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Spektroskopische Untersuchungen zur Bestimmung von RNA-Ligand-Wechselwirkungen und RNA-Dynamiken
No full textThis thesis describes the structural characterization of interactions between biological relevant ribonucleic acid biomacromolecules (RNAs) and selected ligands to optimize the methodologies for the design of pharmacological lead compounds. To achieve this aim, not only the structures of the RNA, the ligand and their complexes need to be known, but also information about the inherent dynamics, especially of the target RNA, are necessary. To determine the structure and dynamics of these molecules and their complexes, liquid state nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) is a suitable and powerful method. The necessity for these investigations arises from the lack of knowledge in RNA-ligand interactions, e.g. for the development of new medicinal drugs targeting crucial RNA sequences. In the first chapters of this thesis (Chapters II to IV), an introduction into RNA research is given with a focus on RNA structural features (Chapter II), into the interacting molecules, the biology of the specific RNA targets and the further development of their ligands (Chapter III) and into the NMR theory and methodologies used within this thesis (Chapter IV). Chapter II begins with a description of RNA characteristics and functions, placing the focus on the increasing attention that these biomacromolecules have attracted in recent years due to their diverse biological functionalities. This is followed by a detailed description of general structural features of RNA molecules. The biological functions of the RNAs investigated in this thesis (Human immunodeficiency virus PSI- and TAR-RNA and Coxsackievirus B3 Stemloop D in the 5’-cloverleaf element), together with their known structural characteristics are introduced in Chapter III. Furthermore, a description of the investigated ligands is given, focusing on the methods how their affinity and specificity were determined. The introduction is completed in Chapter IV, where the relevant NMR theory and methodologies are explained. First, kinetics and thermodynamics of ligand binding are summarized from an NMR point of view. Subsequently, a detailed description of the resonance assignment procedures for RNAs and peptidic ligands is given. This procedure mainly concentrates on the assignment of the proton resonances, which are essential for the later structure calculation from NMR restraints. The procedure for NMR structure calculation of RNA and its complexes follows with a short introduction into the programs ARIA and HADDOCK. The final part of this chapter explains the relaxation theory and the methodology to extract dynamic information from autocorrelated relaxation rates via the model-free formalism. In the Chapters V to VII of this thesis, the original publications are included and grouped into three topics. Chapter V comprehends the publications on the investigations of HIV PSI-RNA and its hexapeptidic ligand. These three publications[1-3] focus on the characterization of the ligand and its binding properties, its structure and the optimization of its composition aiming to improve its usage for further spectroscopic investigations.Die vorliegende Doktorarbeit behandelt die strukturelle Aufklärung von Wechselwirkungen zwischen biologisch relevanten Ribonukleinsäuren (RNA) und ausgewählten Liganden, sowie die Bestimmung der inhärenten Dynamik der RNA, um zur Methodenentwicklung für den Entwurf neuer Pharmaka beizutragen. Zur Bestimmung sowohl der Strukturen, als auch der Dynamiken stellt die Flüssig-Kernspinresonanz-Spektroskopie (NMR) eine ideale biophysikalische Methode dar. Die ersten Hälfte dieser Doktorarbeit gibt zum einen eine Einleitung in die RNA-Forschung mit besonderem Fokus auf den allgemeinen strukturellen und dynamischen Eigenschaften von Ribonukleinsäuren, stellt zweitens die ausgewählten RNA-Zielstrukturen und deren mit verschiedenen Methoden bestimmten Liganden vor, und erklärt drittens die zugrundeliegende NMR-Theorie und die verwendeten Methoden zur Untersuchung der Bindungs¬charakteristika, zur Strukturbestimmung der RNA und der Liganden und zur Ableitung dynamischer Parameter aus experimentellen Daten. Die zweite Hälfte dieser Arbeit ist der kumulative Teil und enthält die Originalpublikationen, die in drei Themenbereiche eingeteilt sind. Zuerst sind die drei Publikationen gruppiert, in denen die Bestimmung und Charakterisierung peptidischer Liganden der HIV Psi-RNA und deren Wechselwirkungen miteinander behandelt werden. Durch einen Phage-Display Assay wurde zunächst eine Konsensus¬sequenz eines peptidischen Liganden identifiziert (HWWPWW). Zur Verbesserung der Bindungseigenschaften wurde das Hexapeptid mittels einer Sequenzvariierung auf einer Membranoberfläche (SPOT-Assay) weiter optimiert (HKWPWW). Die weiteren strukturellen Untersuchungen der RNA-Ligand-Wechselwirkungen wurden per Fluoreszenz- und NMR-Spektroskopie durchgeführt, wobei die NMR-Spektroskopie aufzeigen konnte, dass das Peptid HKWPWW in zwei Konformationen der zentralen Prolinpeptidbindung zu beinahe gleichen Anteilen vorliegt. Die nächsten zwei Publikationen beschreiben die Ligandselektion gegen die Zielstruktur HIV TAR und die Strukturaufklärung des Komplexes mittels NMR-Spektroskopie. Als Liganden wurden Tripeptide synthetisiert, in denen zwei Arginine eine synthetische Aminosäure mit aromatischen oder hetero¬aromatischen Gruppierungen in ihrer Seitenkette flankieren. Mittels Fluoreszenz-Resonanz¬energietransfersichtung (FRET-Assay) wurde eine Vorauswahl der Liganden vorgenommen und die Interaktionen der ausgewählten Liganden mit der RNA per NMR-Spektroskopie konkretisiert. Eine intensive strukturelle Untersuchung des Liganden mit einer Pyrimidinylgruppe in der Seitenkette der zentralen Aminosäure in Komplex mit der TAR RNA ergab eine 2:1 Bindungsstöchiometrie des Liganden. Die erste stärkere Bindungsstelle im Bulge der RNA war bereits weitgehend bekannt als Ziel von Arginin-tragenden Liganden. Die strukturellen Untersuchungen konnten jedoch auch die zweite Bindungsstelle des Tripeptids unterhalb des Bulges lokalisieren. Zuletzt sind die zwei Publikationen zur Untersuchung der RNA-Dynamik zusammengefasst. Aus autokorrelierten Relaxationsraten der Kerne C1’ und C8 (für Purine) bzw. C6 (für Pyrimidine) in Nukleotiden der RNA Tetraloopsequenzen UUCG und CACG wurden mittels des Model-Free Formalismus Parameter abgeleitet, die über Dynamiken auf der Zeitskala von Pico- bis Nanosekunden der C-H Vektoren berichten. Die Verwendung optimierter und neuer Werte der C-H Bindungslänge und der Anisotropie der 13C-chemischen Verschiebung (13C-CSA) ermöglichte eine genauere Ableitung der inhärenten Dynamiken dieser RNA Moleküle. Diese Informationen konnten in die strukturellen Untersuchungen der glykosidischen Bindung durch kreuzkorrelierte Relaxationsraten eingebaut werden. Des Weiteren konnten die dynamischen Parameter bei verschiedenen Temperaturen mit Parametern abgeglichen werden, die aus Molekular-Dynamischen (MD) Trajektorien abgeleitet wurden. Dies ermöglichte die Visualisierung der internen Bewegungen zweier strukturell ähnlicher Tetraloops aus der YNMG-Familie, die sich aber in ihrer Stabilität unterscheiden. Bei Temperaturen nahe dem Schmelzpunkt des weniger stabilen CACG-Tetraloops offenbarten sich die Änderungen in der Dynamik, die zum Aufschmelzen des Loops führen
Global games and general claims: locating the contribution of Kristensen and Zeitlin.
No full textThis is a pre-copy-editing, author-produced PDF of an article accepted for publication in Socio-Economic Review following peer review. The definitive publisher-authenticated version Ferner, A.M. (2008) Global games and general claims: locating the contribution of Kristensen and Zeitlin. Socio-Economic Review, 6 (2) pp. 379-384. is available online at: http://dx.doi.org/doi:10.1093/ser/mwn00
Extract of a Letter to the Reverend Nevil Maskelyne, Astronomer Royal, from Mr. Benedict Ferner, F. R. S. Dated Stockholm, June 9, 1769. Translated from the French
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Multinational companies and the diffusion of employment practices from outside the country of origin explaining variation across firms
No full textThis paper analyses the issue of variation between multinational companies in the extent to which they use their foreign operating units as the origin of employment practices that are subsequently transferred across the firm.
It uses data from a nationally representative survey of MNCs in the UK and contrasts the relative influences of three sets of factors on diffusion.
The results demonstrate that while the nationality of the parent firm and the way in which the multinational is configured have only modest effects on diffusion, the organisational conduits through which the diffusion of practices can occur are central to explaining variation between firms
Employee representation and consultative voice in multinational companies operating in Britain
No full textMultinational companies (MNCs) from different countries of origin are widely held to have distinct preferences regarding the presence of employee representative structures and the form that employee 'voice' over management decisions takes. Such preferences are said to derive from the national models that prevail in the different countries of origin in which MNCs are based. Findings from a large-scale survey of the UK operations of MNCs indicate that country-of-origin influences on patterns of employee representation and emphasis on direct or indirect channels of employee 'voice' are attenuated by other factors, notably sector and method of growth. They also reveal significant recent innovation in representation and voice arrangements by this key group of employers
Notes on the Species of Aspidaphium Börner, 1939 (Homoptera: Aphididae).
No full textDer Autor untersucht die morphologischen Merkmale der europäischen Aspidaphium-Arten, mit besonderer Berücksichtigung der Typen von Börner und neueren britischen Materials. Der Name Aspidaphium jeschkei C. B. wird Synonym von A. escherichi C. B. Ferner gibt d. A. einen Bestimmungsschlüssel für die britischen Arten der Gattung Aspidaphium C. B.The author examines the morphological characters of the European species of Aspidaphium, with special reference to the Börner type specimens and to more recent British material. The name Aspidaphium jeschkei G. B. becomes a synonym of A. escherichi G. B. The author further offers a key for the identification of the British species of the genus Aspidaphium G. B
Multispecific resistance of sheep trichostrongylids in Austria
No full textAnthelmintic overuse and failure to implement methods preventing the development and spread of anthelmintic resistance (AR) have led to an alarming increase of resistant ovine trichostrongylids worldwide. The aim of the present study was to determine whether the routine anthelmintic treatment strategy was effective, to obtain insights into the frequency of AR in trichostrongylids of sheep in Austria, and to determine the presence of different trichostrongylid genera. On 30 sheep farms, the faecal egg count reduction test (FECRT) was performed with the Mini-FLOTAC technique in two consecutive studies. In study 1, only fenbendazole and moxidectin were tested, while different compounds and products were used in study 2. Overall, 33 treatment groups were formed: 11 groups were treated with benzimidazoles (fenbendazole and albendazole), 2 groups with avermectins (ivermectin, doramectin), 18 groups with moxidectin, and two groups with monepantel. Reduced efficacy was detected in 64%, 100%, 28% and 50% of these groups, respectively. The most frequently detected genus in larval cultures was Haemonchus, which had been barely detected in Austria previously, followed by Trichostrongylus. Multispecific resistance of trichostrongylids in Austria seems to be on the rise and H. contortus was detected unexpectedly frequently in comparison to previous studies. There is an urgent need to develop efficient communication strategies aimed at improving the engagement of farmers and veterinarians in sustainable parasite control
Mechanistic insights into an engineered riboswitch: a switching element which confers riboswitch activity
No full textWhile many different RNA aptamers have been identified that bind to a plethora of small molecules only very few are capable of acting as engineered riboswitches. Even for aptamers binding the same ligand large differences in their regulatory potential were observed. We address here the molecular basis for these differences by using a set of unrelated neomycin-binding aptamers. UV melting analyses showed that regulating aptamers are thermally stabilized to a significantly higher degree upon ligand binding than inactive ones. Regulating aptamers show high ligand-binding affinity in the low nanomolar range which is necessary but not sufficient for regulation. NMR data showed that a destabilized, open ground state accompanied by extensive structural changes upon ligand binding is important for regulation. In contrast, inactive aptamers are already pre-formed in the absence of the ligand. By a combination of genetic, biochemical and structural analyses, we identified a switching element responsible for destabilizing the ligand free state without compromising the bound form. Our results explain for the first time the molecular mechanism of an engineered riboswitch
Zur Geschichte der Deutschen Literatur : Autographen namentlich aus dem Kreise des Göttinger Dicherbundes, umfangreiche Korrespondenzen von Heinrich Christian Boie, Johann Georg Forster, der Familie des Malers Oeser u. a. : Ferner Seltenheiten, z. B. ein eigh. Gedicht der Neuberin, das verworfene Testament Döbbelins, Dramenentwürfe von Mahler Müller u. a. sowie Politische Briefe vom Hofstaat Friedrichs des Großen (66)
No full textZUR GESCHICHTE DER DEUTSCHEN LITERATUR : AUTOGRAPHEN NAMENTLICH AUS DEM KREISE DES GÖTTINGER DICHERBUNDES, UMFANGREICHE KORRESPONDENZEN VON HEINRICH CHRISTIAN BOIE, JOHANN GEORG FORSTER, DER FAMILIE DES MALERS OESER U. A. : FERNER SELTENHEITEN, Z. B. EIN EIGH. GEDICHT DER NEUBERIN, DAS VERWORFENE TESTAMENT DÖBBELINS, DRAMENENTWÜRFE VON MAHLER MÜLLER U. A. SOWIE POLITISCHE BRIEFE VOM HOFSTAAT FRIEDRICHS DES GROSSEN
Lager-Katalog / Hellmut Meyer und Ernst, Autographenhandlung und Antiquariat, Berlin (-)
Zur Geschichte der Deutschen Literatur : Autographen namentlich aus dem Kreise des Göttinger Dicherbundes, umfangreiche Korrespondenzen von Heinrich Christian Boie, Johann Georg Forster, der Familie des Malers Oeser u. a. : Ferner Seltenheiten, z. B. ein eigh. Gedicht der Neuberin, das verworfene Testament Döbbelins, Dramenentwürfe von Mahler Müller u. a. sowie Politische Briefe vom Hofstaat Friedrichs des Großen (66) ( - )
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