1,721,022 research outputs found
Diagnóstico y prevención de la infiltración del sistema nervioso central en pacientes con síndromes linfoproliferativos B
Full text linkLa infiltració de el sistema nerviós central (SNC) en els pacients amb síndromes limfoproliferatives és una troballa poc freqüent però associat amb mal pronòstic. En el limfoma cerebral primari el diagnòstic és complicat en moltes ocasions a causa de la dificultat per a realitzar una biòpsia cerebral i els riscos associats a l’procés quirúrgic. D’altra banda, les recaigudes en el SNC en els pacients amb limfoma sistèmic són en general poc freqüents, encara que determinats subtipus histològics i la presència de certs factors clínics i biològics augmenten el risc forma significativa. A més, la majoria de les recaigudes en el SNC ocorren de manera precoç el que suggereix que les cèl·lules malignes podrien estar ja presents en el líquid cefaloraquidi (LCR) i no ser detectades pels estudis convencionals. A causa de el mal pronòstic associat amb les recaigudes neuromeníngeas, es recomana realitzar profilaxi de l’SNC en els pacients d’alt risc, encara que la seva eficàcia és controvertida i tant l’esquema com la via d’administració no estan d’el tot establertes. En el primer treball, vam demostrar que l’anàlisi de DNA circulant tumoral (ctDNA) al LCR permet detectar la presència de malaltia i monitoritzar la resposta a l’tractament en els pacients amb limfoma cerebral. A més, també observem que l’anàlisi de ctDNA era capaç de detectar la presència de malaltia en el SNC de forma precoç en pacients amb limfoma sistèmic i limfoma cerebral. En el segon treball, observem que la profilaxi de l’SNC amb quimioteràpia intratecal o dosis altes de metotrexat endovenós no sembla aportar un benefici clar en la prevenció de la recaiguda neuromeníngea en els pacients amb limfoma difús de cèl·lules grans B d’alt risc. Aquests resultats suggereixen que l’anàlisi de ctDNA en el LCR permetria detectar de forma més precisa la presència de limfoma en el SNC. A més, podria ser útil per predir la recaiguda neuromeníngea i identificar millor els pacients que es beneficiarien de realitzar tractaments dirigits a l’SNC. Finalment, posen de manifest la necessitat d’investigar esquemes de profilaxi més eficaços.La infiltración del sistema nervioso central (SNC) en los pacientes con síndromes linfoproliferativos es un hallazgo poco frecuente pero asociado con mal pronóstico. En el caso del linfoma cerebral primario, el diagnóstico es complicado en muchas ocasiones debido a la dificultad para realizar la biopsia cerebral y los riesgos asociados al proceso quirúrgico. Por otro lado, las recaídas en el SNC en los pacientes con linfoma sistémico son en general poco frecuentes, aunque determinados subtipos histológicos y la presencia de ciertos factores clínicos y biológicos aumentan el riesgo forma significativa. Además, la mayoría de las recaídas en el SNC ocurren de forma precoz lo que sugiere que las células malignas podrían estar ya presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y no ser detectadas por los estudios convencionales. Debido al mal pronóstico asociado con las recaídas neuromeníngeas, se recomienda realizar profilaxis del SNC en los pacientes de alto riesgo, aunque su eficacia es controvertida y tanto el esquema como la vía de administración no están del todo establecidas. En el primer trabajo, observamos que el análisis de DNA circulante tumoral (ctDNA) en el LCR permite detectar enfermedad y monitorizar la respuesta al tratamiento en los pacientes con linfoma cerebral. Además, el análisis de ctDNA fue capaz de detectar la presencia de enfermedad en el SNC de forma precoz en un paciente con linfoma sistémico y otro con linfoma cerebral. En el segundo trabajo, observamos que la profilaxis del SNC con quimioterapia intratecal no parece aportar un beneficio claro en la prevención de la recaída neuromeníngea en los pacientes con linfoma difuso de células grandes B de alto riesgo. Además, nuestros resultados tampoco demuestran que la profilaxis con dosis altas de metotrexato endovenoso sea más eficaz que la profilaxis IT. Estos resultados sugieren que el análisis de ctDNA en el LCR permitiría detectar y caracterizar mejor la presencia de linfoma en el SNC, además podría ayudar a predecir la recaída neuromeníngea. Además, ponen de manifiesto la necesidad de investigar esquemas de profilaxis más eficaces.Central nervous system involvement (CNS) in patients with non-Hodgkin lymphoma is an uncommon event associated with dismal prognosis. The diagnosis of CNS lymphoma can be challenging due to the difficulty in accessing the tumor and the inherent risks associated with cranial surgery. Although CNS relapse is an uncommon complication in patients with systemic lymphoma, the presence of certain risk factors might increase the risk of CNS relapse significantly. Furthermore, CNS relapse is usually diagnosed during frontline chemotherapy shortly after the completion of treatment, suggesting the tumor cells were undetected in the cerebrospinal fluid (CSF) by standard techniques. In high-risk patients, CNS prophylaxis is usually recommended, although the optimal regimen remains unclear. In the first work, we showed that cell free circulating tumor DNA (ctDNA) in the CSF could complement de diagnosis, identify somatic mutations, monitor tumor burden and response to treatment in patients with CNS lymphoma. In addition, we observed that CSF ctDNA facilitated early detection of CNS relapse in one patient with high-risk systemic lymphoma and one patient with CNS lymphoma. In the second work, we did not observe a clear benefit of intrathecal (IT) prophylaxis on preventing CNS relapse. Furthermore, we did not demonstrate clinical advantage for using intravenous high-dose methotrexate (MTX) over traditional IT. Overall, our results suggest that CSF ctDNA analysis could be useful to detect and characterize CNS lymphoma, as well as facilitate early detection of CNS relapse. Moreover, they highlight the need for developing more effective CNS prophylaxis regimens than MTX.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
Tumor immune microenvironment in B-cell lymphoid malignancies
Full text linkEl microambient immune tumoral juga un paper fonamental en les etapes inicials de la formació dels tumors i en la progressió d’aquests. Teràpies dirigides a aquest microambient ofereixen noves opcions terapèutiques i també serveixen per a millorar les teràpies actuals enfront de molts càncers, incloent els que afecten les cèl·lules B. No obstant això, són necessàries més recerques per a entendre en major profunditat els mecanismes d’evasió del sistema immune que afavoreixen la progressió dels tumors i dissenyar immunoteràpies més precises. Els nostres principals objectius són aportar noves evidències sobre mecanismes immunes associats a la progressió tumoral i les bases pre-clíniques per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques amb potencial immunomodulador. Per a això, ens centrem en la leucèmia limfàtica crònica (LLC) i en el limfoma cerebral primari (LCP).
Els mecanismes de progressió en LLC des d’estadis inicials no són coneguts íntegrament. Encara que l’adquisició d’alteracions moleculars és escassa suggerint que la LLC no progressa exclusivament per mecanismes d’evolució clonal, encara no s’ha dut a terme una anàlisi exhaustiva del microambient immune que demostri que la progressió sí que pugui deure’s a canvis immunes. Per això, hem realitzat un estudi longitudinal abastant tant els escenaris genètics com immunològics en pacients de LLC sense tractar que han progressat clínicament i en pacients asimptomàtics durant un llarg període de temps. Els nostres resultats mostren que els pacients que progressen experimenten un increment de cèl·lules T CD8+ efectores de memòria i terminalment exhaustes T-betmid/-*EomeshiPDhi a la progressió. Aquest increment no s’observa en els pacients de LLC que no han progressat. A més, les cèl·lules T a la progressió adquireixen un perfil transcripcional diferent. Això va acompanyat d’un augment en les propietats immunosupressores de les cèl·lules leucèmiques a la progressió. Vam demostrar que les cèl·lules de LLC en el moment de la progressió tenen major capacitat d’induir exhaustió tant en cèl·lules T CD8+ de LLC com aquelles procedents d’individus sans, i que ho fan mitjançant un mecanisme dependent de factors solubles que inclou IL-10. Els escassos canvis genètics que trobem després de seqüenciar el exoma dels nostres pacients ens permeten concloure que les variacions immunes que hem identificat són fonamentals per a la progressió de la LLC.
El desenllaç dels pacients diagnosticats amb LCP és normalment desfavorable a causa de l’escassetat d’opcions terapèutiques efectives. Les cèl·lules malignes de LCP presenten amb freqüència una desregulació de la via del receptor de la cèl·lula B (de l’anglès, BCR), però la seva inhibició mitjançant ibrutinib mostra respostes molt breus en pacients. No obstant això, la via del BCR també pot bloquejar-se mitjançant la inhibició de la exportina nuclear XPO1 amb selinexor. Selinexor travessa la barrera hemato-encefàlica i ha mostrat activitat en un pacient diagnosticat amb limfoma difús de cèl·lules grans B amb recaiguda en el sistema nerviós central. Per consegüent, decidim avaluar els efectes de selinexor en monoteràpia i combinat amb ibrutinib en models preclínics murinos de LCP. La nostra anàlisi mostra que selinexor bloqueja el creixement tumoral i prolonga la supervivència en un model de ratolí bioluminiscent i la combinació amb ibrutinib prolonga encara més la supervivència. Vam demostrar que els limfomes cerebrals en ratolí estan infiltrats amb macròfags pro-tumorals M2 que expressen PD-1 i SIRPα. A més, el tractament amb selinexor i ibrutinib afavoreix la resposta immune anti-tumoral induint un canvi en la polarització dels macròfags cap a un perfil pro-inflamatori i reduint l’expressió de PD-1 i SIRPα en els macròfags M2 associats al tumor.El microambiente inmune tumoral juega un papel fundamental en las etapas tempranas de la formación de los tumores y en la progresión de éstos. Terapias dirigidas a este microambiente ofrecen nuevas opciones terapéuticas y también sirven para mejorar las terapias actuales frente a muchos cánceres, incluyendo los que afectan a las células B. Sin embargo, son necesarias más investigaciones para entender en mayor profundidad los mecanismos de evasión del sistema inmune que favorecen la progresión de los tumores y diseñar inmunoterapias más precisas. Nuestros principales objetivos son aportar nuevas evidencias sobre mecanismos inmunes asociados a la progresión tumoral y las bases pre-clínicas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas con potencial inmuno-modulador. Para ello, nos centramos en la leucemia linfática crónica (LLC) y en el linfoma cerebral primario (LCP).
Los mecanismos de progresión en LLC desde estadios tempranos no son conocidos en su totalidad. Aunque la adquisición de alteraciones moleculares es escasa sugiriendo que la LLC no progresa exclusivamente por mecanismos de evolución clonal, todavía no se ha llevado a cabo un análisis exhaustivo del microambiente inmune que demuestre que la progresión sí pueda deberse a cambios inmunes. Por ello, hemos realizado un estudio longitudinal abarcando tanto los escenarios genéticos como inmunológicos en pacientes de LLC sin tratar que han progresado clínicamente y en pacientes asintomáticos durante un largo periodo de tiempo. Nuestros resultados muestran que los pacientes que progresan experimentan un incremento de células T CD8+ efectoras de memoria y terminalmente exhaustas T-betmid/-EomeshiPDhi a la progresión. Este incremento no se observa en los pacientes de LLC que no han progresado. Además, las células T a la progresión adquieren un perfil transcripcional diferente. Esto va acompañado de un aumento en las propiedades inmunosupresoras de las células leucémicas a la progresión. Demostramos que las células de LLC en el momento de la progresión tienen mayor capacidad de inducir exhaustión tanto en células T CD8+ de LLC como aquellas procedentes de individuos sanos, y que lo hacen mediante un mecanismo dependiente de factores solubles que incluye IL-10. Los escasos cambios genéticos que encontramos tras secuenciar el exoma de nuestros pacientes nos permiten concluir que las variaciones inmunes que hemos identificado son fundamentales para la progresión de la LLC.
El desenlace de los pacientes diagnosticados con LCP es normalmente desfavorable debido a la escasez de opciones terapéuticas efectivas. Las células malignas de LCP presentan con frecuencia una desregulación de la vía del receptor de la célula B (del inglés, BCR), pero su inhibición mediante ibrutinib muestra respuestas muy breves en pacientes. Sin embargo, la vía del BCR también puede bloquearse mediante la inhibición de la exportina nuclear XPO1 con selinexor. Selinexor atraviesa la barrera hemato-encefálica y ha mostrado actividad en un paciente diagnosticado con linfoma difuso de células grandes B con recaída en el sistema nervioso central. Por consiguiente, decidimos evaluar los efectos de selinexor en monoterapia y combinado con ibrutinib en modelos pre-clínicos murinos de LCP. Nuestro análisis muestra que selinexor bloquea el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia en un modelo de ratón bioluminiscente y la combinación con ibrutinib prolonga aún más la supervivencia. Demostramos que los linfomas cerebrales en ratón están infiltrados con macrófagos pro-tumorales M2 que expresan PD-1 y SIRPα. Además, el tratamiento con selinexor e ibrutinib favorece la respuesta inmune anti-tumoral induciendo un cambio en la polarización de los macrófagos hacia un perfil pro-inflamatorio y reduciendo la expresión de PD-1 y SIRPα en los macrófagos M2 asociados al tumor.The tumor immune microenvironment (TIME) plays a critical role in the early formation of tumors and their progression. Targeting the TIME has offered new therapeutic approaches and improved current ones in several cancers, including B-cell malignancies. Nonetheless, further investigation is needed in order to more deeply understand immune evasion mechanisms that lead to tumor progression and to design therapies that modulate the immune system more precisely. Here, our main objectives are to provide new insights into immune mechanisms that favor tumor progression and a pre-clinical rationale for the design of new therapeutic strategies with immunomodulatory potential. To accomplish these goals our study will focus on chronic lymphocytic leukemia (CLL) and primary central nervous system lymphoma (PCNSL).
Mechanisms driving the progression of CLL from its early stages are not fully understood. This hampers detecting progression in advance and developing therapies that could intervene in the early stages. Although the limited acquisition of molecular changes suggests that CLL progression is not mainly driven by clonal evolution, a deeper analysis of the immune microenvironment that demonstrates immune variations over time that contribute to progression has not been performed. Hence, we longitudinally studied the immune and genetic landscapes of untreated progressing and non-progressing patients. Our results show that progressed CLL patients experience an increase in effector memory and terminally exhausted T-betmid/-EomeshiPDhi CD8+ T cells over time, not observed in non-progressing patients. In addition, T cells at progression acquire a distinct transcriptional profile. This is accompanied by enhanced immunosuppressive properties in leukemic cells at progression. We prove that progressed CLL cells are intrinsically more capable of inducing CD8+ T-cell exhaustion in T cells affected by CLL and healthy T cells by a mechanism dependent on soluble factors including IL-10. In addition, the reduced genetic changes we found by whole-exome sequencing in our cohort indicate these immune variations are fundamental for progression in CLL.
Patients diagnosed with PCNSL often face dismal outcomes due to the limited availability of therapeutic options. PCNSL cells frequently have deregulated B-cell receptor (BCR) signaling, but its inhibition using ibrutinib only offers a brief effective response in PCNSL patients. Nonetheless, the BCR pathway can also be blocked by inhibiting the nuclear exportin XPO1 using selinexor. Selinexor is able to cross the blood–brain barrier and has shown positive clinical activity in a patient with refractory diffuse large B-cell lymphoma in the CNS. Accordingly, we evaluated the effects of selinexor alone and also combined it with ibrutinib in pre-clinical mouse models of PCNSL. Our analysis shows that selinexor blocks tumor growth and prolongs survival in a bioluminescent mouse model and its combination with ibrutinib further increases survival. We demonstrate that CNS lymphomas in mice are infiltrated by tumor-promoting M2-like macrophages expressing PD-1 and SIRPα. Moreover, the treatment with selinexor and ibrutinib favors an anti-tumoral immune response by shifting macrophage polarization toward an inflammatory phenotype and diminishing the expression of PD-1 and SIRPα in M2 tumor-associated macrophages.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
Utilidad clínica de la salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica en la reducción de riesgo de cáncer de mama en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario asociado a variantes patogénicas en BRCA1 o BRCA2
Full text linkL’evidència disponible respecte a l’associació de la salpingo-ooforectomia bilateral profilàctica (SOBP) i la reducció de risc de càncer de mama en portadores de BRCA1/2 és conflictiva, a causa de potencials biaixos metodològics en les anàlisis prèviament publicats. Així mateix, la relació entre la SOBP en el període premenopàusic i el risc de càncer de mama en portadores de BRCA1/2 no s’ha estudiat en profunditat.
Aquest estudi va analitzar 444 portadores de BRCA1 i 409 portadores de BRCA2 de registres internacionals amb un estricte control metodològic de biaixos per analitzar l’associació entre la SOBP premenopàusica (abans dels 51 anys) i el risc de càncer de mama.
Les dones incloses en l’anàlisi no podien tenir història personal de càncer previ a l’estudi genètic ni tampoc durant els primers 6 mesos de seguiment (per evitar el biaix d’estudi genètic induït per càncer i el biaix de càncer prevalent). L’observació es va iniciar als 6 mesos després de l’estudi genètic (per evitar el biaix de temps lliure d’esdeveniments), fins al diagnòstic de càncer de mama, mastectomia reductora de risc (MRR) o mort. Es va emprar el model multiestado amb quatre estats (no-SOBP, SOBP, MRR i càncer de mama) i cinc transicions per calcular la reducció de risc de càncer de mama després d’una SOBP premenopàusica.
Després d’una mitjana de seguiment de 4.3 anys, 96 dones (11.3%) van desenvolupar càncer de mama (54 BRCA1, 42 BRCA2). El risc de càncer de mama després d’una SOBP premenopàusica va disminuir significativament en portadores de BRCA1 amb un quocient de riscos (hazard ratio o HR, per les sigles en anglès) de 0.45 (95% interval de confiança (IC) 0,22-0,92), i per a les portadores de BRCA2 no va ser concloent amb una HR de 0.77 (95% IC 0.35-1.67).
En resum, aquest estudi conclou que la SOBP premenopàusica està associada amb la reducció de risc de càncer de mama en portadores de BRCA1. Aquesta informació pot ajudar a guiar les mesures de reducció de càncer en aquesta població. No obstant això, un seguiment més llarg i una major cohort són necessàries per estimar amb major robustesa el potencial efecte en portadores de BRCA2.La evidencia disponible respecto a la asociación de la salpingo-ooforectomia bilateral profiláctica (SOBP) y la reducción de riesgo de cáncer de mama en portadoras de BRCA1/2 es conflictiva, debido a potenciales sesgos metodológicos en los análisis previamente publicados. Asimismo, la relación entre la SOBP en el periodo premenopáusico y el riesgo de cáncer de mama en portadoras de BRCA1/2 no se ha estudiado en profundidad.
Este estudio analizó 444 portadoras de BRCA1 y 409 portadoras de BRCA2 de registros internacionales con un estricto control metodológico de sesgos para analizar la asociación entre la SOBP premenopáusica (antes de los 51 años) y el riesgo de cáncer de mama.
Las mujeres incluidas en el análisis no podían tener historia personal de cáncer previo al estudio genético ni tampoco durante los primeros 6 meses de seguimiento (para evitar el sesgo de estudio genético inducido por cáncer y el sesgo de cáncer prevalente). La observación se inició a los 6 meses después del estudio genético (para evitar el sesgo de tiempo libre de eventos), hasta el diagnostico de cáncer de mama, mastectomía reductora de riesgo (MRR) o muerte. Se empleó el modelo multiestado con cuatro estados (no-SOBP, SOBP, MRR y cáncer de mama) y cinco transiciones para calcular la reducción de riesgo de cáncer de mama después de una SOBP premenopáusica.
Tras una media de seguimiento de 4.3 años, 96 mujeres (11.3%) desarrollaron cáncer de mama (54 BRCA1, 42 BRCA2). El riesgo de cáncer de mama después de una SOBP premenopáusica disminuyó significativamente en portadoras de BRCA1 con un cociente de riesgos (hazard ratio o HR, por sus siglas en inglés) de 0.45 (95% intervalo de confianza (IC) 0.22-0.92), y para las portadoras de BRCA2 no fue concluyente con una HR de 0.77 (95% IC 0.35-1.67).
En resumen, este estudio concluye que la SOBP premenopáusica está asociada con la reducción de riesgo de cáncer de mama en portadoras de BRCA1. Esta información puede ayudar a guiar las medidas de reducción de cáncer en esta población. Sin embargo, un seguimiento más largo y una mayor cohorte son necesarias para estimar con mayor robustez el potencial efecto en portadoras de BRCA2.There is conflicting evidence in the literature regarding the association of prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy and breast cancer risk reduction in BRCA1/2 carriers, because of potential methodological issues of the previous analysis. Additionally, how premenopausal bilateral salpingo-oophorectomy modifies the risk of breast cancer in BRCA1/2 carriers has not been studied in detail.
This study analyzed 444 BRCA1 and 409 BRCA2 carriers from international hereditary cancer registries and applied a strict bias control approach to investigate the association between premenopausal (before age 51) bilateral salpingo-oophorectomy and breast cancer risk.
All women had no cancer diagnosis prior to genetic testing or during the first 6 months of surveillance (to avoid cancer-induced testing bias and prevalent-cancer bias). Observation started 6 months after genetic testing (to avoid event-free time bias) and ended at breast cancer diagnosis, risk-reducing mastectomy or death. A multistate model with four states (non- bilateral salpingo-oophorectomy, bilateral salpingo-oophorectomy, risk reducing mastectomy and breast cancer) and five transitions was fitted to characterize outcomes and to calculate the breast cancer risk after premenopausal bilateral salpingo-oophorectomy.
After a mean follow-up of 4.3 years, 96 women (11.3%) developed breast cancer (54 BRCA1, 42 BRCA2). The risk of breast cancer after premenopausal bilateral salpingo-oophorectomy decreased significantly for BRCA1 carriers with a hazard ratio (HR) of 0.45 (95% confidence interval (CI) 0.22-0.92), but was not conclusive for BRCA2 carriers with a HR of 0.77 (95%CI 0.35-1.67).
In conclusion, this study shows that premenopausal bilateral salpingo-oophorectomy is associated with breast cancer risk reduction in BRCA1 carriers, which can help guide cancer risk-reducing strategies in this population. However longer follow-up and larger sample size may be needed to estimate the potential benefit in BRCA2 carriers.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
Analysis of Donor Lymphocyte Infusions after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant
Full text linkEl trasplantament al·logènic de cèl·lules hematopoètiques (AloTPH) és una estratègia terapèutica major per al tractament de neoplàsies malignes hematològiques. Mitjançant l’efecte d’empelt contra leucèmia que aporta el AloTPH s’aconsegueixen respostes completes mantingudes. No obstant, la recaiguda segueix sent la complicació més important després de l’AloTPH. En aquest context, l’ús d’infusions de limfòcits de donants (ILD) o un segon AlloHCT (TPH2) són estratègies essencials per millorar la supervivència. Diversos treballs han estudiat l’efectivitat i la toxicitat de les DLI, però la resposta segueix sent impredictible i el desenvolupament de la malaltia d’empelt contra el receptor (MECR) una complicació major post ILD. Hem estudiat l’efectivitat de les ILD en comparació amb TPH2 a 46 pacients diagnosticats de leucèmia aguda que van recaure després de l’AloTPH. Hem observat que la supervivència global (SG) i la supervivència lliure de progressió (SLP) són comparables entre les dues estratègies. D’altra banda, hem identificat un temps fins a la recaiguda 3x106 / kg, limfòcits B CD27 +> 2.6x106 / kg, cèl·lules natural killer (NK) CD27+> 0.35x106 cèl·lules / Kg i cèl·lules mononuclears (MNC)> 0.83x108 / kg). Cal destacar que la proporció de cèl·lules TN o CD4+ (TN) no es va relacionar amb la MECR. En conjunt, aquestes dades aporten informació per a una millor comprensió de fisiopatologia de la MECR post ILD.El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (AloTPH) es una estrategia terapéutica mayor para de el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas. Mediante el efecto de injerto contra leucemia que aporta el AloTPH se pueden alcanzar respuestas completas mantenidas. Sin embargo, la recaída sigue siendo la complicación más importante después del AloTPH. En este contexto, el uso de infusiones de linfocitos de donantes (ILD) o un segundo AlloHCT (TPH2) son estrategias esenciales para mejorar la supervivencia. Varios trabajos han estudiado la efectividad y la toxicidad de las DLI, pero la respuesta sigue siendo impredecible y el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped (EICR) una complicación mayor post ILD. Hemos estudiado la efectividad de ILD en comparación con TPH2 en 46 pacientes diagnosticados de leucemia aguda que recayeron después de AloTPH. Hemos observado que la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) son comparables entre ambas estrategias. Por otro lado, identificamos un tiempo hasta la recaída 3x106 células /Kg, linfocitos B CD27+ > 2.6x106 / Kg, células natural killer (NK) CD27+ > 0.35x106 células / Kg y células monocucleares (MNC) > 0.83x108 / Kg). Cabe destacar que la proporción de células TN o CD4+ (TN) no se relacionó con EICR. En conjunto, estos datos aportan información para una mejor comprensión de fisiopatología de la EICR post ILD.Allogeneic hematopoietic cell transplant (AlloHCT) represents a major therapeutic approach for a number of hematological malignancies. The graft-versus-leukemia effect (GvL) driven by AlloHCT can provide sustained complete responses. However, relapse remains a major complication after AlloHCT and the use of donor lymphocyte infusions (DLI) or a second AlloHCT (HCT2) are essential strategies to improve survival at this point. Several studies have reported on the effectiveness and toxicity of DLI, but response remains unpredictable and the development of graft-versus-host disease (GvHD) is a major drawback after DLI. We studied the effectiveness of DLI compared to HCT2 in 46 acute leukemia (AL) patients who relapsed after AlloHCT, and found that overall survival (OS) and progression free survival (PFS) are comparable between both strategies. Notoriously, we identified time to relapse 3x106 cells/Kg, CD27+Bcells> 2.6x106 /Kg, CD27+NK>0.35x106 cells/Kg and MNC>0.83x108/Kg). Noteworthy, the proportion of CD4+ Naïve T-cells (TN) or unselected TN were not linked with GvHD, nor any transplant or donor clinical variable. Altogether, these data might provide insight for a better understanding of the mechanistic insights of DLI.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
Utilitat de la fotoafèresi extracorpòria a la pràctica mèdica habitual. Experiència en el tractament de la malaltia del empelt contra receptor
Full text linkLa fotoafèresi extracorpòria (FEC) combina un procediment de leucoafèresi amb l’administració directe a les cèl·lules recollides d’un fàrmac genotòxic fotoactiu que requereix irradiar-les amb llum ultraviolada abans de ser reinfoses al pacient. Es creu que el mecanisme d’acció és la inducció a gran escala de les cèl·lules dendrítiques presentadores d’antígens amb un efecte modulador del sistema immune. Aquest tractament, originalment aplicat al tractament de limfomes de cèl·lula T, s’utilitza en moltes patologies autoimmunes. La FEC es va implementar al Banc de Sang i Teixits (BST) al 2009, de forma centralitzada en el centre Vall d’Hebron. Des de llavors s’han tractat mes de 200 pacients, s’ha ampliat el nombre de patologies tractades i s’ha descentralitzat als diversos centres del BST en hospitals amb serveis de transplantament. L’objectiu d’aquest estudi és valorar la utilitat de la FEC en el tractament de pacients amb malaltia de l’empelt contra receptor (MECR), determinar-ne la seguretat, la resposta terapèutica, la supervivència i l’efectivitat segons les característiques dels pacients i del producte cel·lular infós, així com avaluar globalment la implementació del programa i la seva descentralització. L’estudi inclou la revisió retrospectiva de 58 pacients pediàtrics i adults sotmesos a un trasplantament de cèl·lules progenitores hematopoètiques (TPH) que havien desenvolupat una MECR aguda o crònica tractada amb FEC entre març de 2009 i abril de 2017. L’esquema terapèutic consisteix en dos procediments setmanals durant quatre setmanes, seguit dos procediments en setmanes alternes i amb avaluació de la resposta al cap de 20 procediments. S’han analitzat dades demogràfiques, característiques físiques del pacient, dades clíniques i analítiques relacionades amb el TPH, la MECR i la FEC, tenint en compte el tractament previ i el concomitant, l’accés venós, els efectes adversos, el producte infós, la resposta clínica i el seguiment evolutiu. La FEC s’utilitzà com a tercera línia de tractament en el 59% dels pacients; s’inicià als 26 dies de mediana en els casos de MECR aguda i de 139 dies en la crònica. La duració mediana del tractament va ser de 6 mesos. La incidència acumulada de resposta va ser del 75% als 120 dies, amb una mitjana de 36 dies fins assolir una resposta parcial i de 3 mesos fins a una resposta completa (43%). La resposta global per òrgans es del 70% en pell, 78% en GI i 84% a nivell hepàtic. No s’han identificat factors que influeixin en la resposta. La supervivència global va ser del 68% (IC 95% 55-80) i 52% (IC 95% 35-69) a 1 i 3 anys, El temps mig de supervivència es de 49 mesos (IC 95% 37-60). La mediana de seguiment dels pacients vius va ser de 26 mesos (IC 95% 13-38; màxim 84 mesos) En conclusió, la FEC és un tractament prou segur i amb pocs efectes secundaris, que permet tractar pacients adults i pediàtrics de molt baix pes i amb greu afectació física. La resposta global i per òrgans, així com la supervivència estan en línia amb els resultats obtinguts en estudis previs. L’anàlisi de la resposta al cap de 20 procediments ha resultat ser una bona estratègia per avaluar l’eficiència del tractament fins assolir una resposta completa consolidada. Sembla que tractar un major nombre de cèl·lules no es tradueix en una millor resposta al tractament. La descentralització del programa ha permès tractar un major nombre de pacients, diversificar les patologies i augmentar el nombre d’operadors tècnics i facultatius mèdics especialistes en aquest tractament.La fotoaféresis extracorpórea (FEC) combina un procedimiento de leucoaféresi con la administración directa a las células recogidas de un fármaco genotóxico fotoactivo que requiere irradiarse con luz ultravioleta antes de ser reinfundido al paciente. Se cree que el mecanismo de acción es la inducción a gran escala de las células dendríticas presentadoras de antígenos con un efecto modulador del sistema inmune. Este tratamiento, originalmente aplicado al tratamiento de linfomas de célula T, se utiliza en muchas patologías autoinmunes. La FEC se implementó el Banco de Sangre y Tejidos (BST) en 2009, de forma centralizada en el centro Valle Hebrón. Desde entonces se han tratado más de 200 pacientes, se ha ampliado el número de patologías tratadas y se ha descentralizado a los diversos centros del BST en hospitales con servicios de trasplante. El objetivo de este estudio es valorar la utilidad de la FEC en el tratamiento de pacientes con enfermedad del injerto contra receptor (EICR), determinar su seguridad, la respuesta terapéutica, la supervivencia y la efectividad según las características de los pacientes y del producto celular infundido, así como evaluar globalmente la implementación del programa y su descentralización. El estudio incluye la revisión retrospectiva de 58 pacientes pediátricos y adultos sometidos a un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPH) que habían desarrollado una MCER aguda o crónica tratada con FEC entre marzo de 2009 y abril de 2017. El esquema terapéutico consiste en dos procedimientos semanales durante cuatro semanas, seguido dos procedimientos en semanas alternas con una evaluación de la respuesta a los 20 procedimientos. Se han analizado datos demográficos, características físicas del paciente, datos clínicos y analíticos relacionados con el TPH, la EICR y la FEC, teniendo en cuenta el tratamiento previo y el concomitante, el acceso venoso, los efectos adversos, el producto infundido, la respuesta clínica y el seguimiento evolutivo. La FEC se utilizó como tercera línea de tratamiento en el 59% de los pacientes; se inició a los 26 días de mediana en los casos de MCER aguda y de 139 días en la crónica. La duración media del tratamiento fue de 6 meses. La incidencia acumulada de respuesta fue del 75% a los 120 días, con una media de 36 días hasta alcanzar una respuesta parcial y de 3 meses hasta una respuesta completa (43%). La respuesta global para órganos es del 70% en piel, 78% en GI y 84% a nivel hepático. No se han identificado factores que influyan en la respuesta. La supervivencia global fue del 68% (IC 95% 55-80) y 52% (IC 95% 35-69) a 1 y 3 años, El tiempo medio de supervivencia es de 49 meses (IC 95% 37-60). La mediana de seguimiento de los pacientes vivos fue de 26 meses (IC 95% 13-38; máximo 84 meses). En conclusión, la FEC es un tratamiento suficientemente seguro y con pocos efectos secundarios, que permite tratar pacientes adultos y pediátricos, incluyendo los de muy bajo peso y con grave afectación física. La respuesta global y por órganos, así como la supervivencia están en línea con los resultados obtenidos en estudios previos. El análisis de la respuesta a los 20 procedimientos ha resultado ser una buena estrategia para evaluar la eficiencia del tratamiento hasta alcanzar una respuesta completa consolidada. Parece que tratar un mayor número de células no se traduce en una mejor respuesta al tratamiento. La descentralización del programa ha permitido tratar un mayor número de pacientes, diversificar las patologías y aumentar el número de operadores técnicos y facultativos médicos especialistas en este tratamiento.Extracorporeal photopheresis (ECP) combines a leukoapheresis procedure with the direct administration to the cells collected of a photoactive genotoxic drug requiring irradiation with ultraviolet light before being re-infused to the patient. The mechanism of action is believed to be the large-scale induction of antigen-presenting dendritic cells with a modulating effect on the immune system. This treatment, originally applied to the treatment of T-cell lymphomas, is used in many other autoimmune diseases. The ECP was implemented in the Banc de Sang i Teixits (BST, Catalonian Blood and Tissue Bank) in 2009, and the program was then centralized in the Vall d’Hebron BST center. Since then, more than 200 patients have been treated, the number of pathologies was expanded, and the program was decentralized on the various BST centers in hospitals with transplant services. The aim of this study is to discern the usefulness of ECP in the treatment of patients with graft-versus-host disease (GVHD), to determine its safety, the therapeutic response, survival rate and effectiveness according to patients’ characteristics and infused cell product, as well as to evaluate the implementation of the ECP program and its further decentralization. The study includes a retrospective review of 58 pediatric and adult patients undergoing hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) who had developed acute or chronic GVHD and were treated with ECP between March 2009 and April 2017. The therapeutic regime consisted of two weekly procedures for four weeks, followed by two procedures every other week with an evaluation of the response following 20 procedures. Demographic data, physical characteristics of the patients, clinical and analytical data related to HSCT, GVHD, and ECP have been analyzed, taking into account previous and concomitant treatment, venous access, adverse effects, infused product, clinical response, and follow-up. ECP was used as a third line of treatment in 59% of patients; it started after 26 days in acute GVHD cases and after 139 days in chronic cases. The average duration of the treatment was 6 months. The cumulative incidence of response was 75% at 120 days, with a mean of 36 days to achieving a partial response, and 3 months to achieve a complete response (43%). The overall response according to the organs affected was: 70% skin, 78% gastro-intestinal, and 84% liver. No factors influencing the response were identified. Overall survival at first year was 68% (95% CI 55–80) and at 3 years 52% (95% CI 35–69). The mean survival time is 49 months (95% CI 37–60). The median follow-up of living patients was 26 months (95% CI 13-38; maximum 84 months)In conclusion, ECP is a fairly safe treatment with few side effects, which allows treating adult and pediatric patients even of very low weight and severe physical impairment. The overall and organ response, as well as the survival rate are in line with the results obtained in previous studies. The analysis of the response to 20 ECP procedures has proven to be a good strategy fore evaluating the efficiency of the treatment until achieving a complete and consolidated response. It seems that treating more cells does not translate into a better response to the treatment. The decentralization of the program has made it possible to treat a greater number of patients, diversify pathologies, and increase the number of technical operators and medical doctors specializing in this type of treatment.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
1 Prognostic factors and outcome of patients with lymphoproliferative disorders who receive treatment with chimeric antigen receptor T-cells
Full text linkEl mal pronòstic dels pacients amb limfoma difús de cèl·lules B grans en recaiguda o refractari ha millorat significativament des de la incorporació de la teràpia de cèl·lules T-CAR. Tot i aquests enormes avenços, aproximadament el 60% dels pacients infosos progressaran, cosa que s'associa amb una mitjana de supervivència aproximada de 6 mesos i taxes de resposta a les estratègies de rescat inferiors al 25%. Finalment, la teràpia amb limfòcits T-CAR no està exempta de toxicitat a curt i/o llarg termini que disminueix la supervivència d'alguns pacients. En conjunt, no hi ha dubte que una acurada selecció de pacients és clau per identificar quins candidats tenen una probabilitat més gran de beneficiar-se d'aquesta teràpia. Aquesta Tesi Doctoral està composta per tres estudis clínics que analitzen dades de vida real de les teràpies T-CAR axi-cel i tisa-cel. En tots ells es va observar un perfil de seguretat similar al dels assajos pivotals, encara que un ús més freqüent de tocilizumab i corticoides va conduir a una menor incidència de síndrome d'alliberament de citocines (SAC) i neurotoxicitat (NT) greus. Entre els productes, els pacients tractats amb axi-cel van presentar taxes més altes de SAC i NT que els receptors de tisa-cel, cosa que va portar a un major ús d'agents immunosupressors, hospitalització i infeccions. Els pacients amb LDH sèrica elevada, més de 2 línies de tractament prèvies o aquells amb mal estat general van presentar un risc més gran de SAC i/o NT greu. Pel que fa a l'eficàcia, les taxes de resposta i els resultats de supervivència van ser comparables als dels assaigs pivotals. No hi va haver diferències significatives en la supervivència entre tots dos productes a l'anàlisi per intenció de tractar modificat. Entre les característiques prèvies al tractament associades amb eficàcia, identifiquem que nivells elevats de LDH i volum metabòlic tumoral, juntament amb un estat general deteriorat, es van associar a una pitjor supervivència lliure de progressió. L'avaluació de resposta al mes post-infusió va predir els resultats de la teràpia T-CAR i va identificar els pacients en remissió parcial amb alt risc de progressió. En conclusió, els tres estudis que integren aquesta tesi doctoral van aconseguir identificar variables que, abans o després de la infusió de limfòcits T-CAR, són capaços de predir el resultat dels pacients que reben aquestes teràpies.El pronóstico sombrío de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario ha mejorado significativamente desde la incorporación de la terapia de células T-CAR. A pesar de estos enormes avances, aproximadamente el 60% de los pacientes infundidos progresarán, lo que se asocia con una mediana de supervivencia aproximada de 6 meses y tasas de respuesta a las estrategias de rescate inferiores al 25%. Finalmente, la terapia con linfocitos T-CAR no está exenta de toxicidad a corto y/o largo plazo que disminuye la supervivencia de algunos pacientes. En conjunto, no cabe duda de que una cuidadosa selección de pacientes es clave para identificar qué candidatos tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de esta terapia. Esta Tesis Doctoral está compuesta por tres estudios clínicos que analizan datos de vida real de las terapias T-CAR axi-cel y tisa-cel. En todos ellos se observó un perfil de seguridad similar al de los ensayos pivotales, aunque un mayor uso de tocilizumab y corticoides condujo a una menor incidencia de síndrome de liberación de citocinas (SLC) y neurotoxicidad (NT) graves. Entre los productos, los pacientes tratados con axi-cel presentaron tasas más altas de SLC y NT que los receptores de tisa-cel, lo que llevó a un mayor uso de agentes inmunosupresores, hospitalización e infecciones. Los pacientes con LDH sérica elevada, más de 2 líneas de tratamiento previas o aquellos con mal estado general presentaron un mayor riesgo de SLC y/o NT grave. En cuanto a la eficacia, las tasas de respuesta y los resultados de supervivencia fueron comparables a los de los ensayos pivotales. No hubo diferencias significativas en la supervivencia entre ambos productos en el análisis por intención de tratar modificado. Entre las características previas al tratamiento asociadas con eficacia, identificamos que niveles elevados de LDH y volumen metabólico tumoral, junto a un estado general deteriorado, se asociaron a una peor supervivencia libre de progresión. La evaluación de respuesta al mes post-infusión predijo los resultados de la terapia T-CAR e identificó a los pacientes en remisión parcial con alto riesgo de progresión. En conclusión, los tres estudios que integran esta tesis doctoral lograron identificar variables que, antes o después de la infusión de linfocitos T-CAR, son capaces de predecir el resultado de los pacientes que reciben estas terapias.The dismal prognosis of patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma has significantly improved since the advent of CAR T-cell therapy. Despite these enormous advances, approximately 60% of infused patients will eventually progress, which is associated with a median overall survival of 6 months and response rates to salvage strategies inferior to 25%. Finally, CAR T-cell therapy is not devoid of short and/or long-term toxicity that diminish the survival of some patients. Altogether, it is beyond doubt that a careful patient selection is key to identify which candidates have a higher chance of benefitting from CAR-T therapy. The Doctoral Thesis presented herein is composed by three clinical studies analyzing real-world data of axi-cel and tisa-cel CAR-T therapies. In all of them, a similar safety profile to the pivotal trials was observed, although a higher use of tocilizumab and steroids led to a lower incidence of severe CRS and ICANS. Among products, patients treated with axi-cel had higher rates of CRS and ICANS then tisa-cel recipients, leading to an increased use of immunosuppressive agents, hospital stay and infections. Patients with increased serum LDH, more than 2 prior lines of treatment or those harboring a poor PS presented an increased risk of severe CRS and/or ICANS. Regarding efficacy, the response rates and survival outcomes were comparable to the pivotal trials. There were no significant differences in survival between both products in the modified intention to treat analysis. Among pretreatment characteristics associated with efficacy, we identified high LDH levels, TMTV values and a poor PS to be associated with a worse PFS. The 1-month post-infusion assessment was predictive of CAR T-cell outcomes and identified patients in partial remission at high risk of disease progression. In conclusion, the three studies that represent the body of this doctoral thesis accomplished to identify variables that prior or after CAR-T infusion are able to predict the outcome of patients receiving these therapies
Papel de la inhibición de LSD1 en el tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica
Full text linkLa LMA és la la 2a leucèmia més freqüent a l'adulta i la que causa més mortalitat. El seu tractament curatiu es basa en quimioteràpia intensiva (citarabina, antraciclines) i trasplantament; sense embragatge >50% de pacients no són aptes per a aquesta opció terapèutica. Fins al 2021, l'única opció no intensiva que va mostrar beneficis en supervivència va ser l'azacitidina (50% respostes completes). Les dades suporten el desenvolupament del seu potencial terapèutic en combinació amb altres fàrmacs antileucèmics.La LMA es la la 2ª leucemia más frecuente en el adulta y la que causa mayor mortalidad. Su tratamiento curativo se basa en quimioterapia intensiva (citarabina, antraciclinas) y trasplante; sin embrago >50% de pacientes no son aptos para esta opción terapéutica. Hasta 2021, la única opción no intensiva que mostró beneficios en supervivencia fue la azacitidina (50% respostes completes). Los datos soportan el desarrollo su potencial terapéutico en combinación con otros fármacos antileucémicos.AML is the second most common leukemia in adults and the one that causes the highest mortality. Its curative treatment is based on intensive chemotherapy (cytarabine, anthracyclines) and transplant; however, more than 50% of patients are not suitable for this therapeutic option. As of 2021, the only non-intensive option that showed survival benefits was azacitidine (50% complete responses). The data support the development of its therapeutic potential in combination with other antileukemic drugs
Papel de la inhibición de LSD1 en el tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica
Full text linkLa LMA és la la 2a leucèmia més freqüent a l'adulta i la que causa més mortalitat. El seu tractament curatiu es basa en quimioteràpia intensiva (citarabina, antraciclines) i trasplantament; sense embragatge >50% de pacients no són aptes per a aquesta opció terapèutica. Fins al 2021, l'única opció no intensiva que va mostrar beneficis en supervivència va ser l'azacitidina (<30% remissions, <10 mesos supervivència). iadademstat (inhibidor de LSD1) mostra per primera vegada en humans activitat antileucèmica preclínica i seguretat en humans, millorant les respostes en combinació amb azacitidina (>50% respostes completes). Les dades suporten el desenvolupament del seu potencial terapèutic en combinació amb altres fàrmacs antileucèmics.La LMA es la la 2ª leucemia más frecuente en el adulta y la que causa mayor mortalidad. Su tratamiento curativo se basa en quimioterapia intensiva (citarabina, antraciclinas) y trasplante; sin embrago >50% de pacientes no son aptos para esta opción terapéutica. Hasta 2021, la única opción no intensiva que mostró beneficios en supervivencia fue la azacitidina (<30% remisiones, <10 meses supervivencia). iadademstat (inhibidor de LSD1) muestra por primera vez en humanos actividad antileucémica preclínica y seguridad en humanos, mejorando las respuestas en combinación con azacitidina (>50% respostes completes). Los datos soportan el desarrollo su potencial terapéutico en combinación con otros fármacos antileucémicos.AML is the second most common leukemia in adults and the one that causes the highest mortality. Its curative treatment is based on intensive chemotherapy (cytarabine, anthracyclines) and transplant; however, more than 50% of patients are not suitable for this therapeutic option. As of 2021, the only non-intensive option that showed survival benefits was azacitidine (<30% remissions, <10-month survival). For the first time in humans, iadademstat (an LSD1 inhibitor) has shown preclinical antileukemic activity and safety in humans, improving responses in combination with azacitidine (>50% complete responses). The data support the development of its therapeutic potential in combination with other antileukemic drugs.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
1 Prognostic factors and outcome of patients with lymphoproliferative disorders who receive treatment with chimeric antigen receptor T-cells
Full text linkEl mal pronòstic dels pacients amb limfoma difús de cèl·lules B grans en recaiguda o refractari ha millorat significativament des de la incorporació de la teràpia de cèl·lules T-CAR. Tot i aquests enormes avenços, aproximadament el 60% dels pacients infosos progressaran, cosa que s’associa amb una mitjana de supervivència aproximada de 6 mesos i taxes de resposta a les estratègies de rescat inferiors al 25%. Finalment, la teràpia amb limfòcits T-CAR no està exempta de toxicitat a curt i/o llarg termini que disminueix la supervivència d’alguns pacients. En conjunt, no hi ha dubte que una acurada selecció de pacients és clau per identificar quins candidats tenen una probabilitat més gran de beneficiar-se d’aquesta teràpia. Aquesta Tesi Doctoral està composta per tres estudis clínics que analitzen dades de vida real de les teràpies T-CAR axi-cel i tisa-cel. En tots ells es va observar un perfil de seguretat similar al dels assajos pivotals, encara que un ús més freqüent de tocilizumab i corticoides va conduir a una menor incidència de síndrome d’alliberament de citocines (SAC) i neurotoxicitat (NT) greus. Entre els productes, els pacients tractats amb axi-cel van presentar taxes més altes de SAC i NT que els receptors de tisa-cel, cosa que va portar a un major ús d’agents immunosupressors, hospitalització i infeccions. Els pacients amb LDH sèrica elevada, més de 2 línies de tractament prèvies o aquells amb mal estat general van presentar un risc més gran de SAC i/o NT greu. Pel que fa a l’eficàcia, les taxes de resposta i els resultats de supervivència van ser comparables als dels assaigs pivotals. No hi va haver diferències significatives en la supervivència entre tots dos productes a l’anàlisi per intenció de tractar modificat. Entre les característiques prèvies al tractament associades amb eficàcia, identifiquem que nivells elevats de LDH i volum metabòlic tumoral, juntament amb un estat general deteriorat, es van associar a una pitjor supervivència lliure de progressió. L’avaluació de resposta al mes post-infusió va predir els resultats de la teràpia T-CAR i va identificar els pacients en remissió parcial amb alt risc de progressió. En conclusió, els tres estudis que integren aquesta tesi doctoral van aconseguir identificar variables que, abans o després de la infusió de limfòcits T-CAR, són capaços de predir el resultat dels pacients que reben aquestes teràpies.El pronóstico sombrío de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario ha mejorado significativamente desde la incorporación de la terapia de células T-CAR. A pesar de estos enormes avances, aproximadamente el 60% de los pacientes infundidos progresarán, lo que se asocia con una mediana de supervivencia aproximada de 6 meses y tasas de respuesta a las estrategias de rescate inferiores al 25%. Finalmente, la terapia con linfocitos T-CAR no está exenta de toxicidad a corto y/o largo plazo que disminuye la supervivencia de algunos pacientes. En conjunto, no cabe duda de que una cuidadosa selección de pacientes es clave para identificar qué candidatos tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de esta terapia. Esta Tesis Doctoral está compuesta por tres estudios clínicos que analizan datos de vida real de las terapias T-CAR axi-cel y tisa-cel. En todos ellos se observó un perfil de seguridad similar al de los ensayos pivotales, aunque un mayor uso de tocilizumab y corticoides condujo a una menor incidencia de síndrome de liberación de citocinas (SLC) y neurotoxicidad (NT) graves. Entre los productos, los pacientes tratados con axi-cel presentaron tasas más altas de SLC y NT que los receptores de tisa-cel, lo que llevó a un mayor uso de agentes inmunosupresores, hospitalización e infecciones. Los pacientes con LDH sérica elevada, más de 2 líneas de tratamiento previas o aquellos con mal estado general presentaron un mayor riesgo de SLC y/o NT grave. En cuanto a la eficacia, las tasas de respuesta y los resultados de supervivencia fueron comparables a los de los ensayos pivotales. No hubo diferencias significativas en la supervivencia entre ambos productos en el análisis por intención de tratar modificado. Entre las características previas al tratamiento asociadas con eficacia, identificamos que niveles elevados de LDH y volumen metabólico tumoral, junto a un estado general deteriorado, se asociaron a una peor supervivencia libre de progresión. La evaluación de respuesta al mes post-infusión predijo los resultados de la terapia T-CAR e identificó a los pacientes en remisión parcial con alto riesgo de progresión. En conclusión, los tres estudios que integran esta tesis doctoral lograron identificar variables que, antes o después de la infusión de linfocitos T-CAR, son capaces de predecir el resultado de los pacientes que reciben estas terapias.The dismal prognosis of patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma has significantly improved since the advent of CAR T-cell therapy. Despite these enormous advances, approximately 60% of infused patients will eventually progress, which is associated with a median overall survival of 6 months and response rates to salvage strategies inferior to 25%. Finally, CAR T-cell therapy is not devoid of short and/or long-term toxicity that diminish the survival of some patients. Altogether, it is beyond doubt that a careful patient selection is key to identify which candidates have a higher chance of benefitting from CAR-T therapy. The Doctoral Thesis presented herein is composed by three clinical studies analyzing real-world data of axi-cel and tisa-cel CAR-T therapies. In all of them, a similar safety profile to the pivotal trials was observed, although a higher use of tocilizumab and steroids led to a lower incidence of severe CRS and ICANS. Among products, patients treated with axi-cel had higher rates of CRS and ICANS then tisa-cel recipients, leading to an increased use of immunosuppressive agents, hospital stay and infections. Patients with increased serum LDH, more than 2 prior lines of treatment or those harboring a poor PS presented an increased risk of severe CRS and/or ICANS. Regarding efficacy, the response rates and survival outcomes were comparable to the pivotal trials. There were no significant differences in survival between both products in the modified intention to treat analysis. Among pretreatment characteristics associated with efficacy, we identified high LDH levels, TMTV values and a poor PS to be associated with a worse PFS. The 1-month post-infusion assessment was predictive of CAR T-cell outcomes and identified patients in partial remission at high risk of disease progression. In conclusion, the three studies that represent the body of this doctoral thesis accomplished to identify variables that prior or after CAR-T infusion are able to predict the outcome of patients receiving these therapies.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
Trombofilia y embarazo
Full text linkINTRODUCCIÓN: La causa más importante de mortalidad materna en los países occidentales es la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV). El embarazo es un estado de hipercoagulabilidad que predispone a la aparición de este tipo de complicaciones, aún más si existen otros factores de riesgo, como la trombofilia. La presencia de trombofilia también se ha relacionado en las últimas décadas con la aparición con otro tipo de complicaciones gestacionales aún más frecuentes: las llamadas complicaciones vasculares gestacionales (CVG), al parecer secundarias a una disfunción o insuficiencia placentaria. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS: La evidencia científica en cuanto a la necesidad de realizar estudios de trombofilia y al manejo terapéutico en este campo es limitada, debido a la falta de ensayos clínicos randomizados y la experiencia se basa en estudios observacionales. Por este motivo se creó el proyecto TEAM, con el objetivo de conocer la prevalencia de enfermedad tromboembólica y de las complicaciones obstétricas relacionadas con la trombosis, el estudio etiológico y el manejo terapéutico que se realiza en estos casos y evaluar la efectividad y seguridad de dichos tratamientos. MATERIAL Y MÉTODOS: Se trata de un estudio multicéntrico, multidisciplinar, prospectivo y observacional en el que se incluyeron cuatro cohortes de pacientes que presentaban en la gestación actual o habían presentado en gestaciones previas complicaciones tipo trombosis o CVG: 1. Cohorte trombosis, 2. Cohorte profilaxis de trombosis, 3. Cohorte CVG, 4. Cohorte profilaxis de CVG. Para la recogida de datos se desarrolló un registro informatizado. Se analizaron las características clínicas de las diferentes cohortes y se evaluó la realización de estudios de trombofilia y la realización de tratamiento antitrombótico y el tipo en las cohortes de profilaxis. RESULTADOS: Se registraron un total de 1032 episodios y 1000 pacientes. La distribución de estos episodios fue: 57 (5.5%) trombosis, 312 (30.2%) profilaxis de trombosis, 368 (35.7%) CVG y 257 (24.9%) profilaxis de CVG. In los grupos de CVG y profilaxis de CVG las pérdidas gestacionales fueron la complicación más frecuente (65.5 and 94.2% respectively). Se realizó estudio de trombofilia en el 82.6% de pacientes de CVG y 70.2% de trombosis. Los resultados fueron positivos en el 47 y 59% de pacientes con trombosis y profilaxis de trombosis y en 21% de las cohortes de CVG. En este grupo los defectos más comunes fueron la elevación del factor VIII el genotipo ABO no-O, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (16F) y la mutación F12C46T en homocigosis. Se empleó tratamiento antitrombótico en el 85% de los episodios de profilaxis de trombosis (fundamentalmenete HBPM sola) y en el 77% de los casos de profilaxis de CVG (fundamentalmente HBPM+16S). Sólo se registraron dos complicaciones hemorrágicas mayores. La efectividad del tratamiento no se pudo evaluar en el grupo de profilaxis de trombosis, por una tasa de recurrencia muy baja (0,32%). La profilaxis con HBPM +/- 16S en el grupo de profilaxis de CVG no se relacionó con una mejora en el resultado de la gestación. CONCLUSIONES: La realización de estudios de trombofilia se realizaron a la mayoría de las pacientes en las cuatro cohortes. Los resultados fueron diferentes en el grupo de CVG, con elevada prevalencia de niveles de FVIII elevados, 16F positivos y F1246T homocigoto. La mayoría de mapacientes en el grupo de profilaxis de trombosis recibieron HBPM, pero no se encontró un beneficio significativo por el empleo de dicho tratamiento.INTRODUCTION: Thromboembolic disease is the main cause of maternal mortality in Developed countries. Gestation is an hypercoagulable state with a predisposition to thrombosis, even more if there is another risk factor as thrombophilia. Thrombophilia has also been related with other frequent complications, the so-called vascular placental complicatons (VPC), due to placental insufficiency. There is a lack of evidence in this subject because of the absence of well-designed clinical randomized trials. OBJECTIVES: This lack of evidence conducted us to the design of the TEAM Project. The main objectives were: 1. Establish the prevalence of thrombophilia in pregnancy-related thrombosis and VPC. 2. Evaluate the clinical management of these complications. 3. Determine effectiveness and security of treatments used in this scenarios. MATERIALS AND METHODS: Multicenter, multidisciplinary, prospective and observational study. We analysed 4 patient cohorts: 1. Thrombosis cohort, 2. thrombosis prophylaxis cohort, 3. VPC cohort, 4. VPC prophylaxis cohort. We developed an informatic registry for data collection. We study clinic characteristics, performance of thrombophilia screening and antithrombotic treatments used in each cohort. RESULTADOS: A total of 1032 episodes and 1000 patients were registered. Distribution of these episodes was: 57 (5.5%) thrombosis, 312 (30.2%) thrombosis prophylaxis, 368 (35.7%) VPC and 257 (24.9%) PVC prophylaxis. In the VPC groups pregnancy loss was the most frequent complication registered (65.5 and 94.2% respectively). Thrombophilia studies were made in 82.6% patients in VPC cohort and in 70.2% of thrombosis patients. Positive results were obtained in 47 and 59% of patients in thrombosis and thrombosis prophylaxis groups and in 21% of patients with VPC. In this group the most common defects found were high levels of FVIII, no-O ABO genotype, positive antiphospholipid antibodies and homocygosity for F12C46T polymorphism. Antithrombotic treatment was used in 85% of thrombosis prophylaxis episodes, mainly with low molecular weight heparins (LMWH), and in 77% of VPC prophylaxis episodes, mainly with LMWH and aspirin. Only two major hemorrhagic complications were registered. Treatment effectiveness could not be evaluated in thrombosis prophylaxis cohort because of a very low recurrence rate (0.32%). Prophylaxis with LMWH +/- aspirin was not related with a better pregnancy outcome in VPC prophylaxis group. CONCLUSIONES: Thrombophilia studies were made to most patients in this registry i all four cohorts. Results were different in patients with thrombosis and VPC. In this group we found a high prevalence of high levels of FVIII, positive antiphospholipid antibodies and homocygosity for F12C46T polymorphism. Most patients in VPC prophylaxis group with or without thrombophilia recieved LMWH +/- aspirin, but we did not find a benefit of these treatments. Further studies with more patients will be needed to confirm our findings
- …
