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Molecular Targets of Oxidative Stress
No full textOxidative stress, known to increase the risk of multiple metabolic and chronic disorders or cancer development, is defined as an imbalance between the production of reactive oxygen species (ROS) and the capacity of antioxidants to counteract the deleterious effects of oxidants. To regulate the oxidation/reduction (redox) balance, numerous antioxidant enzymes and nonenzymatic antioxidants exist. Free radicals activate transcription factors to promote antioxidant production and mitochondrial biogenesis. One of these transcription factors, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), is a master regulator of antioxidant and anti-inflammatory responses. Indeed, Nrf2 contributes to redox balance by initiating the transcription of hundreds of genes involved in antioxidant and cytoprotective responses. A better understanding of the molecular targets of oxidative stress and their interaction with the Nrf2 signaling pathway would strengthen the relevance of their preventive or therapeutic use in health and diseases. Most of the studies presented in this Special Issue were dedicated to multiple metabolic and chronic disorders or cancer development. They contribute to improving our understanding of the molecular targets of oxidative stress and their interaction with the Nrf2 signaling pathway in some oxidative-stress-related diseases
Regulation of heme oxygenase-1 in macrophages in smoking related pulmonary disease
No full textL’intoxication tabagique, source d’oxydants, est un facteur de risque important de développement de l’emphysème pulmonaire et du pneumothorax spontané primitif. Les macrophages alvéolaires contribuent pour une large part à l’inflammation pulmonaire au cours de ces pathologies en produisant des métalloprotéases et des espèces réactives de l’oxygène à l’origine du déséquilibre des balances protéase/anti-protéase et oxydant/antioxydant. L'hème oxygénase-1 (HO-1), exprimée principalement par les macrophages, est une enzyme clé des défenses anti-oxydantes pulmonaires. Nous avons initialement étudié l’expression et la localisation cellulaire de l’HO-1 et de ses régulateurs potentiels (Nrf2, Keap1, Bach1 et HIF-1a) dans les macrophages alvéolaires au cours de l’emphysème pulmonaire post-tabagique et du pneumothorax spontané primitif. Les voies de régulation de l’expression de ces protéines ont été analysées in vitro sur des macrophages dérivés de la lignée THP-1 exposés ou non au condensat de fumée de cigarette et à l’hypoxieréoxygénation visant à mimer une partie des effets de l’atélectasie-réexpansion observée lors de la prise en charge thérapeutique des pneumothorax récidivants. Les travaux présentés dans cette thèse nous ont permis de mettre en évidence une altération de l’expression de la voie Nrf2/Keap1-Bach1 associée à une diminution de l’expression des enzymes anti-oxydantes, dont l’HO-1, dans les macrophages alvéolaires au cours de l’emphysème pulmonaire sévère post-tabagique, malgré un stress oxydant important. In vitro, ces altérations pourraient être liées à une activation spécifique des MAPKinases ERK1/2 et JNK par le condensat de fumée de cigarette. Nous avons également montré que la stimulation du système de l’HO-1 était probablement orchestrée par la voie du facteur HIF-1a, et non par celle de Nrf2, dans les macrophages alvéolaires au cours du pneumothorax spontané primitif récidivant du sujet fumeur. Ces résultats pourraient contribuer à une meilleure connaissance de la physiopathologie de l’emphysème pulmonaire et permettre d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques basées sur la préservation et/ou la restauration de l’équilibre Nrf2/Keap1-Bach1. Nos travaux suggèrent également que la physiopathologie du pneumothorax spontané primitif est différente chez les patients fumeurs et non fumeurs. Le pneumothorax du sujet fumeur est associé à un stress oxydant pulmonaire et à une induction de l’HO-1 probablement orchestrée par HIF-1a. Ces résultats, confirmés in vitro, mettent en évidence une interaction potentielle entre le stress oxydant et l’hypoxie-réoxygénationChronic cigarette smoking, a source of oxidants, is an important risk factor for lung emphysema and primary spontaneous pneumothorax development. Alveolar macrophages are mainly involved in lung inflammation observed in these pathologies through the production of metalloproteases and reactive oxygen species resulting to protease/anti-protease and oxidant/anti-oxidant imbalances. Heme oxygenase-1 (HO-1), mainly expressed in macrophages, is a key enzyme in pulmonary anti-oxidant defences. Therefore, the first aim of our studies was to investigate the expression and cellular localisation of HO-1 and its potential regulators (Nrf2, Keap1, Bach1 and HIF-1a) in alveolar macrophages from smoking related lung emphysema and primary spontaneous pneumothorax. Regulation pathways involved in expression of these proteins were assessed in vitro in macrophage cell line THP-1 exposed or not to cigarette smoke condensate and with or without hypoxia-reoxygenation mimicking parts of events induced by atelectasia-reexpansion during recurrent pneumothorax constitution and treatment. In these studies, we showed an altered expression of Nrf2/Keap1- Bach1 pathway associated with a reduced expression of anti-oxidants enzymes, like HO-1, in alveolar macrophages from smoking related lung emphysema patients, despite an important oxidative stress. These alterations might be related to cigarette smoke condensate activated ERK1/2 and JNK MAPKinases as observed in THP-1 cells. Furthermore, we showed that HO- 1 system induction was mediated by HIF-1a instead of Nrf2 pathway in alveolar macrophages from smoking related recurrent primary spontaneous pneumothorax. These findings may contribute to a better knowledge of the pathophysiology of lung emphysema and could provide new therapeutic approaches based on preservation and/or restoration of Nrf2/Keap1-Bach1 equilibrium. Our results also suggest that the pathophysiology of primary spontaneous pneumothorax could be different in smokers and non smokers. Spontaneous pneumothorax in smokers is associated with lung oxidative stress and the orchestrated induction of HO-1 probably via HIF-1a. These results provide a new link between oxidative stress and hypoxia/reoxygenatio
Study of different exercise protocols in mice and in a preclinical model of cervical spinal cord injury
No full textUn bon état de santé diminue le risque de maladies et de blessures. La pratique de l'exercice physique d’intensité modérée apporte beaucoup de bénéfices pour lutter contre les maladies chronique évitables. En revanche, lorsque l'exercice physique est réalisé de manière trop intense, il comporte autant de risques pour la santé que la sédentarité absolue. L’inactivité physique peut être imposée par un accident pour une part non négligeable de la population. C'est le cas de personnes avec un handicap moteur à la suite d’une lésion médullaire. Dans le cas d’une lésion médullaire au niveau cervical, une insuffisance motrice et une hémiplégie diaphragmatique du côté de la lésion sont toujours présentes. Ainsi, mes travaux de thèse ont consisté à étudier l’intérêt de l’exercice physique avec deux objectifs : 1) utiliser un programme d’exercice physique modéré après traumatisme de la moelle épinière cervicale chez la souris pour déterminer son effet au niveau de la récupération fonctionnelle respiratoire et motrice ; et, 2) investiguer l’impact de l’exercice physique intense sur les réponses inflammatoires dans le tissu musculaire et les défenses antiinfectieuses respiratoires chez la souris saine. Dans la première partie de ces travaux de thèse a consisté faire une étude sur le rôle d’un programme d’entrainement physique de faible intensité de 6 semaines dans la physiopathologie de la lésion médullaire haute chez la souris. Pour cela, nous développons un modèle d'hémisection spinale cervicale entrainant une insuffisance motrice et respiratoire chez la souris dans le but d'étudier les mécanismes impliqués dans la restauration après lésion. Nos données montrent que l'entrainement physique de faible intensité pourrait être une bonne stratégie non invasive afin de maintenir la plasticité des muscles locomoteurs et respiratoires après une lésion de la moelle épinière cervicale. Cependant, 6 semaines d'exercice de faible intensité n’améliorent pas l’activité électromyographique du diaphragme affecté et n’aboutissent pas à la récupération fonctionnelle respiratoire. Nous avons émis l’hypothèse de l’implication de la voie du facteur de transcription Nrf2. Des données disponibles dans la littérature montrent que le Nrf2 participe à la récupération motrice dans des modèles de contusion chez le rat blessé médullaire. En revanche, l’effet de Nrf2 dans des modèles d’hémisection au niveau cervicale n’avait pas encore été investigué. Nos résultats préliminaires montrent une tendance à une récupération minimale de la capacité des courses même à 51 jours après lésion dans le groupe Nrf2 KO sédentaires. Après 6 semaines d'entrainement, la capacité de course était plus élevée dans les groupes entraînés y compris dans le groupe entrainé Nrf2 KO. La récupération de l’activité éléctromyographique diaphragmatique chez la souris Nrf2 KO sédentaire se montre limitée en comparaison avec les souris sauvages sédentaires. En contrepartie, dans le groupe Nrf2 KO soumis à 6 semaines d’exercice physique modérée, nous observons une tendance d’une meilleure récupération fonctionnelle respiratoire. Dans la deuxième partie de ces travaux de thèse, nous avons pu établir un protocole d’exercice suffisamment stressant au niveau de la capacité physique pour engendrer une altération de la réponse bactéricide des macrophages alvéolaires. D'autres expériences sont nécessaires pour déterminer à quels temps l’inflammation induite par ce protocole d’exercice pourrait s’installer dans les muscles squelettiques. L’ensemble de nos résultats suggère que l’utilisation de l’exercice physique est une bonne stratégie pour investiguer les mécanismes d’adaptation au stress dans des situations physiologiques et pathologiques.Good health can decrease the risk of certain conditions. These include heart disease, strokes, some cancers, and injuries. Moderate exercise training provides many benefits to reduce the risk factors associated with chronic diseases. On the other hand, when physical exercise is performed too intensely, it involves as many health risks as absolute sedentary lifestyle. Physical inactivity can be imposed by an accident for a significant part of the population. This is the case of people with a motor disability following a spinal cord injury. However, spinal cord injury at the cervical level, motor insufficiency and diaphragmatic hemiplegia on the side of the lesion are presents. Thus, my thesis work consisted in studying the interest of physical exercise with two objectives: 1) to use a low-intensity physical exercise program after cervical spinal cord injury in mice to determine its effect on the respiratory and motor functional recovery; and, 2) investigate the impact of intense physical exercise on inflammatory responses in muscle tissue and respiratory antiinfectious defenses in mice. In the first part of this thesis, the aim was investigate the impact of cervical spinal cord injury on locomotor/respiratory plasticity and recovery followed by 6 weeks in mouse model. We developed a model of cervical spinal hemisection leading to motor and respiratory deficit in mice. Our data show that low-intensity physical training may be a good non-invasive strategy to maintain plasticity of locomotor and respiratory muscles after cervical spinal cord injury. However, 6 weeks of low-intensity exercise does not improve electromyographic activity of the affected diaphragm and does not result in respiratory functional recovery. In addition, we hypothesized the involvement of the Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). Data available in the literature show that Nrf2 participates in motor recovery in models of contusion in rats. In contrast, the effect of Nrf2 in models of cervical hemisection had not yet been investigated. Our preliminary results show a tendency for minimal recovery of running ability even at 51 days post injury in the sedentary Nrf2 KO group. Six weeks of training, recovery running capacity in the trained groups including the Nrf2 KO trained group. The recovery of electromyography diaphragmatic activity in sedentary Nrf2 KO mice appears to be limited in comparison with sedentary no injured mice. This preliminary result suggest that Nrf2 plays a possible role in respiratory recovery following cervical spinal cord injury. On the other hand, in trained Nrf2 KO group, 6 weeks of low-intensity physical exercise appear enhance respiratory functional recovery. This shows us that despite the ablation of Nrf2, aerobic exercise may contribute, by other ways, to functional respiratory recovery.In the second part of this thesis work, we were able to establish an exercise protocol that was stressful enough in terms of physical capacity to cause an alteration in the bactericidal response of alveolar macrophages. More experiments are needed to determine what times the inflammation induced by this exercise protocol might take hold in the skeletal muscles. All of our findings suggest that the use of physical exercise is a good strategy to investigate the mechanism of stress adaptation in physiological and pathological situations
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Effects of pharmacological activators od Nrf2 on the antioxidant and the anti-inflammatory response in human macrophages
No full textEtat de la question : Les infections respiratoires jouent un rôle important dans les exacerbations au cours des pathologies respiratoires chroniques (bronchopneumopathie chronique obstructive, asthme, insuffisance respiratoire des maladies neuromusculaires). Ces exacerbations entraînent une augmentation de la morbidité et de la mortalité, une dégradation de la qualité de vie et une majoration des dépenses de santé. En contact direct avec l’environnement extérieur, les voies respiratoires et le poumon sont la première cible des aérocontaminants tels que les oxydants issus de polluants atmosphériques et les agents microbiens. Les cellules inflammatoires (macrophages et polynucléaires neutrophiles) réagissent à l’agression microbienne en augmentant leur production d’oxydants. L’excès d’oxydants a un effet bactéricide bien connu mais peut conduire à la mort des cellules du système respiratoire, notamment par apoptose. Pour faire face à ce stress oxydant, les cellules de l’hôte activent de nombreuses défenses antioxydantes dont l’une est la cascade signalétique contrôlée par le facteur de transcription Nrf2 (Nuclear factor Erythroid 2-related factor 2). Nrf2 joue un rôle crucial dans l’induction de l’expression de nombreux gènes codant pour les enzymes de phase II telles que : hème oxygénase 1, glutathion-S-transférases, catalase, superoxyde dismutase, NADPH quinone oxydoréductase et époxyde hydrolase. Ces enzymes peuvent être impliquées dans les réponses anti-inflammatoires, antioxydantes et cytoprotectrices. En conditions normales, Nrf2 est séquestré dans le cytoplasme par son inhibiteur Keap1 (Kelch-like Ech-associated protein 1) où il est rapidement dégradé par le protéasome. En présence d’un stress oxydant, Nrf2 est libéré et transloque dans le noyau, où il hétérodimérise avec ses co-facteurs et se fixe sur les séquences régulatrices ARE (pour antioxidant responsive element) situées dans les promoteurs de plus d’une centaine de gènes dont ceux codant pour les enzymes de phase II. Nous avons démontré un lien entre la diminution de Nrf2 activée et la diminution de l’expression des enzymes de phase II dans les macrophages alvéolaires de patients atteints d'emphysème pulmonaire post-tabagique. Ce déficit pourrait être associé à une plus grande sensibilité des cellules aux infections microbiennes. Cependant, plusieurs études ont montré que la voie de signalisation Nrf2 pouvait jouer un rôle aussi bien bénéfique que délétère au cours des infections. Récemment, nous avons mis en évidence une augmentation de la bactéricidie des macrophages dérivés de la lignée THP1 après traitement par un activateur de Nrf2. Dans ces conditions, une activation des voies signalétiques contrôlées par Nrf2 et p38 MAPK conduisait à une apoptose cellulaire et une diminution de la prolifération bactérienne dans les macrophages. L’objectif principal de ce projet de thèse est de déterminer l’intérêt thérapeutique de la modulation de la voie de signalisation Nrf2 en pathologie respiratoire, en utilisant des activateurs pharmacologiques et non pharmacologiques. Objectifs du projet : - Caractériser in vitro et in vivo des effets moléculaires, cellulaires et physiologiques de la modulation de Nrf2 par des traitements pharmacologiques et non pharmacologiques ; - Comprendre les mécanismes impliqués dans la réponse immunitaire des macrophages après activation de la voie de signalisation Nrf2. Stratégies : 1. Utilisation de modèles cellulaires et murins (souris Nrf2-/-) après infection bactérienne 2. Utilisation de techniques moléculaires, cellulaires et physiologiquesState of the question: Respiratory infections are important in exacerbations in chronic respiratory diseases (COPD, asthma, respiratory failure of neuromuscular diseases). These exacerbations lead to increased morbidity and mortality, a deterioration in the quality of life and an increase in health spending. In direct contact with the external environment, the respiratory tract and lungs are the primary target of airborne contaminants such as oxidants from air pollutants and microbial agents. Inflammatory cells (macrophages and neutrophils) react to microbial attack by increasing their production of oxidants. Excess oxidants well known bactericidal effect but can lead to cell death of the respiratory system, including apoptosis. To address this oxidative stress, the host cells activate many antioxidant defenses of which is the signaling cascade controlled by the Nrf2 transcription factor (Nuclear factor Erythroid 2-related factor 2). Nrf2 plays a crucial role in the induction of the expression of numerous genes encoding phase II enzymes such as heme oxygenase 1, glutathione S-transferase, catalase, superoxide dismutase, NADPH quinone oxidoreductase and epoxide hydrolase. These enzymes may be involved in anti-inflammatory responses, antioxidant and cytoprotective. Under normal conditions, Nrf2 is sequestered in the cytoplasm by the inhibitor Keap1 (Kelch-like Ech-associated protein 1) where it is rapidly degraded by the proteasome. In the presence of oxidative stress, Nrf2 is released and translocates into the nucleus, where it heterodimerizes with its co-factors and binds to the regulatory sequences ARE (for antioxidant responsive element) located in the promoters of more than one hundred genes including those coding for the phase II enzymes. We have shown a link between the activated reduction of Nrf2 and the decrease in the expression of phase II enzymes in alveolar macrophages from patients with post-smoking pulmonary emphysema. This deficit may be associated with a greater cell sensitivity to microbial infections. However, several studies have shown that Nrf2 signaling pathway may play a beneficial role as well as deleterious during infections. Recently, we have demonstrated an increase in macrophage bactericidal derivatives THP1 line after processing by Nrf2 activator. Under these conditions, activation of the signaling pathways controlled by Nrf2 and p38 resulted in cellular apoptosis and a decrease in bacterial growth in macrophages. The main objective of this thesis project is to determine the therapeutic value of the modulation of Nrf2 signaling pathway in respiratory diseases, using pharmacological and non-pharmacological activators. The project's objectives : - Characterize in vitro and in vivo effects of molecular, cellular and physiological modulation of Nrf2 by pharmacological and non-pharmacological treatments; - Understanding the mechanisms involved in the immune response of macrophages after activation of the Nrf2 signaling pathway. strategies: 1. Use of cell and mouse models (mouse Nrf2 - / -) after bacterial infection 2. Using molecular techniques, cellular and physiologica
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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