15 research outputs found
A systematic survey of secondary resistance to cancer tretments with small-molecule kinase inhibitors, caused by acquired mutations in target genes
No full textΒιβλιογραφία : σ. 56 - 62Οι πρωτεϊνικές κινάσες διακρίνονται σε διαμεμβρανικούς υποδοχείς και σε ενδοκυτταροπλασματικές πρωτεΐνες και, καταλύοντας τη φωσφορυλίωση υποκείμενων πρωτεϊνών-υποστρωμάτων, συμμετέχουν στη διακυτταρική και ενδοκυττάρια μετάδοση σημάτων. Η παρουσία γενετικών βλαβών σε αριθμό πρωτεϊνικών κινασών αποτελεί σημαντικό μηχανισμό της καρκινογένεσης και της καρκινικής αύξησης. Η στόχευσή τους με συνθετικούς μικρομοριακούς αναστολείς κινασών αποτελεί επιτυχή θεραπευτική πρακτική στον καρκίνο.
Η ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία διακρίνεται σε πρωτοπαθή, η οποία οφείλεται σε μηχανισμούς που υπάρχουν πριν από την έκθεση στη θεραπεία, και σε επίκτητη, η οποία οφείλεται σε μηχανισμούς που αναπτύσσονται μετά τη θεραπεία με τον αναστολέα κινασών. Με όρους εξελικτικής βιολογίας, η ανάπτυξη της αντίστασης μπορεί να ερμηνευτεί είτε α) με τη “δαρβινική” υπόθεση, σύμφωνα με την οποία η εμφάνιση μεταλλάξεων αντίστασης οφείλεται στην πίεση φυσικής επιλογής που ασκεί το φάρμακο στα καρκινικά κύτταρα, είτε β) με τη θεωρία της ετερογένειας των όγκων, σύμφωνα με την οποία η μετάλλαξη αντίστασης προϋπήρχε σε κάποιον από τους πολλούς κυτταρικούς κλώνους του όγκου και έγινε διακριτή μετά την εξάλλειψη των ευαίσθητων στη θεραπεία κλώνων και την σταδιακή κυριαρχία του ανθεκτικού. Οι στρατηγικές αντιμετώπισης της αντίστασης στη θεραπεία με αναστολείς κινασών περιλαμβάνουν την πρόβλεψη αυτής κατά την πρώιμη φάση ανάπτυξης ενός αναστολέα, την έγκαιρη ανίχνευσή της με την επανεκτίμηση καρκινικού γενετικού υλικού και την αναστροφή της με τη χορήγηση νεότερων αναστολέων ή τη συνδυασμένη στόχευση της σηματοδοτικής οδού. Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική διατριβή παρέχει μια εκτενή ανασκόπηση των μηχανισμών αντοχής σε αντικαρκινικές θεραπείες με μικρομοριακούς αναστολείς κινασών, ειδικότερα της δευτερογενούς αντοχής, η οποία προκαλείται από επίκτητες μεταλλάξεις σε γονίδια κινασών-στόχων. Παρουσιάζονται οι πρόσφατες εξελίξεις στο πεδίο, ιδίως σε σχέση με την κλινική πρόβλεψη και αντιμετώπιση της αντοχής σε τέτοιου είδους στοχευτικές θεραπείες, καθώς και οι μελλοντικές προοπτικές.Protein kinases, either transmebrane receptors or endoplasmic proteins, are key components of the extracellular and intracellular signalling pathways by mediating the phosphorylation of downstream proteins acting as substrates. Genetic alterations in protein kinase genes play a crucial role in carcinogenesis, including cancer growth and progression. Targeting protein kinases with synthetic small molecule inhibitors (KIs) has thus been considered a successful therapeutic strategy in oncology. Resistance to treatment with KIs can be either primary, i.e. emerging through mechanisms preceding the targeted treatment, or acquired, i.e. emerging as the result of cellular events following targeted treatment with KIs. In terms of evolutionary biology, resistance to KIs can be explained, either a) in the context of a “darwinian” hypothesis predicting emergence of acquired resistant mutations as the consequence of natural selection pressures exerted by the drug, or b) in the context of tumour heterogeneity, whereby a resistance mutation is already present among the different tumour subclones, but the resistant subclone becomes clinicaly evident only after the dominant (sensitive) clone is eradicated by treatment.
Strategies for overcoming resistance include in silico, in vitro and/or preclinical in vivo prediction of the paired resistance profile of targets and their KIs, during both the discovery and the development phases of new molecular entities. In the clinical context, early detection of resistance through regular re-evaluation of cancer genetic material is crucial, as well as the administration of new generation compounds that can inhibit resistant mutants. Dual or concurrent targeting of one or more kinases of the same signalling pathway is also useful.
The present M.Sc. thesis provides a comprehensive review of resistance mechanisms to targeted cancer therapies with synthetic small-molecule KIs, specifically those mechanisms underlying secondary resistance caused by acquired mutations in target kinase genes. The thesis describes current progress in the field, particularly in regard with the ability to clinically predict and combat resistance to targeted cancer therapies. Future prospects are also discussed.ix, 80 σ
Comprehensive geriatric assessment and assessment of quality of life and treatment tolerance in elderly patients with inoperable non-small cell lung cancer receiving chemotherapy
No full textThe aim of the current study was to evaluate the role of a Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) and its domains, such as functional independence, comorbidity, polypharmacy, depression, cognitive impairment, malnutrition and presence of geriatric syndromes as prognostic and provleptic tools in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving chemotherapy. Cancer is a disease of the elderly with 60% of new diagnosis and 70% of cancer deaths occuring in patients over the age of 65 years. Lung cancer is the commonest type of cancer in developed world and the leading cause of cancer deaths with a median age at diagnosis of 71 years in US. NSCLC representing 85% of lung cancer cases is usually diagnosed in advanced stage, where combination chemotherapy offers a survival benefit in molecular-unselected patients with good perfomance status. Older patients are under-represented in clinical trials while data from elderly-specific trials are conflicting. Therefore, the optimal management for this population remains unclear. Ageing is a highly individualized process and the chronologic age does not always reflect the actual “biologic” age. Olders consists a heterogeneous population depending on their model of ageing. A CGA is proposed for the multidimensional assessment of elders, consisted of validated questionnaires and instruments for the evaluation of functional, emotional and cognitive status, the comorbid diseases, the nutritional status, polypharmacy, presence of geriatric syndromes and socio-economic issues, aiming to guide personalized treatment decision.In this study, 201 patients with advanced NSCLC receiving first-line (n=138) or salvage chemotherapy (n=63) within five phase II and III elderly-specific trials condacted by the Hellenic Oncology Researsh Group (HORG) were prospectively assessed with a baseline CGA and categorised into three groups, as fit (30,3%) vulnerable (45,8%) or frail (23,9%), according to Balducci criteria. Median age was 75 years (range 65-92), while 53% and 42% were over the age of 75 and 80 years, respectively. The univariate and multivariate analysis of CGA domains indicated a significant correlation for severe treatment-related toxicity with age ≥ 75 years, impaired ECOG PS of 2, non-fitness according to CGA and treatment with combination of a classic cytotoxic and a biologic agent, while disease stage and combination treatment were significantly correlated with response to treatment. ECOG PS, combination treatment and cognitive status were identified as significant prognostic factors for survival. The results of the current study revealed that a CGA in older patients with advanced NSCLC is feasible and offers valuable prognostic information for treatment toxicity and survival that can help individualize treatment decision in everyday clinical practice. In addition, the study results can contribute to future clinical research by using the identified prognostic biomarkers as stratification factors of older patients participating in clinical trials but also as domains that merit furter evaluation within ongoing research on the development of optimal tools for geriatric assessment.Σκοπός της ερευνητικής εργασίας ήταν η αξιολόγηση της Πολυδιάστατης Γηριατρικής Αξιολόγησης και των επιμέρους παραμέτρων αυτής όπως η λειτουργική ανεξαρτησία, η συνοδός νοσηρότητα, η πολυφαρμακία, η τυχόν υποκείμενη καταθλιπτική συνδρομή, η διανοητική έκπτωση, η διαταραχή της θρέψης και η παρουσία γηριατρικών συνδρόμων, ως προγνωστικά και προβλεπτικά εργαλεία για την εκτίμηση της τοξικότητας από τη χημειοθεραπεία, ηλικιωμένων ασθενών με ανεγχείρητο Μη-Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα. Ο καρκίνος είναι νόσος των ηλικιωμένων με το 60% των νέων διαγνώσεων καρκίνου και το 70% της θνησιμότητας από καρκίνο να αφορούν ασθενείς άνω των 65 ετών. O καρκίνος του πνεύμονα είναι ο συχνότερος καρκίνος στον ανεπτυγμένο κόσμο με μέση ηλικία διάγνωσης τα 71 έτη. Ο μή-μικροκυτταρικός τύπος αποτελεί το 85% περίπου των διαγνώσεων καρκίνου πνεύμονα και η διάγνωσή του γίνεται κατά κανόνα σε προχωρημένα στάδια με τη συνδυασμένη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία να αποτελεί τη θεραπεία εκλογής σε μή μοριακά επιλεγμένους ασθενείς με καλή λειτουργική κατάσταση. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς γενικά υπο-αντιπροσωπεύονται στις κλινικές μελέτες ενώ τα δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες χημειοθεραπείας σε ηλικιωμένους με μεταστατικό ΜΜΚΠ είναι αντικρουόμενα, με συνέπεια η βέλτιστη θεραπευτική επιλογή για αυτό τον πληθυσμό να αποτελεί αντικείμενο συνεχιζόμενης έρευνας. Η διαδικασία της γήρανσης είναι εξατομικευμένη και η χρονολογική ηλικία δεν αντανακλά πάντοτε τη “βιολογική” ηλικία. Έτσι υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στον πληθυσμό των ηλικιωμένων ανάλογα με το μοντέλο γήρανσης. Για την πολύπλευρη αξιολόγηση του ηλικιωμένου ογκολογικού ασθενή προτείνεται η εφαρμογή της Πολυδιάστατης Γηριατρικής Αξιολόγησης (ΠΓΑ) η οποία αποτελείται από σταθμισμένα ερωτηματολόγια και δοκιμασίες που αξιολογούν τη λειτουργική, συναισθηματική και γνωστική κατάσταση, τα συνοδά νοσήματα, τη θρέψη, τη πολυφαρμακία, τη παρουσία γηριατρικών συνδρόμων και την οικογενειακή και κοινωνικο-οικονομική κατάσταση, με στόχο την εξατομίκευση της θεραπευτικής αντιμετώπισης.Στη παρούσα μελέτη, 201 ασθενείς με εκτεταμένο ΜΜΚΠ που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (ν=138) ή σε θεραπεία διάσωσης (ν=63) στα πλαίσια πέντε κλινικών μελετών φάσης ΙΙ και ΙΙΙ της ΕΟΕΟ ειδικά σχεδιασμένων για ηλικιωμένους ασθενείς εκτιμήθηκαν προοπτικά με την εφαρμογή ΠΓΑ και ταξινομήθηκαν σε τρεις κατηγορίες, ως «ικανοί» ή «fit» (30,3%), «ευπαθείς» ή «vulnerable» (45,8%) και «εύθραυστοι» ή «frail» (23,9%), σύμφωνα με τα κριτήρια Balducci. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 75 έτη (65 ως 92 έτη) ενώ 53% και 42% αυτών ήταν άνω των 75 και 80 ετών, αντίστοιχα. Σύμφωνα με τη μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση των παραμέτρων της ΠΓΑ, οι κύριοι προβλεπτικοί παράγοντες για σοβαρού βαθμού τοξικότητα από τη θεραπεία ήταν η ηλικία ≥ 75 ετών, το επηρεασμένο PS=2, η κατηγορία non-fit και η χορήγηση θεραπείας με συνδυασμό κλασσικού κυταροτοξικού και βιολογικού παράγοντα, ενώ σημαντικοί προβλεπτικοί παράγοντες για ανταπόκριση στη θεραπεία ήταν το στάδιο της νόσου και η θεραπεία με συνδυασμό αντινεοπλασματικών παραγόντων. Προγνωστικοί παράγοντες για την επιβίωση των ασθενών ήταν η λειτουργική κατάσταση κατά PS, η χορήγηση συνδυασμένης χημειοθεραπείας και η γνωσιακή κατάσταση.Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης κατέδειξαν ότι η διενέργεια της ΠΓΑ σε ηλικιωμένους ασθενείς με εκτεταμένο ΜΜΚΠ είναι εφικτή και μπορεί να δώσει σημαντικές πληροφορίες με προβλεπτική αξία για την τοξικότητα από τη θεραπεία και προγνωστική αξία για την έκβαση της νόσου. Οι πληροφορίες αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη καθημερινή κλινική πρακτική για την εξατομίκευση της θεραπείας των ηλικιωμένων ασθενών. Επίσης, μπορούν να συμβάλλουν στη κλινική έρευνα με την πιθανή χρήση των προγνωστικών παραμέτρων ως παραγόντων διαστρωμάτωσης των ηλικιωμένων ασθενών σε κλινικές μελέτες αλλά και ως παράμετροι που προτείνεται να αξιολογηθούν περαιτέρω στα πλαίσια της έρευνας για την ανάπτυξη των βέλτιστων εργαλείων γηριατρικής αξιολόγησης
Malignant Transformation of Schneiderian Papilloma Presenting With Progressive Binocular Diplopia and Blepharoptosis
No full textSinonasal tumors arising from Schneiderian papillomas, most frequently associated with squamous cell carcinoma (SCC), are rare and often present with non-specific symptoms, even in an advanced stage. Herein, we report the case of a 61-year-old male who presented with a four-month history of progressive binocular diplopia, blepharoptosis, and amblyopia, and upon the essential diagnostic work-up he was subsequently diagnosed with SCC arising from an SP. Surgical management was not warranted due to the extent of the disease, so induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) was commenced, followed by definitive concurrent chemoradiotherapy (CRT). The patient was still alive at 25 months after his first presentation, receiving supportive care. Our case highlights the importance of early recognition of neuro-ophthalmological disorders related to sinonasal carcinomas, as diagnostic delay may lead to both functional complications and higher morbidity
Capecitabine in combination with oxaliplatin and bevacizumab (AXELOX) as 1st line treatment for fit and vulnerable elderly patients (aged >70 years) with metastatic colorectal cancer (mCRC): a multicenter phase II study of the Hellenic Oncology Research Group (HORG)
No full textDocetaxel Vs. Vinorelbine in Elderly Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Hellenic Oncology Research Group Randomized Phase III Study
No full textNon-Platinum-Based First-Line Followed by Platinum-Based Second-Line Chemotherapy or the Reverse Sequence in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis by the Lung Cancer Group of the Hellenic Oncology Research Group
No full text<i>Background:</i> Non-platinum-containing regimens have been proposed as alternatives to platinum-based doublets in the first-line treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). However, conflicting results about their equivalence have been reported. <i>Methods:</i> We reviewed the records of patients enrolled in randomized controlled first-line trials conducted by the Hellenic Oncology Research Group from February 1997 to September 2006. The outcome of patients treated with first-line non-platinum-based chemotherapy who received platinum-based chemotherapy upon progression (cohort A) or platinum-based first-line chemotherapy followed by non-platinum-containing second-line chemotherapy (cohort B) was retrospectively analyzed. <i>Results:</i> Two-hundred and sixty-seven patients were identified in cohort A, and 123 in cohort B. Median follow-up time was 12.5 and 15.7 months for cohorts A and B. A significantly higher response rate and time to tumor progression (TTP) was recorded for patients treated with platinum-based compared to those receiving non-platinum-based first-line chemotherapy (45.5 vs. 21.3%, p < 0.0001 and 5.8 vs. 3.1 months, p= 0.002, respectively). Platinum-based regimens administered as second-line treatment resulted in a 13.1% response rate. TTP for second-line chemotherapy did not differ significantly between the two cohorts. Median overall survival was 13.3 and 15.7 months for cohorts A and B (p = 0.538). <i>Conclusion:</i> Both sequences resulted in similar efficacy in terms of overall survival. Encouraging median survival was achieved for selected patients with NSCLC who received both first- and second-line chemotherapy.</jats:p
Chemotherapy with gemcitabine, cisplatin, and docetaxel in the treatment for patients with muscle-invasive bladder cancer: a multicenter phase II study of the Hellenic Oncology Research Group (HORG)
No full textPemetrexed versus erlotinib in pretreated patients with advanced non–small cell lung cancer: A Hellenic Oncology Research Group (HORG) randomized phase 3 study
No full textThe Relevance and Added Value of Geriatric Medicine (GM): Introducing GM to Non-Geriatricians
No full textGeriatric Medicine (GM) holds a crucial role in promoting health and managing the complex medical, cognitive, social, and psychological issues of older people. However, basic principles of GM, essential for optimizing the care of older people, are commonly unknown or undermined, especially in countries where GM is still under development. This narrative review aims at providing insights into the role of GM to non-geriatrician readers and summarizing the main aspects of the added value of a geriatric approach across the spectrum of healthcare. Health practitioners of all specialties are frequently encountered with clinical conditions, common in older patients (such as cancer, hypertension, delirium, major neurocognitive and mental health disorders, malnutrition, and peri-operative complications), which could be more appropriately managed under the light of the approach of GM. The role of allied health professionals with specialized knowledge and skills in dealing with older people’s issues is essential, and a multidisciplinary team is required for the delivery of optimal care in response to the needs and aspirations of older people. Thus, countries should assure the educational background of all health care providers and the specialized health and social care services required to meet the demands of a rapidly aging society
