury and ultimately leads to depletion of the MuSC pool and impaired muscle regeneration compared to wild type (WT) mice following repetitive injuries. Similarly, loss of Parkin in MuSCs in vivo impaired their self-renewal capacity. Consistent with these results, in vitro single myofiber cultures isolated from PINK1-deficient mice showed increased MuSCs commitment and impaired self-renewal. In vitro preliminary results from MuSCs-specific KO of Parkin revealed altered lineage progression, differentiation and self-renewal of MuSCs. Together, these findings suggest that PINK1/Parkin-dependent mitophagy acts as an important mitochondrial quality control mechanism which could be required for regulating MuSCs fate and function during muscle regeneration
Implication de la cyclophiline-D et du pore de perméabilité transitionnelle dans la vulnérabilité mitochondriale du coeur hypertrophié
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Vulnérabilité cardiaque au stress au cours du remodelage ventriculaire pathologique induit par surcharge volumique : rôle du pore de perméabilité transitionnelle (PTP)
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The cardioprotective effect of a short-term aerobic exercise program and the mitochondrial permeability transition pore of the Rat
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Role of E3-ligase parkin in mitochondrial quality control in a cardiotoxicity model to anthracyclines
Get PDFDues à leur importance croissante dans la dégénérescence musculaire, les
mitochondries sont de plus en plus étudiées en relation à diverses myopathies. Leurs
mécanismes de contrôle de qualité sont reconnus pour leur rôle important dans la
santé mitochondrial. Dans cette étude, nous tentons de déterminer si le déficit de
mitophagie chez les souris déficiente du gène Parkin causera une exacerbation des
dysfonctions mitochondriales normalement induite par la doxorubicine. Nous avons
analysé l’impact de l’ablation de Parkin en réponse à un traitement à la doxorubicine
au niveau du fonctionnement cardiaque, des fonctions mitochondriales et de
l’enzymologie mitochondriale. Nos résultats démontrent qu’à l’état basal, l’absence
de Parkin n’induit pas de pathologie cardiaque mais est associé à des dysfonctions
mitochondriales multiples. La doxorubicine induit des dysfonctions respiratoires, du
stress oxydant mitochondrial et une susceptibilité à l’ouverture du pore de transition
de perméabilité (PTP). Finalement, contrairement à notre hypothèse, l’absence de
Parkin n’accentue pas les dysfonctions mitochondriales induites par la doxorubicine
et semble même exercer un effet protecteur.Mitochondria are becoming the focus of many studies because of their increasingly
important role in cellular damage and related myopathies. Their endogenous quality
control mechanisms are recognized for their crucial role in mitochondrial health. In
our study, we attempted to determine if the deficit of mitophagy in Parkin deficient
mice would cause an exacerbation of mitochondrial dysfunctions usually induced by
doxorubicin. We have analyzed the impact of the ablation of Parkin in response to
treatment with doxorubicin at the level of cardiac functions, mitochondrial functions
as well as mitochondrial enzymology. Our results demonstrated that at baseline, the
absence of Parkin didn’t induce cardiac pathologies but was associated with many
mitochondrial dysfunctions. Doxorubicin induced respiratory dysfunctions,
mitochondrial oxidative stress as well as greater susceptibility to permeability
transition pore (PTP) opening. Finally, contrary to our hypothesis, the absence of
Parkin, didn’t exacerbate mitochondrial dysfunctions induced by doxorubicin and
seemed to have a protective effect
A mitochondrial perspective on striated muscle physiopathology: insights from sepsis, denervation, and dystrophinopathies
Get PDFLa mitochondrie est de plus en plus reconnue pour sa contribution à la dégénerescence musculaire. Les dysfonctions mitochondriales, en plus de causer une défaillance énergétique, contribuent à la signalisation apoptotique, stimule la production de ROS et peuvent induire une surcharge calcique. Ces caractéristiques sont tous reliées à certains types de myopathies. Cette thèse met en lumières comment certaines dysfonctions mitochondriales peuvent intervenir dans la pathogenèse de diverses myopathies. Nous démontrons que les dysfonctions mitochondriales sont impliqués dans l’atrophie dû à la perte d’innervation. Par contre, la désensabilisation de l’ouverture du pore mitochondrial de transition de perméabilité, via ablation génétique de cyclophiline-D, ne prévient ni la signalisation apoptotique mitochondrial ni l’atrophie. Nous avons aussi observé des dysfonctions mitochondriales dans le muscle atteint de dystrophie musculaire de Duchenne qui furent améliorés suite à une transfection de PGC1-α, laquelle résulta aussi en une amélioration de la pathologie. Finalement, nous démontrons que le recyclage de mitochondrie par les voies de mitophagies et de contrôles de la qualité impliquant Parkin et possiblement d’autres voies de signalisation inconnues sont cruciales au recouvrement cardiaqe lors d’un choc septique.Mitochondria are increasingly being recognized for their role in contributing in cellular damage. Mitochondrial dysfunctions, in addition to causing energy failure, contribute to apoptotic signaling, stimulate ROS production and calcium overload. These are all features of various types of myopathies. This thesis sheds light on how mitochondrial dyfunctions may contribute to the pathogenesis in certain myopathies that have been found to show mitochondrial abnormalities. Specifically, we found that although mitochondrial dysfunctions are involved in denervation-associated atrophy, desensitizing mitochondrial permeability transition pore opening through genetic ablation of CyclophilinD does not prevent mitochondrial apoptotic signaling nor atrophy in this model of chronic inactivity. We also observed mitochondrial dysfunctions in the Duchenne dystrophic muscle that were improved after PGC1-α transfection, which also resulted in an amelioration of the disease presentation. Finally, we found that mitochondrial recycling, led by Parkin and alternate mitophagy pathways a crucial component of cardiac recovery in sepsis
Vulnérabilité cardiaque au stress au cours du remodelage ventriculaire pathologique : rôle de la mitochondrie et du pore de perméabilité transitionnelle (PTP)
Get PDFL’objectif central de cette thèse de Doctorat était d’investiguer les dysfonctions mitochondriales qui surviennent précocement au cours de la phase compensée du remodelage ventriculaire pathologique et qui pourraient jouer un rôle causal dans la progression vers l’insuffisance cardiaque.
Nos travaux antérieurs, réalisés à l’aide d’un modèle de surcharge volumique chronique induite par une fistule aorto-cavale (ACF) chez le Rat WKHA, ont montré qu’au cours du remodelage ventriculaire, les mitochondries développaient une vulnérabilité à l’ouverture du pore de perméabilité transitionnelle (PTP : un élément clé de la signalisation de la mort cellulaire) [1]. Ceci était observable au stade compensé du remodelage en absence des dysfonctions mitochondriales majeures typiquement observées dans le cœur insuffisant. Ces résultats nous ont amenés à suggérer que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP pourrait constituer un mécanisme précoce favorisant la progression de la cardiopathie. Dans l’étude 1 de cette thèse, nous avons tenté de tester cette hypothèse en induisant une ACF chez deux souches de rats affichant de très nettes différences au niveau de la propension à développer l’insuffisance cardiaque : les souches WKHA et Sprague Dawley (SD). Nos études in vitro sur organelles isolées et in situ sur l’organe entier ont permis de confirmer que, dans le cœur ACF, les mitochondries développent une vulnérabilité à l’ouverture du PTP et à l’activation de la voie mitochondriale de la mort cellulaire lorsqu’exposées à des stress pertinents à la pathologie (surcharge calcique, ischémie-reperfusion [I-R]). Cependant, bien que comparativement aux animaux WKHA, les animaux SD démontraient un remodelage ventriculaire plus rapide et prononcé et une progression précoce vers l’insuffisance cardiaque, aucune différence n’était observable entre les deux groupes au niveau des dysfonctions mitochondriales, suggérant quelles ne sont pas à l’origine de la progression plus rapide de la pathologie chez la souche SD, à tout le moins en réponse à la surcharge volumique.
Nous avons par la suite déterminé, à l’aide des mêmes approches expérimentales, si cette vulnérabilité mitochondriale était observable dans une cardiopathie d’étiologie différente, plus spécifiquement celle qui est associée à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique causée par une mutation de la protéine dystrophine. Nos études menées (études 2-4) sur de jeunes souris mdx (le modèle murin de la DMD) exemptes de tout signe clinique de cardiopathie n’ont révélé aucune différence au niveau des fonctions mitochondriales de base. Cependant, tout comme dans le modèle d’ACF, les mitochondries dans le cœur de souris mdx étaient significativement plus vulnérables à l’ouverture du PTP lorsque soumises à une I-R (étude 2). Par ailleurs, nous avons démontré que l’administration aiguë de sildénafil aux souris mdx induisait une abolition de l’ouverture du PTP et de ses conséquences signalétiques, une diminution marquée du dommage tissulaire et une meilleure récupération fonctionnelle à la suite de l’I-R (étude 3). Nous avons ensuite testé chez la souris mdx l’administration aiguë de SS31, un peptide anti-oxydant ciblé aux mitochondries, cependant aucun effet protecteur n’a été observé, suggérant que le tamponnement des radicaux libres est d’une utilité limitée si les perturbations de l’homéostasie calcique typiques à cette pathologie ne sont pas traitées simultanément (étude 4).
Globalement, les travaux effectués au cours de cette thèse démontrent que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP constitue une dysfonction précoce et commune qui survient au cours de remodelages ventriculaires pathologiques d’étiologies différentes. Par ailleurs, ces travaux suggèrent des stratégies d’intervention pharmacologiques ciblant ce processus, dont l’efficacité pour la prévention de l’insuffisance cardiaque demande à être établie.The central objective of this doctoral thesis was to investigate the mitochondrial dysfunction that occurs early during the compensated phase of pathological ventricular remodeling and which may play a causal role in the progression to heart failure.
Our previous work using a model of chronic volume overload induced by aorto-caval fistula (ACF) in rats WKHA showed that during the ventricular remodeling, mitochondria developed a vulnerability to permeability transition pore opening (PTP: a key component of cell death signaling) [1]. This was observed at the stage of compensated remodeling in the absence of major mitochondrial dysfunction typically observed in the failing heart. These results led us to suggest that the vulnerability to PTP opening could be a mechanism facilitating the progression of the cardiomyopathy. In our first study of this thesis we have attempted to test this hypothesis by inducing ACF in two strains of rats displaying sharp differences in the propensity to develop heart failure: WKHA strains and Sprague Dawley (SD). Our studies in vitro on isolated organelles and in situ on the whole organ have confirmed that, in the ACF heart, mitochondria develop a vulnerability to PTP opening and activation of mitochondrial cell death when exposed to stresses relevant to the pathology (calcium overload, ischemia-reperfusion [I-R]). However, SD animals compared to WKHA showed a more rapid and pronounced ventricular remodeling and early progression to heart failure, no difference was found between the two groups in terms of mitochondrial dysfunction, suggesting that this is not behind the more rapid progression of the disease in the SD strain, at least in response to volume overload.
We subsequently determined, using the same experimental approaches, if this vulnerability was observed in mitochondria of heart disease from other etiology more specifically that associated with Duchenne muscular dystrophy (DMD), a genetic disease caused by a mutation of the protein dystrophin. Our studies (studies 2-4) on young mdx mice (the mouse model of DMD) free of clinical signs of heart disease showed no difference in basal mitochondrial functions. However, as in the model of ACF, the mitochondria of mdx mice heart were significantly more vulnerable to PTP opening when subjected to I-R (study 2). Furthermore, we demonstrated that acute administration of sildenafil to mdx mice abolished the PTP opening and its signaling consequences, markedly reduced of tissue damage and improved functional recovery following I-R (Study 3). We then tested in mdx mice acute administration of SS31, an antioxidant peptide that targets and accumulates in mitochondria. However, no protective effect was observed, suggesting that the buffering of free radicals have a limited utility if the typical perturbations of the calcium homeostasis in this disease are not treated simultaneously (Study 4).
Overall, the work done during this thesis show that the vulnerability to PTP opening is a common and early dysfunction that occurs during pathological ventricular remodeling of different etiologies. Moreover, these studies suggest pharmacological intervention strategies targeting this process, whose effectiveness in preventing heart failure needs to be established
A mitochondrial perspective on striated muscle physiopathology: insights from sepsis, denervation, and dystrophinopathies
No full textLa mitochondrie est de plus en plus reconnue pour sa contribution à la dégénerescence musculaire. Les dysfonctions mitochondriales, en plus de causer une défaillance énergétique, contribuent à la signalisation apoptotique, stimule la production de ROS et peuvent induire une surcharge calcique. Ces caractéristiques sont tous reliées à certains types de myopathies. Cette thèse met en lumières comment certaines dysfonctions mitochondriales peuvent intervenir dans la pathogenèse de diverses myopathies. Nous démontrons que les dysfonctions mitochondriales sont impliqués dans l’atrophie dû à la perte d’innervation. Par contre, la désensabilisation de l’ouverture du pore mitochondrial de transition de perméabilité, via ablation génétique de cyclophiline-D, ne prévient ni la signalisation apoptotique mitochondrial ni l’atrophie. Nous avons aussi observé des dysfonctions mitochondriales dans le muscle atteint de dystrophie musculaire de Duchenne qui furent améliorés suite à une transfection de PGC1-α, laquelle résulta aussi en une amélioration de la pathologie. Finalement, nous démontrons que le recyclage de mitochondrie par les voies de mitophagies et de contrôles de la qualité impliquant Parkin et possiblement d’autres voies de signalisation inconnues sont cruciales au recouvrement cardiaqe lors d’un choc septique.Mitochondria are increasingly being recognized for their role in contributing in cellular damage. Mitochondrial dysfunctions, in addition to causing energy failure, contribute to apoptotic signaling, stimulate ROS production and calcium overload. These are all features of various types of myopathies. This thesis sheds light on how mitochondrial dyfunctions may contribute to the pathogenesis in certain myopathies that have been found to show mitochondrial abnormalities. Specifically, we found that although mitochondrial dysfunctions are involved in denervation-associated atrophy, desensitizing mitochondrial permeability transition pore opening through genetic ablation of CyclophilinD does not prevent mitochondrial apoptotic signaling nor atrophy in this model of chronic inactivity. We also observed mitochondrial dysfunctions in the Duchenne dystrophic muscle that were improved after PGC1-α transfection, which also resulted in an amelioration of the disease presentation. Finally, we found that mitochondrial recycling, led by Parkin and alternate mitophagy pathways a crucial component of cardiac recovery in sepsis
Role of E3-ligase parkin in mitochondrial quality control in a cardiotoxicity model to anthracyclines
Get PDFDues à leur importance croissante dans la dégénérescence musculaire, les
mitochondries sont de plus en plus étudiées en relation à diverses myopathies. Leurs
mécanismes de contrôle de qualité sont reconnus pour leur rôle important dans la
santé mitochondrial. Dans cette étude, nous tentons de déterminer si le déficit de
mitophagie chez les souris déficiente du gène Parkin causera une exacerbation des
dysfonctions mitochondriales normalement induite par la doxorubicine. Nous avons
analysé l’impact de l’ablation de Parkin en réponse à un traitement à la doxorubicine
au niveau du fonctionnement cardiaque, des fonctions mitochondriales et de
l’enzymologie mitochondriale. Nos résultats démontrent qu’à l’état basal, l’absence
de Parkin n’induit pas de pathologie cardiaque mais est associé à des dysfonctions
mitochondriales multiples. La doxorubicine induit des dysfonctions respiratoires, du
stress oxydant mitochondrial et une susceptibilité à l’ouverture du pore de transition
de perméabilité (PTP). Finalement, contrairement à notre hypothèse, l’absence de
Parkin n’accentue pas les dysfonctions mitochondriales induites par la doxorubicine
et semble même exercer un effet protecteur.Mitochondria are becoming the focus of many studies because of their increasingly
important role in cellular damage and related myopathies. Their endogenous quality
control mechanisms are recognized for their crucial role in mitochondrial health. In
our study, we attempted to determine if the deficit of mitophagy in Parkin deficient
mice would cause an exacerbation of mitochondrial dysfunctions usually induced by
doxorubicin. We have analyzed the impact of the ablation of Parkin in response to
treatment with doxorubicin at the level of cardiac functions, mitochondrial functions
as well as mitochondrial enzymology. Our results demonstrated that at baseline, the
absence of Parkin didn’t induce cardiac pathologies but was associated with many
mitochondrial dysfunctions. Doxorubicin induced respiratory dysfunctions,
mitochondrial oxidative stress as well as greater susceptibility to permeability
transition pore (PTP) opening. Finally, contrary to our hypothesis, the absence of
Parkin, didn’t exacerbate mitochondrial dysfunctions induced by doxorubicin and
seemed to have a protective effect
Vulnérabilité cardiaque au stress au cours du remodelage ventriculaire pathologique induit par surcharge volumique : rôle du pore de perméabilité transitionnelle (PTP)
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