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Der Einfluss von SIRT5-Überexpression auf die kardiale Mitochondrienfunktion nach Ischämie und Reperfusion
No full textDer Einfluss fehlender SIRT5-Expression auf die Herzfunktion im Rahmen einer chronischen kardialen Drucküberbelastung
No full textDas Herz ist mittels verschiedener Anpassungsmechanismen bis zu einem gewissen Punkt in der Lage, den Körper auch unter erhöhten energetischen Anforderungen ausreichend mit Blut und Sauerstoff zu versorgen. Sind diese Anpassungsmechanismen eingeschränkt, kann es zu pathologischen Remodeling-Prozessen, einer Einschränkung der kardialen Funktion und zur Herzinsuffizienz kommen. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwiefern SIRT5 als eine NAD+-abhängige Desuccinylase und Demalonylase, diese kardialen Anpassungsmecha- nismen bei einer chronischen Drucküberbelastung beeinflusst. Diese Druckbelastung wurde mit einer transversen Aortenkonstriktion herbeigeführt, mittels Echokardiographie konnte in vivo über 12 Wochen die Entwicklung der kardialen Funktion dokumentiert werden. Ohne energetische Belastung führt der kardiomyozytenspezifischen Knockout zu keiner Einschrän- kung der kardialen Funktion und keinen histologischen Auffälligkeiten. Die chronische Druckbelastung führt bei Vorhandensein von SIRT5 im Herzen zur Entstehung einer kardia- len Hypertrophie, wodurch die kardiale Funktion jedoch nur leicht eingeschränkt wird. Eine erhöhte Expression von SIRT5 nach TAC kann als mögliche, protektive Reaktion auf ver- stärkten oxidativen Stress nach TAC gesehen werden. Gleichzeitig sind zahlreiche antioxida- tive Enzyme in ihrer Expression verstärkt. Das Fehlen von SIRT5 bei chronisch erhöhter Druckbelastung führt zu einer Abnahme der kardialen Auswurfleistung und der Entstehung einer dilatativen Kardiomyopathie. Die Mortalität nach TAC ist erhöht. Es kommt zu einer stärkeren Zunahme der Kardiomyozytengröße, die Zunahme der interstitiellen Fibrose war hingegen nicht statistisch signifikant. Überraschenderweise bleibt die mitochondriale Funkti- on bei beiden Genotypen intakt und auch die Desuccinylierung und Demalonylierung in bei- den TAC-operierten Gruppen erhalten. Wir schlussfolgern, dass das Fehlen von SIRT5 bei chronischer Drucküberbelastung die energetischen Anpassungsmechanismen negativ beein- trächtigt und die kardiale Funktion verschlechtert. Der zugrunde liegende Pathomechanismus müssen Gegenstand weiterer Forschung sein
Der Beitrag von AdipoR Agonismus zu AdipoRon-vermittelten vorteilhaften Behandlungseffekten in der diabetischen Kardiomyopathie
No full textIdentifikation eines Regulationsabschnitts in der Expression von NOX4 im Rahmen einer kardiomyozyten-spezifischen SIRT4-Überexpression
No full textDer Einfluss einer SIRT4 Überexpression und fettreichen Ernährung auf den hepatischen Lipidstoffwechsel und die Ganzkörper-Insulinsensitivität
No full textSIRT4 ist eine überwiegend in Mitochondrien lokalisierte NAD+-abhängige Deacylase, welche durch Modulation verschiedener posttranslationaler Modifikationen in unterschiedliche Stoffwechselwege wie den Lipidstoffwechsel oder die systemische Glukosehomöostase eingreift. Es gibt kontroverse Meinungen in der Literatur bezüglich der Rolle von SIRT4 in der Entstehung einer systemischen IR. Außerdem waren die Untersuchungen überwiegend auf SIRT4-KO-Mäuse oder -Zellkulturen beschränkt. Daher war das Ziel dieser Studie, durch HFD- und LFD-Behandlung von SIRT4-überexprimierenden und WT-Mäusen die Rolle von SIRT4 und einer fettreichen Ernährung in der Entstehung von IR und Lipidstoffwechselstörungen weiter aufzuklären. Es wurde eine transgene Maus mit globaler Überexpression von SIRT4 generiert und einer 14- bis 15- wöchigen HFD oder LFD ausgesetzt. HFD induzierte bei beiden Genotypen eine Fettleibigkeit, ein erhöhtes Lebergewicht und erhöhte Leber-Triglyzerid-Werte, während SIRT4-Überexpression grundsätzlich keine Änderungen der oben genannten Parameter verursachte. HFD induzierte bei WT-Mäusen eine Erhöhung der hepatischen mitochondrialen SIRT4-Expression und bei beiden Genotypen eine Glukoseintoleranz, wobei SIRT4-Überexpression unter HFD die Glukoseintoleranz erhöhte. HFD führte bei WT-Mäusen zur Erhöhung der unvollständigen hepatischen FAO, bei SIRT4-überexprimierenden Mäusen zur Erhöhung der vollständigen und der unvollständigen hepatischen FAO, während SIRT4-Überexpression unter HFD die unvollständige hepatische FAO erhöhte. SIRT4-Überexpression unterdrückte unter LFD die hepatische mitochondriale und cytosolische MCD-Aktivität, diese Unterdrückung wurde unter LFD nicht festgestellt. HFD führte bei SIRT4-überexprimierenden Mäusen zur Erhöhung der hepatischen mitochondrialen und cytosolischen MCD-Aktivität. HFD erhöhte bei beiden Genotypen die hepatische mitochondriale und die cytosolische MCD-Expression, und bei SIRT4-überexprimierenden Mäusen die hepatische mitochondriale Malonyl-CoA-Konzentration. Hepatische cytosolische ACC und P-ACC wurden weder durch HFD noch durch SIRT4-Überexpression beeinflusst. Eine NMN-Behandlung führte sowohl unter LFD als auch unter HFD nicht zum Unterschied des Gewichtsverlaufs, der Glukoseintoleranz und der hepatischen FAO zwischen den beiden Genotypen. Diese Ergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, dass SIRT4-Überexpression unter HFD zur Verstärkung der gestörten Glukosetoleranz und Erhöhung der metabolisch ungünstigen unvollständigen hepatischen FAO führt, und SIRT4 sowie fettreiche Ernährung gemeinsam zur Entwicklung von IR und Lipidstoffwechselstörungen beitragen
Mitochondrial mechanisms in septic cardiomyopathy
Get PDFSepsis is the manifestation of the immune and inflammatory response to infection that may ultimately result in multi organ failure. Despite the therapeutic strategies that have been used up to now, sepsis and septic shock remain a leading cause of death in critically ill patients. Myocardial dysfunction is a well-described complication of severe sepsis, also referred to as septic cardiomyopathy, which may progress to right and left ventricular pump failure. Many substances and mechanisms seem to be involved in myocardial dysfunction in sepsis, including toxins, cytokines, nitric oxide, complement activation, apoptosis and energy metabolic derangements. Nevertheless, the precise underlying molecular mechanisms as well as their significance in the pathogenesis of septic cardiomyopathy remain incompletely understood. A well-investigated abnormality in septic cardiomyopathy is mitochondrial dysfunction, which likely contributes to cardiac dysfunction by causing myocardial energy depletion. A number of mechanisms have been proposed to cause mitochondrial dysfunction in septic cardiomyopathy, although it remains controversially discussed whether some mechanisms impair mitochondrial function or serve to restore mitochondrial function. The purpose of this review is to discuss mitochondrial mechanisms that may causally contribute to mitochondrial dysfunction and/or may represent adaptive responses to mitochondrial dysfunction in septic cardiomyopathy.Fil: Cimolai, María Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular; Argentina. University Of Freiburg; AlemaniaFil: Alvarez, Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular; ArgentinaFil: Bode, Christoph. University Of Freiburg; AlemaniaFil: Bugger, Heiko. University Of Freiburg; Alemani
Der Einfluss einer SIRT3-Deletion auf die mitochondriale und kontraktile Funktion von Mäuseherzen nach Infarktereignissen
No full textInsulin sensitivity during sepsis induced by peritoneal contamination and infection in transgenic SIRT1-overexpressing mice
Get PDFSepsis is a severe complication of infection linked to high mortality by organ failure such as septic cardiomyopathy. As a result of inflammation, insulin resistance can be found during sepsis. Restoring insulin sensitivity is also known to improve sepsis outcome and organ dysfunction. Sepsis models which were already used to investigate sepsis-associated insulin resistance have known methodical limitation. The use of injection-based peritoneal contamination and infection (PCI) offers an improvement in standardization and comparability. However, sepsis-associated insulin resistance has not been investigated during a PCI-induced sepsis. The objective of this study was to measure insulin resistance and insulin-mediated glucose uptake (IMGU) during a PCI-induced sepsis. A PCI-induced sepsis was then used to identify influences of SIRT1, a NAD-dependent sirtuin enzyme, on a sepsis-associated insulin resistance. SIRT1 is known to improve insulin sensitivity in healthy mice. Growing evidence suggests that SIRT1 can affect sepsis progression and septic cardiomyopathy. However, there are no studies investigating whether SIRT1-overexpression could improve insulin sensitivity and insulin-mediated glucose uptake during sepsis. Sepsis was induced by PCI in wildtype (WT) and SIRT1-overexpressing mice. Morphometrical parameters such as plasma glucose levels and body temperature were evaluated before and during sepsis. Insulin and glucose tolerance tests were used to compare the baseline insulin sensitivity of WT and SIRT1-overexpressing mice without sepsis. The hyperinsulinemic-euglycemic clamp was used to measure insulin sensitivity during sepsis after 6 h, 24 h and 72 h from induction. By injecting radioactive labeled 2[14C]desoxyglucose intravenously, tissue and organ specific glucose uptake was estimated. Protein abundance of SIRT1, GLUT4 and PGC1α and phosphorylation of insulin receptor (IR) and protein kinase B (Akt) were assessed performing western blot analyses
Latent Pulmonary Vascular Disease May Alter the Response to Therapeutic Atrial Shunt Device in Heart Failure
No full textBackground: In the REDUCE LAP-HF II trial, implantation of an atrial shunt device did not provide, overall, clinical benefit for patients with heart failure and preserved or mildly reduced ejection fraction (HFpEF/HFmrEF). However, pre-specified analyses identified differences in response in subgroups defined by pulmonary artery systolic pressure during submaximal exercise, right atrial (RA) volume, and sex. Shunt implantation reduces left atrial (LA) pressures but increases pulmonary blood flow, which may be poorly tolerated in patients with pulmonary vascular disease (PVD). Based upon these results, we hypothesized that patients with latent PVD, defined as elevated pulmonary vascular resistance (PVR) during exercise, might be harmed by shunt implantation, and conversely that patients without PVD might benefit. Methods: REDUCE LAP-HF II enrolled 626 patients with HF, EF ≥40%, exercise pulmonary capillary wedge pressure ≥25 mmHg, and resting PVR <3.5 WU who were randomized 1:1 to atrial shunt device or sham control. The primary outcome, a hierarchical composite of cardiovascular death, nonfatal ischemic stroke, recurrent HF events, and change in health status, was analyzed using the win ratio. Latent PVD was defined as PVR ≥1.74 WU (highest tertile) at peak exercise, measured prior to randomization. Results: Compared to patients without PVD (n=382), those with latent PVD (n=188) were older, had more atrial fibrillation and right heart dysfunction, and were more likely to have elevated LA pressure at rest. Shunt treatment was associated with worse outcomes in patients with PVD (win ratio 0.60, [95% CI 0.42, 0.86]; p=0.005) and signal of clinical benefit in patients without PVD (win ratio 1.31 [95% CI 1.02, 1.68]; p=0.038). Patients with larger RA volumes and men had worse outcomes with the device, and both groups were more likely to have pacemakers, HFmrEF, and increased LA volume. For patients without latent PVD or pacemaker (n=313, 50% of randomized patients), shunt treatment resulted in more robust signal of clinical benefit (win ratio 1.51 [95% CI 1.14, 2.00]; p=0.004). Conclusions: In patients with HFpEF/HFmrEF, the presence of latent PVD uncovered by invasive hemodynamic exercise testing identifies patients who may worsen with atrial shunt therapy, whereas those without latent PVD may benefit.Background: In the REDUCE LAP-HF II trial, implantation of an atrial shunt device did not provide, overall, clinical benefit for patients with heart failure and preserved or mildly reduced ejection fraction (HFpEF/HFmrEF). However, pre-specified analyses identified differences in response in subgroups defined by pulmonary artery systolic pressure during submaximal exercise, right atrial (RA) volume, and sex. Shunt implantation reduces left atrial (LA) pressures but increases pulmonary blood flow, which may be poorly tolerated in patients with pulmonary vascular disease (PVD). Based upon these results, we hypothesized that patients with latent PVD, defined as elevated pulmonary vascular resistance (PVR) during exercise, might be harmed by shunt implantation, and conversely that patients without PVD might benefit. Methods: REDUCE LAP-HF II enrolled 626 patients with HF, EF ≥40%, exercise pulmonary capillary wedge pressure ≥25 mmHg, and resting PVR <3.5 WU who were randomized 1:1 to atrial shunt device or sham control. The primary outcome, a hierarchical composite of cardiovascular death, nonfatal ischemic stroke, recurrent HF events, and change in health status, was analyzed using the win ratio. Latent PVD was defined as PVR ≥1.74 WU (highest tertile) at peak exercise, measured prior to randomization. Results: Compared to patients without PVD (n=382), those with latent PVD (n=188) were older, had more atrial fibrillation and right heart dysfunction, and were more likely to have elevated LA pressure at rest. Shunt treatment was associated with worse outcomes in patients with PVD (win ratio 0.60, [95% CI 0.42, 0.86]; p=0.005) and signal of clinical benefit in patients without PVD (win ratio 1.31 [95% CI 1.02, 1.68]; p=0.038). Patients with larger RA volumes and men had worse outcomes with the device, and both groups were more likely to have pacemakers, HFmrEF, and increased LA volume. For patients without latent PVD or pacemaker (n=313, 50% of randomized patients), shunt treatment resulted in more robust signal of clinical benefit (win ratio 1.51 [95% CI 1.14, 2.00]; p=0.004). Conclusions: In patients with HFpEF/HFmrEF, the presence of latent PVD uncovered by invasive hemodynamic exercise testing identifies patients who may worsen with atrial shunt therapy, whereas those without latent PVD may benefit
Effect of changes in mechanical workload on the regulation of mitochondrial respiratory capacity
No full textHintergrund: Die Arbeitslast bestimmt den Energiebedarf und damit den O2-Verbrauch des Herzens. Die sich ergebenden Veränderungen in der Genexpression werden vermutlich über PGC-1alpha reguliert. In dieser Arbeit wurden die Hypothesen überprüft, (1) daß die mRNA-Expression von Atmungskettengenen und Transkriptionsfaktoren der mitochondrialen Biogenese in mechanisch entlasteten Herzen erniedrigt und mechanisch überlasteten Herzen erhöht ist, und (2) daß der maximale O2-Verbrauch isolierter Mitochondrien reduziert bzw. erhöht ist. Material und Methoden: An Wistar-Ratten wurde durch heterotope, infrarenale Herztransplantation (HTX) eine mechanische Entlastung erzeugt und durch Zügelung des Aortenbogens eine Überlastung herbeigeführt. Die mRNA-Expression von Atmungskettengenen (AKG; NADH-DH, COX), dem Hauptregulator der mitochondrialen Biogenese (PGC-1alpha) und von Transkriptionsfaktoren der PGC-1alpha-Signalkaskade (NRF2, TFAm) wurde mittels Real-time RT-PCR untersucht. Mittels differentieller Zentrifugation wurden subsarkolemmale (SSM) und interfibrilläre (IFM) Mitochondrien isoliert und deren maximaler ADP-stimulierter O2-Verbrauch (State 3-Atmung) mit einer Clark-Elektrode gemessen. Der Proteingehalt und die Aktivität der Citratsynthase (CS; gesamt, frei, latent) wurden bestimmt und der Quotient aus latenter und freier Citratsynthase-Aktivität (CSR) berechnet. Ergebnisse: Eine Woche nach HTX waren die Herzen atrophiert (Ventrikelgewicht/Körpergewicht: 2,1 +- 0,4 vs. 2,6 +- 0,1 g/kg; p < 0,05). Zwei Wochen nach Aortenzügelung waren die Herzen hypertrophiert (4,0 +- 0,9 g/kg; p < 0,001). Während die Expression von PGC-1alpha und der AKG in atrophierten Herzen erniedrigt war (PGC-1alpha: -55%, p < 0,05; NADH-DH: -49%, p < 0,05; COX: -31%, n.s. ), waren die Transkriptionsfaktoren der PGC-1alpha-Signalkaskade vermehrt exprimiert (NRF2: +35%, n.s.; TFAm +73%, n.s.). Entgegen den Erwartungen war die Expression der AKG und der Transkriptionsfaktoren der PGC-1alpha-Signalkaskade in hypertrophierten Herzen nicht erhöht, und die PGC-1alpha-Expression selbst war sogar vermindert (-40%, p < 0,01). Die CS-Aktivität war sowohl in atrophierten als auch in hypertrophierten Herzen im Vergleich zu normotrophen Herzen erniedrigt (118 +- 14 U/gFG; Atrophie 59 +- 11 U/gFG, p < 0,01; Hypertrophie 96 +- 17 U/gFG, p < 0,05). Während die State 3-Atmung isolierter Mitochondrien atrophierter Herzen erniedrigt war (nAtomeO/min/ml: SSM 204 +- 79 vs. 804 +- 147, p < 0,01; IFM 468 +- 158 vs. 1141 +- 296, p < 0,05), war die State 3-Atmung von Mitochondrien hypertrophierter Herzen unverändert. Schlußfolgerungen: Die respiratorische Kapazität isolierter Mitochondrien steht im Zusammenhang mit der AKG-Expression. Chronische Veränderungen der Arbeitslast führen nicht unbedingt zu koordinierten Veränderungen der Genexpression und der maximalen Atmungsaktivität. Die Untersuchung der Expression von PGC-1alpha, NRF2 und TFAm läßt die Regulationsprozesse der AKG-Expression bei Atrophie oder Hypertrophie nicht eindeutig erklären. Diese Zusammenhänge erfordern weitere Untersuchungen.Myocardial workload determines the energy demand und thus oxygen consumption of the heart. In this study, we investigated the effect of mechanical unloading or overloading on the expression of OXPHOS genes and transcription factors of the mitochondrial biogenesis cascade as well as mitochondrial respiratory rates
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