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Exploration du rôle de la protéine Tau dans la régulation de l'homéostasie du glucose
No full textTau is a microtubule-associated protein that plays a role in neuronal trafficking. Its dysfunctions (hyperphosphorylation, aggregation) have been involved in Alzheimer's Disease pathophysiology. Indeed, impaired glucose homeostasis was suggested to increase AD risk and a pathological loss of tau function. However, AD lesions were also suggested to favor the emergence of glucose homeostasis alterations. A study from the laboratory showed that constitutive tau knock-out (tau KO) exhibited glucose homeostasis impairments, characterized by hyperinsulinemia and impaired glucose tolerance. Conversely, neuronal overexpression of a human mutated tau protein was associated with improved glucose tolerance. Nonetheless, the links between tau loss of function and glucose homeostasis remain unclear. Tau is largely considered as a neuronal protein but is also expressed by other tissues, particularly pancreatic ß-cells. But again, its peripheral functions have been overlooked.In this context, the first aim of my PhD was to evaluate the metabolic phenotype of an original knock-in (KI) mice model expressing a human tau protein bearing a mutation, under the control of the murine tau promoter. This mouse model allowed us to evaluate the impact of expressing dysfunctional tau proteins at a physiological level, in the same tissues than native tau protein, without any bias of overexpression. Metabolic investigations revealed that, while under chow diet tau KI mice do not exhibit significant metabolic impairments, male but not female tau KI animals under High-Fat Diet (HFD) exhibited higher insulinemia as well as glucose intolerance, increased food intake, and body weight gain as compared to control littermates. Further, isolated islets from tau KI but also KO mice exhibited impaired glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), an effect recapitulated by tau knockdown in a β pancreatic cell line using tau siRNA. Based on these data, tau loss of function is associated with impaired glucose homeostasis, which fits with the initial metabolic phenotype observed in tau KO mice. However, two mutually non-exclusive mechanisms could explain the metabolic alterations observed in both tau KO and tau KI mice: tau impacts peripheral glucose homeostasis by a central-based regulation possibly involving the hypothalamus; or, in non-mutually manner, tau regulates ß-cell function in the pancreas.The second main goal of my project was therefore to understand the basis of glucose homeostasis regulation by tau by investigating central (hypothalamus) and peripheral (pancreatic) mechanisms. To achieve this objective, an innovative transgenic tau floxed mice combined with different models/virus expressing CRE recombinase, was characterized and used. Our data revealed a hypomorphic status of homozygous tau flox mice in the absence of CRE. We thus used heterozygous tau flox animals that were combined with CRE approaches to knock-down tau from the mediobasal hypothalamus (cKO-Tauhyp) or pancreatic ß-cells (cKO-Tauβ animals). In these models, complete metabolic phenotyping was carried out under chow diet and HFD. Under both diets, cKO-Tauhyp animals exhibited significant metabolic impairments vs. controls. However, the conditional deletion of tau in cKO-Tauβ animals using tamoxifen was not associated significant metabolic impairments.In summary, despite some limitations of the different approaches used, my project thesis highlights that tau loss of function favors the development of glucose homeostasis impairments and also pancreatic ß-cell dysfunction, supporting not only a role of central tau pathology in the development of metabolic disturbances in AD patients but also providing new insights on the physiological role of tau in the control of peripheral metabolism by acting in pancreatic ß-cell and the hypothalamus.Tau est une protéine associée au microtubule, bien caractérisée pour son rôle dans le trafic neuronal. Ses modifications (hyperphosphorylation, agrégation) sont impliquées dans la physiopathologie de la Maladie d'Alzheimer (MA). En effet, une altération de l'homéostasie glucidique est connue pour augmenter le risque de MA. Cependant, il a été rapporté que des lésions de MA pourraient favoriser l'émergence de perturbations de l'homéostasie glucidique.Une étude du laboratoire a montré que les souris tau-knock-out (tau KO) présentaient des altérations de l'homéostasie glucidique. Inversement, la surexpression neuronale d'une protéine tau humaine mutée a été associée à une meilleure tolérance au glucose. Néanmoins, les liens entre la perte de fonction de tau et l'homéostasie du glucose restent flous.Dans ce contexte, le premier objectif de ma thèse de science est d'évaluer le phénotype métabolique d'un modèle original de souris tau Knock-in (KI) exprimant, sous le contrôle du promoteur tau murin, une protéine tau humaine mutée. Ce modèle de souris a permis d'évaluer l'impact de l'expression d'une protéine tau dysfonctionnelle à un niveau physiologique, dans les mêmes tissus que la protéine tau native, sans biais de surexpression. Bien que les souris tau KI sous un régime contrôle ne présentent pas de troubles métaboliques significatifs, les évaluations métaboliques ont révélé qu'uniquement les animaux tau KI mâles nourris par un régime riche en graisses (HFD) présentaient une intolérance au glucose, une augmentation de la prise alimentaire, et de la masse pondérale par rapport aux témoins.De plus, des îlots isolés de souris tau KI et tau KO présentaient une altération de la sécrétion d'insuline en réponse à une stimulation par du glucose, un effet reproduit par la réduction de l'expression de tau dans une lignée de cellules β pancréatiques à l'aide d'un tau siRNA. Sur la base de ces données, la perte de fonction de tau est associée à une altération de l'homéostasie du glucose, qui correspond au phénotype métabolique observé chez les souris tau KO. Cependant, deux mécanismes mutuellement non exclusifs pourraient expliquer les altérations métaboliques observées chez les souris tau KO et tau KI : tau pourrait contrôler la régulation périphérique du glucose via une action centrale, en particulier hypothalamique ; ou bien, elle pourrait contrôler directement la fonction de la cellule ß pancréatique.Le deuxième objectif de mon projet thèse est donc de comprendre la base de la régulation de l'homéostasie glucidique par tau en étudiant les mécanismes centraux et périphériques. Pour atteindre cet objectif, une souris transgénique innovante tau floxée combinée avec différents modèles/virus exprimant la CRE recombinase, a été caractérisée et utilisée. La caractérisation initiale a révélé une réduction de l'expression de tau dans les souris tau flox homozygotes en l'absence de CRE. Nous avons donc utilisé des animaux tau flox hétérozygotes qui ont été combinés avec des approches CRE pour réduire l'expression de tau dans l'hypothalamus médiobasal (cKO-Tauhyp) ou les cellules ß pancréatiques (cKO-Tauβ).Dans ces modèles, un phénotypage métabolique complet a été réalisé sous un régime contrôle et un HFD. Sous les deux régimes, les animaux cKO-Tauhyp présentaient des altérations métaboliques importantes en comparaison aux animaux témoins. La délétion conditionnelle de tau chez les cKO-Tauβ n'a toutefois pas été associée à l'apparition d'altérations métaboliques significatives.En résumé, malgré certaines limites, mon projet de thèse souligne que la perte de fonction de tau favorise le développement de perturbations de l'homéostasie glucidique et aussi l'altération du fonctionnement des cellules ß, fournissant ainsi de nouvelles informations sur le rôle physiologique du tau dans le contrôle du métabolisme périphérique en agissant dans les cellules ß pancréatiques et l'hypothalamus
Exploration du rôle de la protéine Tau dans la régulation de l'homéostasie du glucose
No full textTau est une protéine associée au microtubule, bien caractérisée pour son rôle dans le trafic neuronal. Ses modifications (hyperphosphorylation, agrégation) sont impliquées dans la physiopathologie de la Maladie d'Alzheimer (MA). En effet, une altération de l'homéostasie glucidique est connue pour augmenter le risque de MA. Cependant, il a été rapporté que des lésions de MA pourraient favoriser l'émergence de perturbations de l'homéostasie glucidique.Une étude du laboratoire a montré que les souris tau-knock-out (tau KO) présentaient des altérations de l'homéostasie glucidique. Inversement, la surexpression neuronale d'une protéine tau humaine mutée a été associée à une meilleure tolérance au glucose. Néanmoins, les liens entre la perte de fonction de tau et l'homéostasie du glucose restent flous.Dans ce contexte, le premier objectif de ma thèse de science est d'évaluer le phénotype métabolique d'un modèle original de souris tau Knock-in (KI) exprimant, sous le contrôle du promoteur tau murin, une protéine tau humaine mutée. Ce modèle de souris a permis d'évaluer l'impact de l'expression d'une protéine tau dysfonctionnelle à un niveau physiologique, dans les mêmes tissus que la protéine tau native, sans biais de surexpression. Bien que les souris tau KI sous un régime contrôle ne présentent pas de troubles métaboliques significatifs, les évaluations métaboliques ont révélé qu'uniquement les animaux tau KI mâles nourris par un régime riche en graisses (HFD) présentaient une intolérance au glucose, une augmentation de la prise alimentaire, et de la masse pondérale par rapport aux témoins.De plus, des îlots isolés de souris tau KI et tau KO présentaient une altération de la sécrétion d'insuline en réponse à une stimulation par du glucose, un effet reproduit par la réduction de l'expression de tau dans une lignée de cellules β pancréatiques à l'aide d'un tau siRNA. Sur la base de ces données, la perte de fonction de tau est associée à une altération de l'homéostasie du glucose, qui correspond au phénotype métabolique observé chez les souris tau KO. Cependant, deux mécanismes mutuellement non exclusifs pourraient expliquer les altérations métaboliques observées chez les souris tau KO et tau KI : tau pourrait contrôler la régulation périphérique du glucose via une action centrale, en particulier hypothalamique ; ou bien, elle pourrait contrôler directement la fonction de la cellule ß pancréatique.Le deuxième objectif de mon projet thèse est donc de comprendre la base de la régulation de l'homéostasie glucidique par tau en étudiant les mécanismes centraux et périphériques. Pour atteindre cet objectif, une souris transgénique innovante tau floxée combinée avec différents modèles/virus exprimant la CRE recombinase, a été caractérisée et utilisée. La caractérisation initiale a révélé une réduction de l'expression de tau dans les souris tau flox homozygotes en l'absence de CRE. Nous avons donc utilisé des animaux tau flox hétérozygotes qui ont été combinés avec des approches CRE pour réduire l'expression de tau dans l'hypothalamus médiobasal (cKO-Tauhyp) ou les cellules ß pancréatiques (cKO-Tauβ).Dans ces modèles, un phénotypage métabolique complet a été réalisé sous un régime contrôle et un HFD. Sous les deux régimes, les animaux cKO-Tauhyp présentaient des altérations métaboliques importantes en comparaison aux animaux témoins. La délétion conditionnelle de tau chez les cKO-Tauβ n'a toutefois pas été associée à l'apparition d'altérations métaboliques significatives.En résumé, malgré certaines limites, mon projet de thèse souligne que la perte de fonction de tau favorise le développement de perturbations de l'homéostasie glucidique et aussi l'altération du fonctionnement des cellules ß, fournissant ainsi de nouvelles informations sur le rôle physiologique du tau dans le contrôle du métabolisme périphérique en agissant dans les cellules ß pancréatiques et l'hypothalamus.Tau is a microtubule-associated protein that plays a role in neuronal trafficking. Its dysfunctions (hyperphosphorylation, aggregation) have been involved in Alzheimer's Disease pathophysiology. Indeed, impaired glucose homeostasis was suggested to increase AD risk and a pathological loss of tau function. However, AD lesions were also suggested to favor the emergence of glucose homeostasis alterations. A study from the laboratory showed that constitutive tau knock-out (tau KO) exhibited glucose homeostasis impairments, characterized by hyperinsulinemia and impaired glucose tolerance. Conversely, neuronal overexpression of a human mutated tau protein was associated with improved glucose tolerance. Nonetheless, the links between tau loss of function and glucose homeostasis remain unclear. Tau is largely considered as a neuronal protein but is also expressed by other tissues, particularly pancreatic ß-cells. But again, its peripheral functions have been overlooked.In this context, the first aim of my PhD was to evaluate the metabolic phenotype of an original knock-in (KI) mice model expressing a human tau protein bearing a mutation, under the control of the murine tau promoter. This mouse model allowed us to evaluate the impact of expressing dysfunctional tau proteins at a physiological level, in the same tissues than native tau protein, without any bias of overexpression. Metabolic investigations revealed that, while under chow diet tau KI mice do not exhibit significant metabolic impairments, male but not female tau KI animals under High-Fat Diet (HFD) exhibited higher insulinemia as well as glucose intolerance, increased food intake, and body weight gain as compared to control littermates. Further, isolated islets from tau KI but also KO mice exhibited impaired glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), an effect recapitulated by tau knockdown in a β pancreatic cell line using tau siRNA. Based on these data, tau loss of function is associated with impaired glucose homeostasis, which fits with the initial metabolic phenotype observed in tau KO mice. However, two mutually non-exclusive mechanisms could explain the metabolic alterations observed in both tau KO and tau KI mice: tau impacts peripheral glucose homeostasis by a central-based regulation possibly involving the hypothalamus; or, in non-mutually manner, tau regulates ß-cell function in the pancreas.The second main goal of my project was therefore to understand the basis of glucose homeostasis regulation by tau by investigating central (hypothalamus) and peripheral (pancreatic) mechanisms. To achieve this objective, an innovative transgenic tau floxed mice combined with different models/virus expressing CRE recombinase, was characterized and used. Our data revealed a hypomorphic status of homozygous tau flox mice in the absence of CRE. We thus used heterozygous tau flox animals that were combined with CRE approaches to knock-down tau from the mediobasal hypothalamus (cKO-Tauhyp) or pancreatic ß-cells (cKO-Tauβ animals). In these models, complete metabolic phenotyping was carried out under chow diet and HFD. Under both diets, cKO-Tauhyp animals exhibited significant metabolic impairments vs. controls. However, the conditional deletion of tau in cKO-Tauβ animals using tamoxifen was not associated significant metabolic impairments.In summary, despite some limitations of the different approaches used, my project thesis highlights that tau loss of function favors the development of glucose homeostasis impairments and also pancreatic ß-cell dysfunction, supporting not only a role of central tau pathology in the development of metabolic disturbances in AD patients but also providing new insights on the physiological role of tau in the control of peripheral metabolism by acting in pancreatic ß-cell and the hypothalamus
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.
No full textAuthor-wise bibliometric analysis based on entropy.</p
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