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Arbeit, Organisation und Mobilität: Eine grenzüberschreitende Perspektive: Festschrift für Ludger Pries
No full textArbeit, Organisation und Mobilität lassen sich in einer globalisierten Welt kaum noch getrennt voneinander betrachten. Dies nehmen die Autorinnen und Autoren zum Anlass, die Erkenntnisse der Arbeits-, Organisations- und Migrationssoziologie aus subdisziplinärer Perspektive zu untersuchen. Der Band eröffnet damit einen neuen Blick auf zentrale Gegenstände sozialwissenschaftlicher Forschung.Vorwort Einleitung: Arbeit, Organisation und Mobilität aus grenzüberschreitender Perspektive Martina Maletzky, Martin Seeliger und Manfred Wannöffel I. Die Analyse von Raum, Mobilität und deren Folgen Wovon wir reden, wenn wir über Raum reden: Raum als Deutungsmuster und Erkenntnisperspektive der globalisierten Welt Martina Fuchs Transnationale Verflechtungen - Ludger Pries' figurationssoziologische Sozialraumtheorie mit doppelt grenzüberschreitendem Sinnhorizont Mariin Seeliger Migrationsforschung »sachsonisch«, »teutonisch« und »gallisch«: Eine transnationale Wissenschaftssoziologie Monika Salsftrunn Der politische Dialog als Instrument der Bewältigung von Multikulturalität: Eine diskursanalytische Betrachtung des Integrationsgipfels in Deutschland Ivo Najera Nunez Irregular Migrant Citizenship: Exploring a Conceptual Horizon of Global Care Chains through Domestic Workers' Negotiation over Social and Economic Rights Kyoko Shinozaki Urbi et Orbi: Transnationale religiöse Netzwerke Alexander-Kenneth Nagel II. Arbeit und Arbeitsorganisation in grenzüberschreitender Perspektive Betriebsräte im Prozess sozialer Innovationen Friedrich Fürstenberg Mitbestimmung im Volkswagen-Konzern Alexandra Baum-Ceisig und Bernd Osterloh Transnationalisierung der Automobilindustrie als Herausforderung für Europäische Betriebsräte Axel Hauser-Ditz, Markus Hertwig, Valentina Mählmeyer und Luitpold Rampeltshammer Arbeitsmigration in Mexiko: Transnationale Erwerbsregulierung im nordamerikanischen Wirtschaftsraum? Oscar Caldervn und Manfred Wannöffel Wohlfahrtsregime als Konfigurationen der Erwerbsstrukturierung - Das Beispiel Lateinamerikas Rainer Dombois Sozioökonomische Verunsicherungen und Schuldenkrise des Staates als Hintergrund für postdemokratische Tendenzen Rolf G. Heinde Global oder lokal? Produktions- und Personalsysteme lokaler Automobilhersteller in den BRIC-Ländern Ulrich Jätgens und Martin Krzyivdzinski Handlungsfelder für Arbeit, Personalmanagement und Mitbestimmung an der Schnittmenge von Nachhaltigkeit, Innovation und Globalisierung Werner Widuckel III. Grenzüberschreitung in und von Organisationen: Koordination, Legitimation und Wissen Die Qual der Wahl? Multiple Optionen bei der Umsetzung und Entwicklung von Technologiestrategien von Multinationalen Unternehmen in Mexiko Jorge Carrillo The Machines in Division of Labour Studies: Facts and Debates Michel Freyssenet Die Auswahl von Expatriates — Die strukturelle Unzulänglichkeit des Personalmanagements Heiner Minssen Zur Strukturierung von organisationalen Mobilitätsregimen - Institutionentheoretische Überlegungen zur Genese von intraorganisationalen Mobilitätsmustern zwischen Deutschland und Mexiko Martina Maletzky Bridging Diverse Expectations in Germany and Pakistan: The Transnational Legitimization Strategies of Caritas Zeynep Sezgin and Dennis Dijkzeul Religiöse Migrantenorganisationen in einem transnationalen organisationalen Feld - Die Fallstudien AABF und DITIB im Vergleich Kerstin Rosenow- Williams und Tülay Tuncer-Zengingiil Transnational Political Education: The German Political Foundations in Mexico Christel Adick and Gustavo Emmerich Zum Leben und Werk von Ludger Pries - Eine (erwerbs-)biografische Skizze Karin Pries und die Herausgeber Autorinnen und Autoren Tabula Gratulatori
Refugees, civil society and the state : European experiences and global challenges /
No full textLudger Pries explores the important moral, social and political challenge facing Europe and the international community: the protection of refugees as one of the most vulnerable groups on the planet. Combining an in-depth analysis of current research, own empirical studies in several European countries, and a critical review of the policies of nation-states as well as international and transnational organizations, the author analyses the 2015 so-called refugee crisis and its continuing impact. Who are the refugees, how and why did they come? Which parts of civil society were actively involved and why? What are the future responsibilities of the state for arriving refugees and their successful integration? This book examines the limitations of structural settings with perspectives on collective actors' behaviour and strategies. Offering a critical view on the historical embedding of the refugee issue, as well as the current and future challenges for Europe, Pries provides an insightful overview of all aspects of the so-called European refugee crisis and its aftermath. Refugees, Civil Society and the State merges perspectives from political science and international relations with international humanitarian law, the sociology of migration and action theory. Scholars, journalists and political actors who want to further understand the ongoing challenge of refugee protection will greatly benefit from the distinguished author's research. --"Published in German as 'Migration und Ankommen. Die Chancen der Flüchtlingsbewegung, Frankfurt/New York 2016: Campus'. The English version was updated and substantially extended (Chapter 5 and section 7.1 were written newly for this edition."--Title page verso.Includes bibliographical references (pages 197-239) and index.1. Challenges and opportunities of the refugee movement of 2015 in Europe 2. Arrival of refugees in the 'hot autumn' of 2015 3. 'Refugee-crisis' and social movement for refugee protection 4. The end of national autonomy and organised non-responsibility 5. The 'causes' of flight and refuge 6. Arrival - in Germany, in Europe and at oneself 7. Arrival and integration as participation with equal chances References Index.Ludger Pries explores the important moral, social and political challenge facing Europe and the international community: the protection of refugees as one of the most vulnerable groups on the planet. Combining an in-depth analysis of current research, own empirical studies in several European countries, and a critical review of the policies of nation-states as well as international and transnational organizations, the author analyses the 2015 so-called refugee crisis and its continuing impact. Who are the refugees, how and why did they come? Which parts of civil society were actively involved and why? What are the future responsibilities of the state for arriving refugees and their successful integration? This book examines the limitations of structural settings with perspectives on collective actors' behaviour and strategies. Offering a critical view on the historical embedding of the refugee issue, as well as the current and future challenges for Europe, Pries provides an insightful overview of all aspects of the so-called European refugee crisis and its aftermath. Refugees, Civil Society and the State merges perspectives from political science and international relations with international humanitarian law, the sociology of migration and action theory. Scholars, journalists and political actors who want to further understand the ongoing challenge of refugee protection will greatly benefit from the distinguished author's research. -
Corporate tax structure and production
No full textThe authors provide an empirical framework for assessing the effects of tax policy on an array of producer decisions about output supplies and input demands in Mexico, Pakistan, and Turkey. They specify and estimate a dynamic production structure model with imperfect competition for selected industries in these countries. The model results suggest that tax policy affected production and investment and further that selective tax incentives such as investment tax credits, investment allowances, and accelerated capital consumption (depreciation) allowances are more cost effective at promoting investment than more general tax incentives such as corporate tax rate reductions. The long run cost effectiveness of these incentives - except corporate tax rate reductions, which proved cost ineffective in all cases - varies by country. In Turkey, investment allowances and capital consumption allowances were cost effective. In Mexico, neither investment tax credits nor accelerated capital consumption allowances were cost effective. In contrast, in Pakistan, both investment tax credits and accelerated capital consumption allowances were cost effective. In the intermediate run, defined as tax policy impact after one year, only the investment allowances and accelerated capital consumption allowances available to Turkish industries proved cost effective. To make selective tax incentives more effective, investmenttax credits must be refundable and carrying forward investment depreciation allowances must be permitted. If stimulating investment expenditure is the sole objective of tax policy, reducing the corporate tax rate is not a cost effective instrument to achieve this objective.Economic Theory&Research,Environmental Economics&Policies,International Terrorism&Counterterrorism,Public Sector Economics&Finance,Banks&Banking Reform
Rückkehrstrategien von Spätaussiedlern im Kontext sich wandelnder Migrationsregime. Ein Beitrag zur Modelltheorie
No full textSchönhuth M. Rückkehrstrategien von Spätaussiedlern im Kontext sich wandelnder Migrationsregime. Ein Beitrag zur Modelltheorie. COMCAD Arbeitspapiere - working papers, 55. Bielefeld: COMCAD - Center on Migration, Citizenship and Development; 2008.Der Beitrag untersucht die Voraussetzungen, unter denen das Phänomen der Rückkehrmigration von Spätaussiedlern im Licht der aktuellen sozialwissenschaftlichen Remigrationsdebatte sinnvoll untersucht werden kann. Er schlägt einen Mehrebenensansatz vor, der strukturelle, soziale, symbolische und situative Einflussfaktoren für die Remigrationsentscheidung einbezieht. Der spezifische modelltheoretische Beitrag eines solchen multiperspektivischen, ethno-wissenschaftlich informierten Vorgehens liegt in der Möglichkeit, bei der Erklärung von Remigrationsentscheidungen sowohl der Falle individualistisch–verkürzter "rational–choice"–Modelle als auch der eines "methodologischen Nationalismus" zu entgehen. "Beheimatungsstrategien" können sich jenseits und diesseits nationalstaatlich definierter Systemgrenzen ansiedeln, als transnationale Projekte sowie als regionale und lokale, in denen sich Städte und Regionen als neue Player von Inklusion und Exklusion profilieren. Aber sie brauchen nach wie vor Orte, an denen sie sich realisieren, und wo wir sie untersuchen können
Untersuchung zur transkriptionellen Regulation des Angiopoietin-2 in humanen Endothelzellen
No full textAngiopoietin-2 (Ang-2) wirkt gefäßdestabilisierend und ist Voraussetzung für das Aussprossen von Gefäßen am Anfang der angiogenen Kaskade. Die Expression des Antagonisten der endothelialen Rezeptor-Tyrosin-Kinase Tie-2 ist streng gewebsspezifisch reguliert. Trotz des Zusammenhangs von Ang-2 und pathologischer Angiogenese sind die molekularen Mechanismen der ang-2 Regulation noch unverstanden. Mittels Microarray wurden die genomweiten Expressionsänderungen in endothelialen Zellen nach Behandlung mit dem demethylierenden 5-Aza-2’-deoxycytidine (5-Aza-dC) untersucht. Unter den induzierten Genen wurde ang-2 mit dem Fokus auf angiogeneserelevante Gene identifiziert. Obwohl die Endothelzellen unter Kontrollbedingungen ang-2 exprimieren, wurde die Expression durch Demethylierung weiter gesteigert. Es wurden jedoch keine potentiellen CpG-Inseln in unmittelbarer Nähe des Transkriptionsstarts identifiziert. Diese Daten lassen auf einen methylierungsunabhängigen Effekt von 5-Aza-dC auf die ang-2 Expression schließen. Zur molekularen Untersuchung der ang-2 Expression wurden 3kb der 5´-flankierenden Sequenz des humanen ang-2 Gens kloniert und der Transkriptionsstartpunkt (TS) bestimmt. Durch funktionelle 5´-Deletionsanalyse und zielgerichtete Mutagenese wurden regulatorische Promotorelemente identifiziert. Die Promotorregion -105 bis +51 relativ zum TS war ausreichend für die Vermittlung der basalen ang-2 Expression. Mittels Bindungsstudien wurden die Transkriptionsfaktoren Sp1 und Sp3 als Proteine, die primär an den ang-2 Minimalpromotor binden, identifiziert. Die Basen -78 bis -74 relativ zum TS sind eine essentielle Sp-Bindestelle für die Regulation der ang-2 Expression. Durch Mutation von potentiellen Bindungsstellen für Proteine der ETS-Familie wurde die ang-2 Promotoraktivität signifikant reduziert. Jedoch konnte die Spezifität von ETS-Proteinen in Bindungsstudien nicht bestätigt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit haben neue Einblicke in die ang-2 Regulation offenbart und zeigen, dass die Sp1/Sp3-abhängige Aktivierung des proximalen Promotorbereichs (-105/-56) entscheidend für die transkriptionelle ang-2 Regulation in Endothelzellen ist.Angiopoitein-2 (Ang-2) acts destabilizing on blood vessels and is mandatory for the onset of the angiogenic cascade. The expression of the antagonistic ligand of the endothelial cell tyrosine kinase receptor Tie-2 is tightly regulated. Despite the accumulating evidence confirming the involvement of Ang-2 in pathologic angiogenesis, the molecular mechanisms controlling ang-2 expression are still unclear. Using microarray analysis, the global changes of gene expression were investigated after treatment of endothelial cells with the demethylating agent 5-aza-2’-deoxycytidine (5-aza-dC). Focusing on angiogenesis related genes, ang-2 was identified among the upregulated ones. Although endothelial cells expressed ang-2 under control conditions already the expression was further increased by drug-induced demethylation. A screen for CpG-islands revealed no putative islands surrounding the transcription initiation site. These data indicate a methylation-independent effect of 5-aza-dC on the ang-2 expression. To elucidate underlying molecular mechanisms of ang-2 expression, 3kb of the human ang-2 gene were cloned and the transcription start site (TS) determined. Regulatory promoter elements were identified by functional 5’-deletion analysis and site-directed mutagenesis. The promoter region -105 to +51 relative to TS was recognized as sufficient and necessary for the ang-2 gene transcription. Electrophoretic Mobility Shift Assays revealed Sp1 and Sp3 as dominant nuclear proteins binding to the ang-2 promoter. The region spanning -78/-74 was identified as essential Sp1/3 site regulating ang-2 expression. The mutation of potential ETS-binding sites resulted in a significant decrease of ang-2 promoter activity. However, the binding of ETS-proteins could not be confirmed by means of EMSA. The results of this thesis revealed new insights of ang-2 regulation and strongly suggest that Sp1/Sp3-dependent activation of an upstream enhancer at -105 to -56 is crucial for the regulation of ang-2 expression in endothelial cells
Monitoring of cardiac output during cardiac surgery: comparison of Lithium indicator dilution and thermodilution techniques
No full text0\. Titelseite und Inhaltsverzeichnis
1\. Einleitung
2\. Materialien und Methoden
3\. Ergebnisse
4\. Diskussion
5\. Zusammenfassung
6\. AnhangDie intraoperative Messung des Herzzeitvolumens ist gerade bei kritisch
kranken Patienten von großer klinischer Bedeutung. Sie dient sowohl der
Therapiesteuerung als auch deren Kontrolle, und soll so schlussendlich die
Patientensicherheit erhöhen. Im Gegensatz zu dieser Zielsetzung des
"verbesserten Outcome" und einer Minimierung der perioperativen Risiken stehen
allerdings leider noch viel zu oft die Risiken der Messtechniken an sich.
Gerade bei der recht invasiven Einbringung eines Pulmonalarterienkatheters
kommt es - heute wie vor 30 Jahren - immer wieder zu schwersten
Komplikationen, die im schlimmsten Fall auch tödlich verlaufen können. Das
Ziel dieser Untersuchung war es ein alternatives, deutlich weniger invasives
System zur Bestimmung des HZV unter den erschwerten Bedingungen einer
Herzoperation einzusetzen und mit zwei anderen Verfahren - der Bolus- sowie
der kontinuierlichen Thermodilution - zu vergleichen. Das neue LiDCO-System
bestimmt das HZV im Gegensatz zu den beiden letztgenannten Verfahren gänzlich
ohne die Zuhilfenahme eines Pulmonalarterienkatheters. Auch ist das System
deutlich schneller einsatzbereit, und der gewünschte HZV-Wert ist so auch für
den Ungeübten in kurzer Frist und sicher zu erhalten. Die intraoperativen
Vergleichsmessungen bei 25 Patienten ergaben, dass LiDCO zumindest die gleiche
Präzision und Genauigkeit besitzt, wie die zur Zeit als klinischer Standard
geltende Methode der Bolusthermodilution. Diese gleiche Qualität der Messwerte
ist mit nicht unerheblichen methodischen Vorteilen verbunden. So ist einmal
die rasche und einfache Erlangung der hämodynamischen Parameter hervorzuheben:
während es mittels Pulmonalarterienkatheter ca. 30-45 Minuten dauert, bis
erste Messwerte geliefert werden, dauert es beim LiDCO-System nur ca. 5-10
Minuten. Ebenso erfolgt keine Beeinflussung der Messgenauigkeit des LiDCO-
Systems durch Temperaturschwankungen verschiedenster Art, was sich wiederum in
vielen klinischen Standardsituationen als vorteilhaft erweist. Abschließend
ist zu betonen, dass nicht der große Nutzen des Pulmonalarterienkatheters für
spezielle diagnostische Zwecke (pulmonale Hypertonie, etc.) in Frage gestellt
werden soll. Wird er allerdings ausschließlich zur Bestimmung des
Herzzeitvolumens eingesetzt, bietet sich aufgrund der diskutierten Vorteile
mit der Anwendung des LiDCO-Systems hier eine alternative Technologie an.
Eventuell müsste sogar zur Diskussion gestellt werden, ob die
Indikationsstellung zur HZV-Messung bei Anwendung des LiDCO-Systems im
Vergleich zu den bisherigen Empfehlungen nicht sogar erweitert werden sollte.
Dafür würde die durch eine geringere Invasivität erzielte verbesserte Nutzen-
/ Risiko-Abwägung, sowie die erwartete, aber noch nachzuweisende Zunahme der
Patientensicherheit sprechen.Cardiac output is a important parameter in assessing patients hemodynamic
status. Recently, a novel lithium indicator dilution technology for the
measurement of cardiac output (LIDCO system) has been developed. The aim of
this work was to compare LIDCO with two different thermal based systems to
obtain cardiac output (CO) in patients undergoing coronary artery bypass
grafting (CABG). After ethical approval and written informed consent, 25
patients scheduled for CABG were studied at three predefined points: A: pre
cardiopulmonary bypass (CPB), B: 10 min after CPB, C: 10 min after chest
closure. In each case LIDCO (LIDCO, Ltd., London, UK), bolus CO (BCO) and
continuous CO (CCO; Baxter Edwards Critical-Care, Irvine, CA) were determined
simultaneously. Statistical analysis was performed by linear regression and
Bland-Altman plots. When comparing the three methods, correlation r get higher
when LiDCO was involved: LiDCO vs BCO r=0,81, LiDCO vs CCO r= 0,79, BCO vs CCO
r=0.68 Bland-Altman analysis shows that the two thermodilution techniques
generally overestimated CO in comparison with LiDCO The higher correlation
seen between LiDCO and either thermodilution system strongly suggests that it
is the more precise estimate of CO in patients undergoing CABG. The relatively
wide limits of agreement could be explained by the fact that neither
thermodilution technique represents the gold standard for CO determination.
These findings confirm earlier work where LiDCO was shown to be more precise
than thermodilution in comparison with a control electromagnetic flow probe .
The lithium dilution method is quick to set up, not affected by thermal
changes, avoids pulmonary artery catheterisation with all its risks and gives
reliable CO values under the condition of CABG
Selectin peptides inhibit leukocyte rolling in vivo
No full text# 0 Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
# 1 Einleitung 3
1.1 Adhäsionsmoleküle 7
1.1.1 Integrine 7
1.1.2 Immungobulin-Superfamilie 8
1.2 Selektine und deren Liganden 9
1.2.1 P-Selektin 10
1.2.2 L-Selektin 11
1.2.3 E-Selektin 12
1.2.4 Selektin-Liganden 13
1.2.4.1 P-Selektin-Glykoprotein-Ligand-1 14
1.2.5 Zusätzliche Funktionen der Selektine 15
1.3 Klinische Bedeutung der Selektine 16
1.4 Inhibitoren der Selektinfunktion 17
1.4.1 Selektin-Peptide 17
1.5 Fragestellung 18
## 2 Material und Methoden 20
2.1 Versuchsvorbereitung 20
2.1.1 Versuchstiere 20
2.1.1.1 Vorbereitung der Versuchstiere 20
2.1.1.2 Narkose 20
2.1.1.3 Präparation 20
2.1.2 Reagentien 21
2.1.2.1 Selektin-Peptide 21
2.1.2.2 Kontrollösung 22
2.1.3 Mikroinjektionspipetten 23
2.1.4 Intravitalmikroskopie 23
2.1.5 Aufzeichnung 24
2.2 Versuchsdurchführung 24
2.2.1 Rahmenbedingungen 24
2.2.2 Mikroinjektionsversuch 25
2.3 Versuchsauswertung 27
2.3.1 Flux rollender Leukozyten 27
2.3.2 Weitere Ergebnisse 28
## 3 Ergebnisse 31
3.1 Zählung rollender Leukozyten im Durchlicht 32
3.2 Selektin-Peptide 36
3.2.1 Peptide aus der Lektin-Domäne des P-Selektin 37
3.2.2 Peptide aus der Lektin-Domäne des L-Selektin 39
3.2.3 Peptide aus der Lektin-Domäne des E-Selektin 40
3.3 Wirkungsveränderung aktiver Peptide über die Zeit 41
3.4 Außergewöhnliche Peptideffekte 42
## 4 Diskussion 44
4.1 Zur Methodik 44
4.1.1 Beurteilung von Faktoren, die die Meßergebnisse beeinflussen 46
4.2 Oligopeptide und Leukozytenadhäsion 47
4.2.1 Schlußfolgerung über den Wirkmechanismus der Selektin-Peptide 51
4.2.2 Wirkung des E-Selektin-Peptides E109-118 52
4.3 Selektin-Peptide in der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen 53
## 5 Zusammenfassung 55
## 6 Anhang 57
6.1 Literatur 57
6.2 Abkürzungsverzeichnis 66
6.3 Ein-Buchstaben-Code der Aminosäuren 67
6.4 Publikation 67
6.5 Tierversuchsgenehmigung 67
6.6 Danksagung 68
6.7 Lebenslauf 69Bevor Leukozyten aus dem Gefäßsystem emigrieren, rollen sie an der Venolenwand
entlang und können erst danach fest am Endothel haften. Das Leukozytenrollen
wird hauptsächlich durch die kohlenhydratbindenden, lektinartigen Domänen
einer Familie von Adhäsionsmolekülen, der Selektine, vermittelt. Mehrere
Klassen von Wirkstoffen sind in der Lage, Leukozytenrollen durch Interaktion
mit der Selektin-vermittelten leukozytären Adhäsion in vitro zu reduzieren.
Dazu gehören auch Oligopeptide, deren Sequenz einzelner Abschnitte der Lektin-
Domänen von P-, L- und E-Selektin entspricht. Ziel der vorliegenden Arbeit war
es, den Effekt von fünfzehn verschiedenen Selektin-Peptiden auf das
Leukozytenrollen in vivo zu untersuchen. Dazu wurden diese Peptide in
verschiedenen Konzentrationen mit Hilfe von Mikropipetten in Venolen des
ausgelagerten Mesenteriums anästhesierter Ratten injiziert. Die Zahl rollender
Leukozyten pro Zeiteinheit (Flux rollender Leukozyten) unter den Injektionen
wurde bestimmt und mit denen in den Kontrollperioden verglichen. Die
vorliegende Arbeit konnte erstmals zeigen, daß Selektin-Peptide
Leukozytenrollen in vivo inhibieren. Sechs Selektin-Peptide (P54-63, P70-79,
P109-118, L11-20, L54-63 und E23-30) führten zu einer signifikanten Reduktion
des Leukozytenrollens um 50 bis 80% des Ausgangswertes. Die beiden wirksamsten
Peptide L11-20 und P70-79 lagen mit halbeffektiven Konzentrationen von ca.
10µg/ml bzw. ca. 100µg/ml etwa in dem Dosiswirkungsbereich der Oligosaccharide
Dextransulfat und Fucoidin. In unseren Versuchen inhibierten weniger Selektin-
Peptide die leukozytäre Adhäsion als in vorangegangenen in vitro-
Untersuchungen (Heavner et al., 1993, Geng et al., 1992). Es bestanden zudem
deutliche Diskrepanzen zu den in vitro-Daten in Bezug auf die Wirksamkeit der
Peptide je nach Abschnitt der Lektin-Domäne. Diese Beobachtungen illustrieren
die Wichtigkeit der Testung von Wirksubstanzen in komplexen in vivo-Systemen.
Die Tatsache, daß die Selektin-Oligopeptide in unseren Untersuchungen keine
zeitliche Wirkpräferenz aufweisen, unterstützt die aus den in vitro-Versuchen
hervorgegangene Vermutung, daß sie P-, L- und E-Selektin-Liganden-
Interaktionen inhibieren können. Die Abschnitte der Lektin-Domänen, aus denen
in unseren und in den vorangegangenen in vitro-Versuchen wirksame Peptide
hervorgegangen sind, unterscheiden sich deutlich von dem durch
Kristallstrukturanalysen und Punktmutationsstudien vorgeschlagenen
Hauptbereichen der Ligandenbindung der Lektin-Domäne. Diese Beobachtung legt
die Vermutung nahe, daß Selektin-Peptide nicht durch einen kompetitiven
Antagonismus der Selektin-Liganden-Interaktion wirken. Weitere Untersuchungen
sind notwendig um die Selektin-Liganden-Interaktion besser zu verstehen und
die Hemmung der Selektinfunktion zu optimieren. Da nach dem derzeitigen
Erkenntnisstand Leukozytenemigration nicht ohne das vorgeschaltete Rollen
entlang der Endothelwand stattfinden kann, böten Inhibitoren der Selektin-
Funktion, zum Beispiel Oligopeptide analog der Lektin-Domäne der Selektine
einen interessanten Ansatz zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen, die mit
pathologischer Leukozytenemigration einhergehen.OBJECTIVE: Leukocytes roll along the vessel wall, a prerequisite for their
later firm adhesion and transmigration to sites of inflammation. Rolling is
mediated by the selectins, a family of lectin-type adhesion molecules. Their
N-terminal lectin domain is important for Ca(2+)-dependent binding to
oligosaccharide ligands. The aim of this study was to describe the effect of
peptides corresponding to residues 11-20, 23-30, 36-50, 54-63, 70-79 and
109-111 (counting from the N-terminus of the mature proteins) of human P-, L-
and E-selectin on leukocyte rolling in vivo. METHODS: Peptides were applied by
local intravascular microinfusion via a glass micropipette into rat mesenteric
venules. Visibly rolling cells were counted off-line and compared with rolling
cells counted during control periods. RESULTS: Peptides corresponding to
residues 70-79 of P-selectin and 11-20 of L-selectin reduced leukocyte rolling
flux in rat mesenteric venules to less than 30% of that measured during
control infusion. Peptides corresponding to residues 109-118 of P-selectin,
54-63 of L-selectin and 23-30 of E-selectin also reduced leukocyte rolling
flux, although to a lesser degree. CONCLUSIONS: It could be shown that small
peptides based on the lectin domain of all three selectins can be effective
inhibitors of leukocyte rolling in vivo, thus potentionally being a goup of
new antiinflammatory agents
Contribution of endothelial autacoids to the regulation of arteriolar tone in skeletal muscle in vivo
No full textTITEL
1. EINLEITUNG 7
2. MATERIAL UND METHODEN 12
2.1. Narkose und Präparation 12
2.2. Versuchsaufbau der Intravitalmikroskopie 16
2.3. Versuchsablauf 16
2.3.1. Versuchsreihe A: Blockade der K+Ca-Kanäle mit ChTX 18
2.3.2. Versuchsreihe B: Dosis-Wirkungsexperimente von TBA und TEA 19
2.3.3. Versuchsreihe C: Funktionelle Endotheldenudierung 20
2.3.4. Versuchsreihe D: Kumulative Blockade zweier Autakoid-Systeme 21
2.3.5. Versuchsreihe E: Kombinierte Blockade von NO, PG und EDHF/K+Ca-Kanäle
22
2.3.6. Versuchsreihe F: Blockade des alternativen EDHF-Stoffwechselwegs 22
2.4. Versuchsauswertung 23
2.5. Statistik 25
3. ERGEBNISSE 27
3.1. Systemische hämodynamische Parameter 27
3.2. Durchmesser und Ruhetonus der untersuchten Arteriolen 27
3.3. Dosis-Wirkungsbeziehung verschiedener K+Ca-Kanal-Blocker 29
3.4. Funktionelle Endotheldenudierung 29
3.5. Autakoid-Effekte auf den arteriolären Ruhedurchmesser 31
3.6. Beeinflussung des arteriolären Strömungswiderstandes durch Autakoid-
Effekte 36
3.7. Anteil der einzelnen Autakoid-Systeme an der ACh-induzierten
Vasodilatation 37
3.8. Blockade des alternativen EDHF-Stoffwechselweges mit Ba2+ und Ouabain 40
4. DISKUSSION 41
4.1. Methodendiskussion 42
4.2. Arteriolärer Ruhetonus 45
4.3. Effekte von EDHF/K+Ca-Kanäle, NO und PG auf den Ruhetonus 46
4.4. Additivität und Unabhängigkeit der Gefäßreaktionen von EDHF, NO und PG 47
4.5. Acetylcholin-induzierte Vasodilatation 48
4.6. Struktur, Stoffwechselweg und Wirkung von EDHF 49
5. ZUSAMMENFASSUNG 51
6. ANHANG 52
6.1. Mathematisches Simulationsmodell 52
6.2. Liste der verwendeten Abkürzungen 56
7. LITERATURVERZEICHNIS 58Der endothelabhängige hyperpolarisierende Faktor (EDHF) löst über eine
Hyperpolarisation glatter Gefäßmuskelzellen zusätzlich zu Stickstoffmonoxid
(NO) und vasodilatatorischen Prostaglandinen (PG) eine Vasodilatation aus.
EDHF soll ein Cytochrom P450-Produkt zu sein, das Kalzium-aktivierte
Kaliumkanäle (K+Ca-Kanäle) von glatten Gefäßmuskelzellen öffnet. Eine andere
Hypothese geht davon aus, daß EDHF endothelial freigesetzten Kaliumionen
entspricht, die über die Aktivierung einwärts gleichrichtender Kaliumkanäle (K
+IR-Kanäle) und der Na+/K+-ATPase zur Hyperpolarisierung des glatten
Gefäßmuskels führen. Die vorliegende Studie quantifiziert den Einfluß des
EDHF/K+Ca-Stoffwechselweges auf den arteriolären Ruhetonus und auf die
Acetylcholin (ACh)-induzierte Vasodilatation in vivo relativ zu den Effekten
von NO und PG.
In 121 Cremastermuskeln von anästhesierten Ratten wurden die
Durchmesseränderungen von 1215 Arteriolen auf lokale Applikation der
entsprechenden blockierenden Substanzen und die Vasodilatationen auf ACh
(10µM) intravitalmikroskopisch analysiert. Die Blockade der K+Ca-Kanäle
(Charybdotoxin 3µM, Tetrabutylammonium 0,1mM oder Tetraethylammonium 1mM) oder
von NO (NG-Nitro-L-Arginin 30µM) führte zu einer Durchmesserabnahme von ~13%.
Eine signifikant stärkere Reduktion (~30%) war nach PG-Blockade (Indometacin
10µM) nachweisbar. Die kombinierte Blockade der drei Autakoide verursachte
eine Vasokonstriktion von ~67% entsprechend einem ungefähr hundertfachen
Anstieg des arteriolären Strömungswiderstandes. Die Effekte nach Blockade der
verschiedenen Autakoid-Stoffwechselwege waren additiv und voneinander
unabhängig. Dieses Ergebnis wird durch die Resultate eines mathematischen
Simulationsmodells unterstützt. Die ACh-induzierte Vasodilatation war nach
Blockade eines der drei Autakoid-Systeme um ~40% vermindert und nach
kombinierter Hemmung aller Systeme nicht mehr auslösbar. Die Blockade der K
+IR-Kanäle und der Na+/K+-ATPase führte zu keiner signifikanten Änderung der
nach NO- und PG-Blockade erhaltenen ACh-Dilatation.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß die kontinuierliche Freisetzung von
EDHF über die Aktivierung von K+Ca-Kanälen zusammen mit NO and PG zur
Modulation des arteriolären Ruhetonus im Skelettmuskel in situ beiträgt.
Außerdem ist EDHF/K+Ca für den von NO und PG unabhängigen Teil der ACh-
induzierten Vasodilatation verantwortlich. Endothelial freigesetzte
Kaliumionen, die auf K+IR-Kanäle und die Na+/K+-ATPase wirken, scheinen in
diesem in-vivo-Modell nicht relevant zu sein.The endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) mediates vasodilatation
via hyperpolarization of smooth muscle cells in addition to endothelial
autacoids nitric oxide (NO) and vasodilatory prostaglandins (PG). Several
studies suggest that EDHF is a cytochrome P450 product acting on
Ca2+-activated K+ (K+Ca) channels of smooth muscle cells. Alternatively it was
proposed that EDHF is endothelial K+ hyperpolarizing smooth muscle cells by
activating inwardly rectifying K+ (K+IR) channels and Na+/K+ ATPase. The
present study assesses the quantitative effect of the EDHF/K+Ca pathway on
arteriolar resting tone and on acetylcholine (ACh)-induced vasodilatation in
vivo relative to the effects of NO and PG.
The diameter changes of 1215 arterioles in 121 cremaster muscles of
anaesthetized rats upon topical application of appropriate blocking agents and
their response to ACh (10µM) were analysed by intravital microscopy. Blockade
of K+Ca channels (charybdotoxin 3µM, tetrabutylammonium 0.1mM or
tetraethylammonium 1mM) or NO synthesis (NG-nitro-L-arginine 30µM) led to
diameter reduction by ~13%. A significantly stronger reduction (~30%) was
observed upon blockade of PG (indomethacin 10µM). Combined blockade of the
three autacoids caused a vasoconstriction of ~67% corresponding to a 100-fold
increase in arteriolar flow resistance. Vascular reactions upon blockade of
the different autacoid pathways were quantitatively additive and independent.
This finding is supported by results of a stochastic simulation model. ACh-
induced vasodilatation was diminished by ~40% upon blockade of any of the
autacoids and abolished by combined blockade. Blockade of K+IR channels and
Na+/K+ ATPase did not change the ACh dilatation preserved after inhibiton of
NO and PG.
The present data indicate that continuous release of EDHF activating K+Ca
channels contributes to the modulation of resting arteriolar tone in situ in
addition to NO and PG. Moreover, EDHF/K+Ca is responsible for the NO/PG-
independent component of ACh-induced vasodilatation. Endothelial K+ acting on
K+IR channels and Na+/K+ ATPase seems not to be relevant in the in vivo model
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