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Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Caracterização da enzima citidina monofosfato quinase (EC 2.7.4.14) de Mycobacterium tuberculosis H37Rv como alvo para o desenvolvimento de drogas para o tratamento da tuberculose
Full text linkTuberculosis (TB), one of the oldest recorded human afflictions, is still one of the biggest killers among the infectious diseases. The HIV co-infection and the emergence of multidrug resistant TB have provided a very alarming challenge to global health and led us to focus on the research for new and more effective therapeutics against the disease. The modern approach to the development of new chemical compounds against complex diseases, especially the neglected endemic ones, such as TB, is based on the use of defined molecular targets. Enzymes from the pyrimidine biosynthesis pathway have been considered potential targets for identification or development of novel anti-mycobacterial agents since in bacteria, pyrimidine nucleotide interconvertion pathways are important in a number of essential processes, including DNA, RNA, and phospholipid biosynthesis. Cytidine 5'-monophosphate kinase from Mycobacterium tuberculosis (MtCMK) catalyzes the ATP-dependent phosphoryl group transfer preferentially to CMP and dCMP. Here, initial velocity studies and Isothermal Titration Calorimetry (ITC) measurements showed that MtCMK follows a random-order kinetic mechanism of substrate binding, and an ordered mechanism for product release. The thermodynamic signatures of CMP and CDP binding to MtCMK showed favorable enthalpy and unfavorable entropy, and ATP binding was characterized by favorable changes in enthalpy and entropy. The contribution of linked protonation events to the energetics of MtCMK:phosphoryl group acceptor binary complex formation suggested a net gain of protons. Values for the pKa of a likely chemical group involved in proton exchange and for the intrinsic binding enthalpy were calculated. The Asp187 side chain of MtCMK is suggested as the likely candidate for the protonation event. Data on thermodynamics of binary complex formation were collected to evaluate the contribution of 2'-OH group to intermolecular interactions. The data are discussed in light of functional and structural comparisons among CMP/dCMP kinases and UMP/CMP ones.A tuberculose (TB), uma das doenças mais antigas da humanidade, ainda é uma das principais causas de morte entre as doenças infecciosas. A coinfecção com o HIV e a emergência de TB resistente a múltiplas drogas representam um desafio à saúde pública e tem estimulado a pesquisa por novos e mais efetivos agentes terapêuticos contra a doença. Novas abordagens para o desenvolvimento de compostos contra doenças complexas, especialmente doenças endêmicas negligenciadas, são baseadas no uso de alvos moleculares definidos. Enzimas envolvidas no metabolismo de pirimidinas tornam-se alvos moleculares interessantes para compostos inibidores, uma vez que em bactérias, as rotas de interconversão de nucleotídeos pirimidínicos são importantes em inúmeros processos essenciais, incluindo a biossíntese de DNA, RNA e fosfolipídios. A citidina 5'-monofosfato quinase de Mycobacterium tuberculosis (MtCMK) em estudo, catalisa a transferência reversível de um grupamento fosforil a partir de ATP, preferencialmente para CMP e dCMP. Neste trabalho, os estudos de velocidade inicial e experimentos de Calorimetria de Titulação Isotérmica (ITC) demonstraram que a adição dos substratos (CMP e ATP) à MtCMK segue um mecanismo cinético sequencial aleatório, e que a liberação dos produtos ocorre de forma ordenada, onde o ADP é o primeiro produto a ser liberado. As assinaturas termodinâmicas da ligação do CMP e do CDP à MtCMK mostraram variações favoráveis da entalpia e desfavoráveis da entropia, e, a ligação do ATP foi caracterizada por mudanças favoráveis da entalpia e da entropia. As contribuições energéticas oriundas dos eventos de protonação, associados à formação do complexo binário MtCMK:receptor do grupamento fosforil, sugerem um ganho líquido de prótons. Além disso, foram calculados os valores de pKa de um provável grupo envolvido na troca de prótons, e da entalpia de ligação intrínseca. A cadeia lateral do Asp187 da MtCMK é sugerido como provável candidato para o evento de protonação. As medidas termodinâmicas da formação do complexo binário foram coletados a fim de avaliar a contribuição do grupo 2'-OH da pentose nas interações intermoleculares. Os dados obtidos foram discutidos comparando-se as características estrutural e funcional entre as CMKs já estudadas e a UMP/CMP quinase humana
Planejamento, síntese e avaliação de compostos quinolínicos como candidatos a fármacos para o tratamento da tuberculose
Full text linkA enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis: estudos de ligação e inibição por um complexo inorgânico derivado da isoniazida
Full text linkTuberculosis (TB) remains the leading cause of mortality due to a single bacterial pathogen, Mycobacterium tuberculosis. The reemergence of tuberculosis as a potential public health threat, the high susceptibility of human immunodeficiency virus-infected persons to the disease, the proliferation of multi-drug-resistant strains (MDR-TB) and, more recently, of extensively drug resistant isolates (XDR-TB) have created a need for the development of new antimycobacterial agents. There is an ongoing need for innovation in proposing new structural scaffolds for chemotherapeutic agent development to control TB. Mycolic acids, the hallmark of mycobacteria, are high-molecular-weight α-alkyl, β-hidroxy fatty acids, which appear mostly as bound esters in the mycobacterial envelope. Isoniazid (INH) is the most prescribed chemotherapeutic agent for active TB and prophylaxis and requires activation by the catalase-peroxidase activity of KatG. The product of the M. tuberculosis inhA structural gene (InhA) has been shown to be the primary target for INH. InhA was identified as an NADH-dependent enoyl-ACP reductase specific for long chain enoyl thioesters. InhA is a member of the mycobacterial Type II fatty acid biosynthesis system, which elongates acyl fatty acid precursors of mycolic acids. The main focus of our contribution is on data describing the mode of action of an inorganic complex, pentacyano (isoniazid) ferrateII that requires no KatG-activation and is an in vitro slow-onset inhibitor of WT and INH-resistant M. tuberculosis enoyl reductases. This inorganic complex represents a new class of lead compounds to the development of anti-tubercular agents aiming the inhibition of a validated target. We also describe the recent developments in the search for inorganic complexes with anti-tubercular activity.A tuberculose (TB) continua sendo a principal causa de mortalidade devido a um único patógeno bacteriano, Mycobacterium tuberculosis. A reemergência da tuberculose como uma ameaça potencial à saúde pública, a alta suscetibilidade de pessoas infectadas com o vírus da imunodeficiência humana à doença, a proliferação de cepas resistentes a múltiplas drogas (MDR-TB) e, mais recentemente, de cepas extensivamente resistentes às drogas (XDR-TB) criaram a necessidade do desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos. Existe uma necessidade contínua de inovação em propor novas estruturas para o desenvolvimento de agentes quimioterápicos para o controle da TB. Os ácidos micólicos, característicos de micobactérias, são ácidos graxos α-alquil, β-hidróxi de alto peso molecular que aparecem, principalmente, como ésteres ligados ao envelope micobacteriano. A isoniazida (INH) é o agente quimioterápico mais prescrito para a TB ativa e para a profilaxia e necessita de ativação pela atividade de catalase-peroxidase da KatG. O produto do gene estrutural M. tuberculosis inhA (InhA) demonstrou ser o alvo primário da INH. A InhA foi identificada como uma enoil-ACP redutase dependente de NADH, possuindo especificidade por enoil tioésteres de cadeia longa. InhA é um membro do sistema de biossíntese de ácidos graxos micobacterianos do tipo II que elonga ácidos graxos acilados, precursores dos ácidos micólicos. O foco principal de nossa contribuição são dados descrevendo o modo de ação de um complexo inorgânico, pentaciano (isoniazida) ferrato II que não necessita de ativação pela KatG. Ademais é um inibidor do tipo ligação lenta da enoil redutase WT e resistente à INH de M. tuberculosis. Este complexo inorgânico representa uma nova classe de compostos líderes para o desenvolvimento de agentes antituberculose objetivando a inibição de um alvo validado.Nós também descrevemos os avanços recentes na busca por complexos inorgânicos com atividade antituberculose
Estudos bioquímicos e genéticos da enzima uridina fosforilase-1 humana (E.C. 2.4.2.3)
Full text linkA uridina fosforilase (UP) é uma enzima chave na rota de salvamento das pirimidinas, catalisando a fosforólise reversível de uridina a uracil e ribose-1- fosfato (R1P). A UP humana do tipo 1 (hUP1) é um alvo molecular para o desenho de inibidores com a finalidade de aumentar os níveis endógenos de uridina para “resgatar” os tecidos normais da toxicidade produzida pelo uso de agentes quimioterápicos análogos de pirimidinas, como o 5- fluorouracil e a capecitabina. Neste trabalho, descrevemos o método de obtenção da proteína recombinante homogênea hUP1, dados de velocidade inicial, inibição pelo produto e ensaios de ligação em equilíbrio. Esses resultados sugerem que a hUP1 catalisa a fosforólise de uridina por um mecanismo cinético bi bi ordenado, no qual o fosfato inorgânico se liga primeiro seguido pela ligação da uridina, e o uracil de dissocia primeiro, seguido pela dissociação da R1P. Os ensaios de ligação por fluorescência em equilíbrio mostraram uma ligação cooperativa tanto do PI como da R1P. Os resíduos de aminoácidos envolvidos tanto na catálise como na ligação foram propostos pelo perfil de pH.Uridine phosphorylase (UP) is a key enzyme in the pyrimidine salvage pathway, catalyzing the reversible phosphorolysis of uridine to uracil and ribose-1- phosphate (R1P). The human UP type 1 (hUP1) is a molecular target for the design of inhibitors intended to boost endogenous uridine levels to rescue normal tissues from the toxicity of fluoropyrimidine nucleoside chemotherapeutic agents, such as capecitabine and 5-fluorouracil. Here, we describe a method to obtain homogeneous recombinant hUP1, and present initial velocity, product inhibition, and equilibrium binding data. These results suggest that hUP1 catalyzes uridine phosphorolysis by a steady-state ordered bi bi kinetic mechanism, in which inorganic phosphate binds first followed by the binding of uridine, and uracil dissociates first, followed by R1P release. Fluorescence titration at equilibrium showed cooperative binding of either Pi or R1P binding to hUP1. Amino acid residues involved in either catalysis or substrate binding were proposed based on pH-rate profiles
A enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis : estudos de liga??o e inibi??o por um complexo inorg?nico
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Previous issue date: 2008-02-28A tuberculose (TB) continua sendo a principal causa de mortalidade devido a um ?nico pat?geno bacteriano, Mycobacterium tuberculosis. A reemerg?ncia da tuberculose como uma amea?a potencial ? sa?de p?blica, a alta suscetibilidade de pessoas infectadas com o v?rus da imunodefici?ncia humana ? doen?a, a prolifera??o de cepas resistentes a m?ltiplas drogas (MDR-TB) e, mais recentemente, de cepas extensivamente resistentes ?s drogas (XDR-TB) criaram a necessidade do desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos. Existe uma necessidade cont?nua de inova??o em propor novas estruturas para o desenvolvimento de agentes quimioter?picos para o controle da TB. Os ?cidos mic?licos, caracter?sticos de micobact?rias, s?o ?cidos graxos ?-alquil, ?-hidr?xi de alto peso molecular que aparecem, principalmente, como ?steres ligados ao envelope micobacteriano. A isoniazida (INH) ? o agente quimioter?pico mais prescrito para a TB ativa e para a profilaxia e necessita de ativa??o pela atividade de catalase-peroxidase da KatG. O produto do gene estrutural M.tuberculosis inhA (InhA) demonstrou ser o alvo prim?rio da INH. A InhA foi identificada como uma enoil-ACP redutase dependente de NADH, possuindo especificidade por enoil tio?steres de cadeia longa. InhA ? um membro do sistema de bioss?ntese de ?cidos graxos micobacterianos do tipo II que elonga ?cidos graxos acilados, precursores dos ?cidos mic?licos. O foco principal de nossa contribui??o s?o dados descrevendo o modo de a??o de um complexo inorg?nico, pentaciano (isoniazida) ferrato II que n?o necessita de ativa??o pela KatG. Ademais ? um inibidor do tipo liga??o lenta da enoil redutase WT e resistente ? INH de M.tuberculosis. Este complexo inorg?nico representa uma nova classe de compostos l?deres para o desenvolvimento de agentes antituberculose objetivando a inibi??o de um alvo validado
Caracteriza??o da enzima citidina monofosfato quinase (EC 2.7.4.14) de Mycobacterium tuberculosis H37Rv como alvo para o desenvolvimento de drogas para o tratamento da tuberculose
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Previous issue date: 2013-06-28Tuberculosis (TB), one of the oldest recorded human afflictions, is still one of the biggest killers among the infectious diseases. The HIV co-infection and the emergence of multidrug resistant TB have provided a very alarming challenge to global health and led us to focus on the research for new and more effective therapeutics against the disease. The modern approach to the development of new chemical compounds against complex diseases, especially the neglected endemic ones, such as TB, is based on the use of defined molecular targets. Enzymes from the pyrimidine biosynthesis pathway have been considered potential targets for identification or development of novel anti-mycobacterial agents since in bacteria, pyrimidine nucleotide interconvertion pathways are important in a number of essential processes, including DNA, RNA, and phospholipid biosynthesis. Cytidine 5 -monophosphate kinase from Mycobacterium tuberculosis (MtCMK) catalyzes the ATP-dependent phosphoryl group transfer preferentially to CMP and dCMP. Here, initial velocity studies and Isothermal Titration Calorimetry (ITC) measurements showed that MtCMK follows a random-order kinetic mechanism of substrate binding, and an ordered mechanism for product release. The thermodynamic signatures of CMP and CDP binding to MtCMK showed favorable enthalpy and unfavorable entropy, and ATP binding was characterized by favorable changes in enthalpy and entropy. The contribution of linked protonation events to the energetics of MtCMK:phosphoryl group acceptor binary complex formation suggested a net gain of protons. Values for the pKa of a likely chemical group involved in proton exchange and for the intrinsic binding enthalpy were calculated. The Asp187 side chain of MtCMK is suggested as the likely candidate for the protonation event. Data on thermodynamics of binary complex formation were collected to evaluate the contribution of 2 -OH group to intermolecular interactions. The data are discussed in light of functional and structural comparisons among CMP/dCMP kinases and UMP/CMP ones.A tuberculose (TB), uma das doen?as mais antigas da humanidade, ainda ? uma das principais causas de morte entre as doen?as infecciosas. A coinfec??o com o HIV e a emerg?ncia de TB resistente a m?ltiplas drogas representam um desafio ? sa?de p?blica e tem estimulado a pesquisa por novos e mais efetivos agentes terap?uticos contra a doen?a. Novas abordagens para o desenvolvimento de compostos contra doen?as complexas, especialmente doen?as end?micas negligenciadas, s?o baseadas no uso de alvos moleculares definidos. Enzimas envolvidas no metabolismo de pirimidinas tornam-se alvos moleculares interessantes para compostos inibidores, uma vez que em bact?rias, as rotas de interconvers?o de nucleot?deos pirimid?nicos s?o importantes em in?meros processos essenciais, incluindo a bioss?ntese de DNA, RNA e fosfolip?dios. A citidina 5 -monofosfato quinase de Mycobacterium tuberculosis (MtCMK) em estudo, catalisa a transfer?ncia revers?vel de um grupamento fosforil a partir de ATP, preferencialmente para CMP e dCMP. Neste trabalho, os estudos de velocidade inicial e experimentos de Calorimetria de Titula??o Isot?rmica (ITC) demonstraram que a adi??o dos substratos (CMP e ATP) ? MtCMK segue um mecanismo cin?tico sequencial aleat?rio, e que a libera??o dos produtos ocorre de forma ordenada, onde o ADP ? o primeiro produto a ser liberado. As assinaturas termodin?micas da liga??o do CMP e do CDP ? MtCMK mostraram varia??es favor?veis da entalpia e desfavor?veis da entropia, e, a liga??o do ATP foi caracterizada por mudan?as favor?veis da entalpia e da entropia. As contribui??es energ?ticas oriundas dos eventos de protona??o, associados ? forma??o do complexo bin?rio MtCMK:receptor do grupamento fosforil, sugerem um ganho l?quido de pr?tons. Al?m disso, foram calculados os valores de pKa de um prov?vel grupo envolvido na troca de pr?tons, e da entalpia de liga??o intr?nseca. A cadeia lateral do Asp187 da MtCMK ? sugerido como prov?vel candidato para o evento de protona??o. As medidas termodin?micas da forma??o do complexo bin?rio foram coletados a fim de avaliar a contribui??o do grupo 2 -OH da pentose nas intera??es intermoleculares. Os dados obtidos foram discutidos comparando-se as caracter?sticas estrutural e funcional entre as CMKs j? estudadas e a UMP/CMP quinase humana
Modo de ação da enzima recombinante hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (EC 2.4.2.8) de Mycobacterium tuberculosis
Full text linkTuberculosis (TB) is an infectious disease caused mainly by Mycobacterium tuberculosis. The increasing number of infected patients among immune compromised populations and emergence of drug-resistant strains has created urgent need of new strategies to treat TB. Understanding relevant pathways (as the purine salvage) will reveal details of M. tuberculosis that might be used to develop new strategies to combat this pathogen. Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) is an enzyme from the purine phosphoribosyltransferase (PRTase) family and catalyzes the conversion of hypoxanthine or guanine and 5-phosphoribosyl-α-1-pyrophosphate (PRPP) to inosine 5’-monophosphate (IMP) or guanosine 5’-monophosphate (GMP), and pyrophosphate (PPi). Here we describe the mode of action of M. tuberculosis HGPRT (MtHGPRT) through kinetic and thermodynamical analysis. Experiments were also performed to determine the oligomeric state in solution, pH, temperature and solvent isotope effects. These data allows us to compare MtHGPRT to homologues from other species and look for similarities and differences in its mechanism and constants. We hope the experiments presented here will contribute to the understanding of this pathogen purine salvage pathway.A Tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada principalmente por Mycobacterium tuberculosis. O aumento de pacientes infectados entre a população imunocomprometida e a emergência de cepas resistentes a drogas criam uma necessidade de novas estratégias para tartar a TB. Entender como funcionam as vias metabólicas relevantes, como a via de salvamento de purinas, poderá revelar detalhes do M. tuberculosis que poderão ser úteis para o desenvolvimento de novas estratégias de combate a este patógeno. A hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT) é uma enzima da familia das purina fosforribosiltransferases (PRTase) e catalisa a conversão de hipoxantina ou guanina e 5-fosforribosilpirofosfato-α-1-pirofosfato (PRPP) em inosina 5’-monofosfato (IMP) ou guanosina 5’-monofosfato (GMP) respectivamente, com a liberação de pirofosfato inorgânico (PPi). Aqui nós descrevemos o modo de ação da HGPRT de M. tuberculosis (MtHGPRT) através de análises cinéticas e termodinâmicas. Também foram realizados experimentos para determinar o estado oligomérico da enzima em solução e os efeitos de pH, temperatura e efeitos isotópicos do solvente. Esses dados nos permitem comparar a MtHGPRT com homólogos de outras espécies e procurar por similaridades e diferenças nos seu mecanismo e constantes. Nós esperamos que os experimentos apresentados aqui contribuam para o entendimento da via de salvamento de purinas desse patógeno
Fosforribosilpirofosfato sintase de Mycobacterium tuberculosis tipo selvagem: uma PRS classe II bacteriana?
Full text linkThe human tuberculosis (TB), caused mainly by the Mycobacterium tuberculosis represents a global threat leading to death in adults caused by a single infectious agent, accounting for about two million deaths per year worldwide. It is estimated that approximately one third of the word population is latently infected with the bacillus. Chemotherapeutic agents that are more effective and less toxic are required to reduce the duration of current treatment, as well as to improve the cure rates for MDR-TB strains, TDR-TB and XDR-TB. In addition, there is a need for effective treatment for latent TB, preventing the disease to develop into the active form. In 1998 with the complete genome sequencing of the strain of M. tuberculosis H37Rv there was the possibility of the study and validation of specific molecular targets for the rational design of anti-TB drugs. The enzymes that participate in essential metabolic pathways are promising targets for the development of new chemotherapeutic agents for the treatment of TB. The protein phosphoribosylpyrophosphate synthase from M. tuberculosis (PRS, EC 2. 7. 6. 1) is an enzyme of central importance in several metabolic pathways in all cells. PRS catalyzes the formation of AMP and PRPP from R5P and ATP, where ATP donates its diphosphoril group to R5P. The amplification, cloning, expression and purification MtPRS allowed the identification of its substrates diphosphoril donors GTP, CTP and UTP, in addition to previously described ATP and the absence inorganic phosphate (Pi) requirement for enzyme’s activity. Both these features indicate that MtPRS can be classified as a Class II PRS, so far only identified in plants. Fluorescence spectrophotometer binding assays indicate that the R5P, ATP and GTP (substrates) and AMP (product) are able to bind to the enzyme in its free form, indicating a possible sequential random mechanism for purine nucleotides, with sequential ordered release of products, and sequential ordered mechanism for binding of substrates and release of products for pyrimidine nucleotides. Features that distinguish the enzymes PRS Class II Class I, keeping in mind that the Class I includes all three H. sapiens PRS isoforms, can be exploited to develop specific inhibitors for MtPRS for both active and latent TB.A tuberculose humana (TB), causada principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis, representa uma ameaça global liderando a causa de morte em adultos em decorrência de um único agente infeccioso; sendo responsável por cerca de dois milhões de óbitos por ano no mundo. Estima-se que aproximadamente um terço da população está infectada com o bacilo na sua forma latente. Agentes quimioterápicos mais eficazes e menos tóxicos são necessários para reduzir a duração do tratamento atual, assim como melhorar as possibilidades de tratamento para as cepas MDR-TB, XDR-TB e TDR-TB. Além disso, há necessidade de um tratamento eficaz para a TB latente, impedindo ainda que a doença se desenvolva para a forma ativa. Em 1998 com o sequenciamento completo do genoma da cepa de M. tuberculosis H37Rv houve a possibilidade do estudo e validação de alvos moleculares para o desenho racional de drogas anti-TB. As enzimas que participam de vias metabólicas essenciais são alvos promissores para o desenvolvimento de novos quimioterápicos para o tratamento da TB. A proteína fosforribosilpirofosfato sintase de M. tuberculosis (PRS, EC 2. 7. 6. 1) é uma enzima de central importância em muitas vias metabólicas em todas as células. A PRS catalisa a formação do PRPP e AMP a partir da R5P e ATP, onde o ATP irá doar um grupamento difosforil para a R5P. A amplificação, clonagem, expressão e purificação de MtPRS permitiu a identificação de seu substrato doador difosforil GTP, CTP e UTP, além de ATP já descrito anteriormente, além da ausência da dependência de fosfato inorgânico (Pi) para a atividade enzimática. Ambas características nos indicam que MtPRS pode ser classificada como uma PRS classe II, até agora somente identificada em plantas. Através do ensaio de ligação através de espectrometria de fluorescência, vimos que os substratos R5P, ATP e GTP e o produto AMP são capazes de se ligarem à enzima na sua forma livre, indicando um provável mecanismo sequencial aleatório para nucleotídeos de purina, com liberação sequencial ordenada dos produtos; e mecanismo sequencial ordenado para a ligação dos substratos e liberação dos produtos para nucleotídeos de pirimidina. As características que distinguem as enzimas PRS Classe II da Classe I, sendo que a classe I inclui todas as três isoformas H. sapiens, podem ser exploradas para desenvolver inibidores específicos para MtPRS, tanto para a tuberculose ativa quanto para a latente
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