1,721,403 research outputs found
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Etude des étiologies génétiques de la déficience intellectuelle chez des patients Rwandais
No full textRésuméLa déficience intellectuelle (DI) est un problème majeur de santé publique avec une incidence estimée à 3% dans la population générale. La DI est un état particulièrement hétérogène sur le plan étiologique. Peu d’études concernant l’étiologie génétique de la DI ont été réalisées en Afrique Sub-saharienne.Le caryotype conventionnel est la technique la plus utilisée en cytogénétique classique mais a une résolution limitée (5 à 10 Mb). Les avancées de la cytogénétique moléculaire avec introduction de la technique d’hybridation comparative du génome à haute résolution (CGH-array) ou “puce d’ADN” actuellement permet de faire l’analyse globale des microremaniements chez les patients atteints de DI et ou de malformations congénitales.En utilisant le caryotype conventionnel nous avons étudié une cohorte de 664 patients rwandais atteints de DI sur une période de 5 ans, ce qui nous a permis de détecter des anomalies chromosomiques chez 260 patients (39%). La trisomie 21 était l’anomalie chromosomique la plus fréquemment rencontrée. Ensuite, nous avons sélectionné dans cette cohorte 50 patients avec un caryotype normale et chez qui l’analyse systématique du syndrome d’X-fragile est revenue normale. L’analyse de CGH- array a été réalisée chez les mêmes patients permettant d’obtenir un taux de diagnostic de 26% (13 patients). Six patients ont été détectés avec les syndromes connus tels que le syndrome de William-Beuren, la microdélétion 22q11, la microdélétion 17q21; alors que 7 patients présentaient des réarrangements génomiques rares. Par ailleurs, le séquençage de tout l’exome a été réalisé chez trois familles dont deux consanguines et une non consanguine. L’homozygosity mapping préalablement réalisé chez les familles consanguines a permit de déterminer de larges régions d’homozygoties. En plus, le séquençage de l’exome a permis de détecter la cause de déficience intellectuelle dans deux familles ; une mutation dans le gène PEX13 responsable d’une forme bénigne des anomalies de la biogenèse du péroxisome a été retrouvée dans une famille consanguine et une mutation dominante du gène EFTUD2 responsable de syndrome Mandibulo-faciale, microcéphalie ou syndrome Guion-Almeida dans une autre famille non consanguine. Notre étude est la première réalisées chez des patients d’origine Rwandaise ; et elle démontre l’intérêt des investigations génétiques surtout l ‘utilisation des puces ADN pour le diagnostique de patients atteints de DI et ou de malformations congénitales.SummaryIntellectual disability (ID) is a major public health problem with an estimated incidence of 3% in general population. Etiologies of ID are very heterogeneous. To date, few studies on the genetic etiology of intellectual disability were conducted in Sub-Saharan Africa.Conventional karyotype use to be the most used technique in cytogenetics but has limited resolution (5-10 Mb). Currently, advances in molecular cytogenetics, with the introduction of a new technique array-based Comparative Genomic Hybridization (array CGH) allowed a genome-wide detection of chromosome aberrations at the submicroscopic level in patients with ID and or multiple congenital abnormities (MCA). Cytogenetic analyses using Q-banding karyotyping have been performed in 664 Rwandan pediatric, over a period of 5 years, patients presenting ID with or without MCA. Karyotype analysis revealed 260 chromosomal abnormalities (39%). Trisomy 21 was the most frequent abnormality.Afterward, we selected 50 patients in this cohort with a normal karyotype and normal fragile X result. Array-CGH performed in these patients yield a diagnosis rate of 26% (13 patients). Six patients had known syndromes such as William-Beuren syndrome; microdeletion 22q11 and microdeletion 17q21; while 7 patients had rare genomic rearrangements.Furthermore, whole exome sequencing was performed in three families: two consanguineous and one non-consanguineous. Homozygosity mapping previously performed in consanguineous families, allowed to identify large regions of loss of heterozygoty. Nevertheless, pathogenic variants were found in those patients, however we establish a conclusive diagnosis in two families. A mutation in the PEX13 was responsible of a mild peroxisomal biogenesis disorder in a consanguineous family and a dominant mutation in EFTUD2 gene responsible of the Mandibulofacial dysostosis syndrome Guion-Almeida type (MFDGA).Our study is the first conducted on Rwandan patients; and demonstrate the importance of genetic investigations especially the use of microarrays for the diagnosis of patients with intellectual disabilities and or multiple congenital abnormalities
Evaluation des paramètres moléculaires BRCA1 et des micro-ARN comme facteurs pronostiques pour des cancers du sein triples négatifs
Full text linkLes cancers du sein triples négatifs (TN) représentent 10 à 15% de tous les cancers du sein et sont caractérisés par une absence d’expression des récepteurs aux estrogènes, des récepteurs à la progestérone et l’absence de surexpression du récepteur tyrosine kinase Her2. Ces cancers sont très hétérogènes et sont de mauvais pronostic avec un risque élevé de rechute précoce. BRCA1, premier gène suppresseur de tumeur identifié dans les cancers du sein héréditaires, est associé à ce groupe de cancers mammaires et joue un rôle important dans ces tumeurs. Les mutations germinales de BRCA1 favorisent particulièrement les cancers TN et son expression peut être perdue ou fortement réduite dans ces cancers , par méthylation de son promoteur, mutation germinale suivie d’une perte d’hétérozygotie, ou encore par une régulation par des microARN , de petites molécules d’ARN non codant. Les facteurs pronostiques dans les cancers TN sont actuellement réduits aux facteurs cliniques classiques et les cliniciens manquent d’outils pronostiques et prédictifs. Le but de notre travail est d’évaluer la valeur pronostique des paramètres moléculaires BRCA1 et de certains microARN dans 69 cancers TN.Les cancers TN étant très hétérogènes et souvent assimilés au type moléculaire basal-like, l’expression des cytokératines 5/6 a été réalisée par immunohistochimie pour identifier les tumeurs TN à caractère basal like des autres tumeurs TN. D’autre part, l’expression de BRCA1, aussi bien l’ARN messager que la protéine, a été quantifiée dans les tumeurs ainsi que l’association de BRCA1 à son partenaire BARD1, comme reflet de l’éventuelle fonctionnalité de la protéine BRCA1. Parallèlement, le profil d’expression d’un groupe de 27 microARNs a été réalisé dans ces mêmes tumeurs.Nos résultats ont permis la mise en évidence d’un nouveau facteur pronostique dans les cancers TN : le miR-548c-5p. De plus, la combinaison de ce miR avec les facteurs pronostiques connus et utilisés en clinique permet d’améliorer la prédiction de la rechute. Par contre, les paramètres moléculaires BRCA1 ne permettent pas d’améliorer la prédiction de la rechute probablement à cause de l’hétérogénéité intra-tumorale. En conclusion, ces paramètres BRCA1 ne peuvent pas être utilisés en clinique à l’heure actuelle, contrairement au microARN miR548c-5p
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Impact of the cytochrome P450 2B6 genetic polymorphisms on EFV and NVP plasma concentrations of HIV-1 infected patients from Rwanda
Full text linkObjectifs: Plus de 34 millions de personnes sont infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) etla majorité d’entre eux (22.5 millions) vit en Afrique Sub-Saharienne. Au Rwanda, où plus de 96000 individus ont eu accès aux antirétroviraux en 2013, la thérapie antirétrovirale de première ligne contient entre autres lesinhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, éfavirenz (EFV) ou névirapine (NVP). Une grandevariabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques en EFV et en NVP a cependant été observée qui estpartiellement due à la forte variabilité génétique du cytochrome P450 2B6 (CYP2B6). Les objectifs de ce travailde thèse ont consisté (i) à identifier de nouveaux polymorphismes ponctuels (SNP) au niveau du gène CYP2B6,dans la population rwandaise (ii) de caractériser leurs effets sur l’activité enzymatique in vitro et in silico, (iii) à déterminer la fréquence des nouveaux SNP et de SNP connus dans une population rwandaise de patients infectés au VIH et (iv) à associer les polymorphismes et les haplotypes qui en étaient déduits aux concentrationsplasmatiques d’EFV, de NVP et de leurs principaux métabolites hydroxylés.Méthodes: Les neufs exons de CYP2B6 de 39 individus rwandais ont été séquencés. Huit nouveaux SNP ont étéexprimés dans des cellules COS-1 et la fonction enzymatique des nouvelles variantes CYP2B6 a été déterminéein vitro par l’intermédiaire des substrats bupropione et EFV. Ces résultats ont été comparés au potentiel prédictif de huit algorithmes. Des analyses de docking et des simulations de dynamique moléculaire à long terme ont décrit des changements de la structure tertiaire du CYP2B6 et du mode de liaison entre le site actif et les substrats de l’enzyme. 19 SNP ont été par la suite génotypés par une méthode de MALDI-TOF et 11 SNP ont étédiscriminés par PCR en temps réel chez 806 individus rwandais. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre d’EFV, de NVP et des métabolites 7-OH-, 8-OH-, 8,14-OH EFV et 2-OH, 3-OH NVP ont été quantifiées par LC/MS-MS chez 431 patients rwandais traités par EFV ou NVP. L’effet du génotype sur la distribution desinhibiteurs non nucléosidiques EFV et NVP a été étudié par des tests statistiques univariés et multivariésRésultats: Trois nouveaux SNP [c.548T>G (p.V183G), c.637T>C (p.F213L), c.758G>A (p.R253H)] et cinq SNP dont la fonction n’était pas connue [c.329G>T (p.G110V), c.341T>C (p.I114T), c.444G>T (p.E148D),c.835G>C (p.A279P), c.1459C>A (p.R487S)] ont été identifiés et assignés aux cinq nouveaux allèlesCYP2B6*33 – CYP2B6*37. Les analyses in vitro ont montré que les variantes 148D, 253H, 279P et 487S sontfonctionnelles tandis que la variante 213L a une activité enzymatique réduite et les variantes 110V, 114T et183G sont non-fonctionnelles. 60% à 80% des prédictions de la fonction de chaque variante faites in silicoétaient correctes. Les simulations de dynamique moléculaire à long terme ont montré que les variantes 110V, 114T, 183G et 213L entraînent des modifications structurales au niveau d’hélices alpha et de feuillets beta qui entourent le site catalytique de l’enzyme CYP2B6. La fréquence des huit polymorphismes dans la population rwandaise était C, c.444G>T et c.835G>C) a été significativement associé à de faibles concentrations en EFV et NVP. L’haplotype TGT (c.516G>T, c.785A>G et g.21563C>T) a été fortementassocié à des concentrations plasmatiques élevées d’EFV et de NVP et à de faibles taux plasmatiques en 8-OHEFV et 3-OH NVP. Le génotype *6/*18, le polymorphisme homozygote g.21563TT ainsi que l’haplotype TGT sous sa forme homozygote ont été identifiés comme les principaux facteurs indépendants responsables des concentrations plasmatiques élevées en EFV.Conclusions: Nous avons décrit trois nouveaux SNP dont deux ont un impact sur la fonction enzymatique du CYP2B6 in vitro et assigné cinq nouveaux allèles CYP2B6 dans la population rwandaise. Nos travaux ont identifié un nouvel allèle CYP2B6 qui a été associé à des concentrations faibles d’EFV et de NVP et confirmé l’existence de marqueurs génétiques permettant de prédire des concentrations supra-thérapeutiques en EFV. Ces résultats suggèrent une stratégie individualisée de génotypage afin de soutenir l’efficacité et la persistance de lathérapie antirétrovirale en Afrique Sub-Saharienne./Objectives: Over 34 million individuals are living worldwide with the human immunodeficiency virus (HIV) and the majority living in Sub-Saharan Africa (22.5 million). In Rwanda, more than 96000 patients were receiving antiretroviral drugs by 2013. The Rwandese first-line treatment is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor based regimen containing either efavirenz (EFV) or nevirapine (NVP). High interindividual variations in EFV and NVP plasma concentrations have been reported which are partiallycaused by the high genetic variability of the cytochrome P450 2B6 (CYP2B6). The aims of this thesis project were (i) to identify new single nucleotide polymorphisms (SNP) within the CYP2B6 gene, (ii) to characterize in vitro and in silico their effects on the enzyme activity,(iii) to determine the frequency of new and known SNP in HIV-infected patients from Rwanda and (iv) to correlate the SNP/haplotypes with plasma concentrations of EFV, NVP and their main hydroxy metabolites.Methods: The nine CYP2B6 exons of 39 individuals from Rwanda were sequenced. Eight new nonsynonymous SNP were recombinantly expressed in COS-1 cells and the new CYP2B6 variants werefunctionally characterized in vitro using the substrates bupropion and EFV. The results were compared with the functional prediction potency of eight algorithms. Docking and long-term molecular dynamic (MD) simulations were performed to describe structural changes and interaction modifications between the substrates and the CYP2B6 binding pocket. 19 SNP were genotyped with a MALDI-TOF genotyping method and 11 SNP were discriminated with real time PCR in 806 individuals from Rwanda. Steady-state EFV, NVP and their main hydroxy metabolites 7-OH-, 8-OH-, 8,14-OH EFV and 2-OH, 3-OH NVP werequantified using LC/MS-MS in 431 Rwandese patients under EFV or NVP therapy. Uni- and multivariatestatistical analyses were performed to assess the genotype significance in EFV and NVP drug distribution.Results: Three new [c.548T>G (p.V183G), c.637T>C (p.F213L), c.758G>A (p.R253H)] and five uncharacterized non-synonymous SNP [c.329G>T (p.G110V), c.341T>C (p.I114T), c.444G>T (p.E148D), c.835G>C (p.A279P), c.1459C>A (p.R487S)] were identified and five novel alleles termed CYP2B6*33 – CYP2B6*37 were assigned. In vitro analysis revealed that the variants 148D, 253H, 279P and 487S were functional whereas the variant 213L showed a reduced enzyme activity and the variants 110V, 114T and183G were complete loss-of-function variants. 60% to 80% of the in silico functional predictions of each variant were correct. The MD simulations showed that only the variants 110V, 114T, 183G and 213L had structural modifications in alpha-helices and beta-strands surrounding the catalytic site of the CYP2B6 enzyme. The frequency of the eight polymorphisms in the Rwandese population was C, c.444G>T, c.835G>C) was significantly associated to low EFV and NVP concentrations. The “CYP2B6-TGT” haplotype (c.516T, c.785G, g.21563T) was strongly related to high EFV and NVP and low 8-OH EFV and 3-OH NVP plasma concentrations. The *6/*18 genotype, the homozygous g.21563TT SNP and the homozygous TGT haplotype were found as the most relevant independent factors to account for high EFV concentrations.Conclusions: We have described three novel SNP with two altering the CYP2B6 enzyme function in vitro and assigned five new CYP2B6 alleles in a Rwandese population. Our research work allowed us to identify a new CYP2B6 allele which was correlated to low EFV and NVP concentrations and to confirm the existence of genetic markers predicting supra-therapeutic EFV plasma concentrations. Our results suggest an individualized genotyping strategy to sustain the efficiency and the durability of the antiretroviral therapy in Sub-Saharan Africa
La phénylcétonurie : étude de la myélinisation du système nerveux central et contribution à la thérapie génique.
Full text linkLa phénylcétonurie (PCU est une maladie métabolique génétique causée par une déficience d'activité phénylalanine hydroxylase (PAH). Une hypomyélinisation du cerveau a été documentée chez les patients non traités, mais sa pathophysiologie reste floue. Nous avons investigué l'influence de la phénylalanine (Phe), phénylpyruvate (PP) et phénylacétate (PA) sur les oligodendrocytes. Nous avons premièrement montré dans un modèle murin de PCU que le nombre d'oligodendrocytes n'était pas différent dans le corps calleux entre animaux PCU et sains. Ensuite, en utilisant la technique des co-cultures myélinisantes nous avons pu déterminer que Phe, PP et PA n'ont pas d'effet direct sur la synthèse des gaines de myéline. Ces données indiquent que ces trois composés n'exercent probablement pas de rôle direct dans l'hypomyélinisation du système nerveux central constatée dans le cadre de la PCU. Ces données suggèrent donc des mécanismes d'action indirects.De plus, nous avons investigué la faisabilité d'un modèle de thérapie génique pour la PCU. Celui-ci implique la transduction ex vivo d'hépatocytes ou cellules souches mésenchymateuses par un vecteur lentiviral puis leur implantation dans le foie de l'organisme receveur.Phenylketonuria (PKU) is a metabolic geneticdisease characterized by deficient phenylalanine hydroxylase(PAH) enzymatic activity. Brain hypomyelination has beenreported in untreated patients, but its mechanism remainsunclear. We therefore investigated the influence of phenylalanine(Phe), phenylpyruvate (PP), and phenylacetate (PA) onoligodendrocytes. We fisrt showed in a mouse model of PKUthat the number of oligodendrocytes is not different in corpuscallosum sections from adult mutants or from control brains.Then, using enriched oligodendroglial cultures, we detectedno cytotoxic effect of high concentrations of Phe, PP, or PA.Finally, we analyzed the impact of Phe, PP, and PA on themyelination process in myelinating cocultures using both anin vitro index of myelination, based on activation of themyelin basic protein (MBP) promoter, and the directquantification of myelin sheaths by both optical measurementand a bioinformatics method. None of these parameters wasaffected by the increased levels of Phe or its derivatives. Takentogether, our data demonstrate that high levels of Phe, such asin PKU, are unlikely to directly induce brain hypomyelination,suggesting involvement of alternative mechanisms inthis myelination defect.Moreover, we investigated the feasibility of a gene therapy for phenylketonuria. This project involved the ex vivo transduction of hepatocytes and mesenchymal stem cells with lentivirus vector and the engraftment of these cells in the liver's recipient
Intérêt des technologies haut débit pour l’évaluation pronostique des altérations génomiques dans le myélome multiple
No full textLe myélome multiple est une pathologie cancéreuse incurable caractérisée par l’accumulation de plasmocytes matures au niveau de la moelle osseuse. Le génome de ces tumeurs est très instable et propice à l’accumulation d’aberrations chromosomiques. Parmi celles-ci, les réarrangements du locus IgH, la délétion P53 et la polysomie 1q sont des facteurs pronostiques péjoratifs.Nous avons analysé l’ADN de plasmocytes tumoraux par NGS (Next Generation Sequencing) et CGH (Comparative Genomic Hybridization) dans le but de détecter les altérations génomiques déséquilibrées et les mutations ponctuelles. Sur base de ces résultats, nous avons évalué la fiabilité de certains facteurs pronostiques cytogénétiques et exploré le profil mutationnel de ces tumeurs.La pertinence des résultats repris dans cette thèse montre que le NGS est une technologie adaptée à l’analyse des myélomes multiples et à la détection d’altérations génomiques susceptibles de représenter une cible thérapeutique
IDENTIFICATION OF GENETIC FACTORS INVOLVED IN CONGENITAL UTERINE ANOMALIES
No full textRanging from aplastic uterus (including Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser syndrome) to incomplete septate uterus, uterine malformations as a group are relatively frequent in the general population. Specific causes remain largely unknown. Recurrent copy number variants are found in up to 14% of girls with Müllerian aplasia, and only a few genes have garnered strong evidence of causality, mainly in syndromic presentations. Although most occurrences ostensibly seem sporadic, familial recurrences have been observed, strongly indicating genetic factors. The aim of this thesis was to identify novel genes and pathways involved in congenital uterine anomalies. To increase the chance to identify strong genetic contributors, we selected families with recurrence of uterine and kidney malformations for genetic analyses by whole exome sequencing. Nine families were collected throughout the study. Exome sequencing analyses uncovered likely causative variations in the gene GREB1L for four of these families. In a fifth family, the candidate gene NR6A1 was selected for further functional validation. Its role in renal development and development of the genital tract was investigated in zebrafish. Both genes were sequenced in a cohort of individuals with MRKH syndrome, identifying additional heterozygous variants. Following these results, we discuss some pathways possibly involved in congenital uterine anomalies
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