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Complex network analysis in biomolecular systems
No full textDentro de una célula coexisten diferentes tipos de biomoléculas que participan en intrincadas redes de interacciones físicas y bioquímicas. Las mismas facilitan la supervivencia de la célula y hacen de ella un sistema extremadamente complejo. La descripción de estas interacciones bajo la perspectiva de redes complejas ofrece la posibilidad de estudiar propiedades colectivas emergentes, detectar patrones de organización y proveer una visión global de la célula como sistema. Estas redes presentan estructura modular no trivial. Numerosos trabajos han puesto esfuerzos en correlacionar esta estructura modular con grupos de biomoléculas que llevan a cabo funciones biológicas específicas. No obstante, un problema de ese enfoque es el hecho de que la estructura modular observada en una red depende de la escala adoptada así como de los algoritmos de agrupamiento utilizados. Esta tesis hace especial énfasis en comprender cómo distintos algoritmos de agrupamiento y sus niveles de resolución implícitos pueden afectar a los análisis biológicos subsecuentes. Se consideró una red de interacción de proteínas, y distintos conjuntos de proteínas involucradas en procesos de envejecimiento celular y vías de se˜nalización. Se emplearon dos algoritmos de agrupamiento ampliamente reconocidos, uno basado en teoría de información y otro en optimización de la modularidad de la red. Mientras que el primer tipo es capaz de detectar estructuras topológicas libres de escala característica, el segundo tiene límite de resolución bien definido. Los resultados obtenidos sugieren que si bien ambos algoritmos obtienen particiones de similar modularidad, las mismas difieren significativamente en el nivel de congruencia biológica, el grado de granularidad de las descripciones modulares y en la capacidad para detectar asociaciones estadísticamente significativas entre los conjuntos de proteínas considerados y los respectivos roles cartográficos de la red. Por otro lado se abordó el problema de reposicionamiento de fármacos en el contexto de enfermedades tropicales desatendidas. Para ello, se construyó y caracterizó una red multicapa compuesta por fármacos, proteínas de múltiples especies y diversos tipos de relaciones estructurales, químicas, metabólicas y de bioactividad. Empleando técnicas de priorización en redes complejas se abordaron dos problemas biológicos de interés. Por un lado la priorización de potenciales blancos de droga en un organismo patógeno de interés. Por otro lado la búsqueda de blancos de drogas con actividad probada sobre un organismo, pero cuyos mecanismos y blancos de acción permanecen desconocidos. Los resultados fueron validados computacionalmente y discutidos desde un punto de vista biológico en base a bibliografía reciente. En suma los resultados indican que el enfoque adoptado resulta de gran utilidad para guiar experimentos que busquen entender los mecanismos de acción de drogas que aún permanecen desconocidos.Inside a cell different types of biomolecules coexist, which are involved in intricate networks of physical and biochemical interactions. They facilitate the cell survival and make it an extremely complex system. The description of these interactions from complex network perspective allows to study emerging collective properties, to detect organization patterns and provides an overview of the cell as a system. These networks have nontrivial modular structure. Several works have concentrated on correlating this modular structure with groups of biomolecules that carry out specific biological functions. However, a concerning issue of this approach is that observed modular structure in a network depends on the adopted scale as well as the clustering algorithms used. This thesis is focused on understanding how different clustering algorithms and their implicit resolution levels may affect subsequent biological analysis. To this end, a protein-protein interaction network was considered and examined several protein sets related to cell aging and signaling pathways. Two clustering algorithms widely recognized were considered, one based on information theory and other based on network modularity optimization. While the first one is capable of scale-free recognition of topological structure, the second one has a well-defined resolution limit. The results suggest that although both algorithms result in partitions of similar modularity, they differ significantly on its biological congruence, the granularity of modular descriptions and its ability to detect statistically significant associations between considered protein sets and network cartographic roles. On the other hand the problem of drug repositioning is addressed in context of neglected tropical diseases. To achieve this, a multilayer network consisting of chemical compounds, proteins from multiple species and several classes of structural, chemical, and metabolic relationships as well as bioactivities between them was constructed and characterized. Taking advantage of prioritization techniques in complex networks, two interesting biological issues were addressed. Firstly, the prioritization of putative drugtargets in a given pathogenic species was tackled. Secondly, protein targets were looked for on tested active compounds whose mechanisms of action and targets remained unknown. The results were validated computationally and discussed from a biological point of view taking into account recent literature. In summary, the results suggest that the approach is useful for guiding experiments that seek to understand drugs mechanisms of action that are still unknown.Fil:Berenstein, Ariel José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Classical drop phase diagram and correlations in phase space
No full textThe phase diagram of a finite, constrained, and classical system is built from the analysis of cluster distributions in phase and configurational spaces. According to the calculated critical exponents τ , and γ , three regions can be identified. One (low density limit) in which first order phase transition features can be observed. Another one, corresponding to the high density regime, in which fragments in phase space display critical behavior of 3D-Ising universality class type. An intermediate density region, in which power-laws are displayed but cannot be associated to the abovementioned universality class, can also be recognized.Fil: Chernomoretz, Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Balenzuela, Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Dorso, Claudio Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; Argentin
Identification of genes preferentially expressed by microglia and upregulated during cuprizone-induced inflammation
No full textMicroglia, monocytes, and peripheral macrophages share a common origin and many characteristics, but what distinguishes them from each other at the level of gene expression remains largely unknown. In this study, we compared the transcriptional profiles of freshly purified microglia, monocytes, and spleen macrophages using Affymetrix Mouse Genome arrays to identify genes predominantly expressed by microglia. Among tens of thousands of genes assayed, 127 potential candidates were found, including nine newly discovered genes encoding plasma membrane and extracellular proteins. In the brain, the latter were selectively expressed by microglia, as revealed by in situ hybridization. Three of them were confirmed to be exclusively (MSR2) or predominantly (GPR12, GPR34) expressed in the brain compared to the other tissues examined. Furthermore, all of these genes were upregulated in activated microglia after treatment with the demyelinating toxin cuprizone, suggesting that they play roles in neuroinflammation. In conclusion, this study reports the identification of new selective markers for microglia, which should prove useful not only to identify and isolate these cells, but also to better understand their distinctive properties. © 2007 Wiley-Liss, Inc.Fil: Bédard, Andréanne. Laval University; CanadáFil: Tremblay, Pierrot. Laval University; CanadáFil: Chernomoretz, Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Laval University; CanadáFil: Vallières, Luc. Laval University; Canad
Finite systems fragmentation
No full textEn la presente tesis estudiamos procesos de fragmentación de sistemas finitos,formados por constituyentes que interactúan de a pares a través depotenciales de corto rango. Utilizamos técnicas de dinámica molecular parasimular experimentos de fragmentación de sistemas confinados en volúmen, desistemas libres no-confinados y de procesos de producción de fragmentos comoconsecuencia de colisiones entre un blanco y un proyectil. En cada escenarioanalizamos el proceso de formación de fragmentos no sólo en el espacio configuracional,sino también en el espacio de fases, utilizando algoritmos avanzadosde reconocimiento de fragmentos que buscan estructuras ligadas en el espacioq-p. En el estudio de sistemas confinados encontramos, para situaciones de altadilución, claras señales de una transición de fase de primer orden, entre unafase tipo-líquida (presencia de una gota de gran masa) y una fase tipo-vapor (sólo fragmentos livianos), que tiene lugar en un sistema finito. Analizamos laexistencia de fluctuaciones anormalmente grandes de la energía cinética, curvascalóricas con convexidades anómalas (loops) y calores específicos negativos. Determinamos el origen microscópico de dichas señales y pudimos explicarcómo “desaparecen” en la medida en que la densidad del sistema aumenta y latransición se torna contínua. A su vez, utilizando información de correlacionesmicroscópicas en el espacio de fases, pudimos obtener el diagrama de fases ycaracterizar el comportamiento crítico del sistema. En el análisis de sistemas no-confinados encontramos que la dinámica delsistema sólo admite el establecimiento de un equilibrio local sobre un campo develocidades asociado a un movimiento colectivo de expansión. En este nuevoescenario estudiamos el comportamiento de la curva calórica y la dependenciatemporal de observables tales como las fluctuaciones relativas de la energíacinética, K y los espectros de masas de los fragmentos producidos. Pudimosreconocer el vínculo natural que se presenta entre fluctuaciones anormalmentegrandes de K y la presencia de espectros de masa asintóticos libres de escala. Finalmente analizamos dos aspectos relacionados directamente con el mecanismode excitación por colisiones. Por un lado estudiamos el proceso dedeposición de energía en el blanco por parte del proyectil y pudimos encontrarla correspondiente curva calórica, encontrando que presentaba característicassimilares al caso de explosiones no confinadas. Por otra parte, considerandoun potencial semi-clásico para modelar la interacción nuclear, pudimos desarrollarun modelo de formación de fragmentos en colisiones de iones pesadosque fija un marco dentro del cual se pueden interpretar recientes resultadosexperimentales.In this thesis we studied the process of fragmentation ofsmall systems composed by atomistic constituents that interact through shortrange potentials. We used molecular dynamics techniques in order to simulatefragmentation processes that take place in volume constrained systems, free toexpand systems, and projectile-target collisions. We characterized the processof fragment formation not only in configurational space but also in phase space. We used, to that end, advance fragment recognition algorithms that search forwell correlated structures in q-p space. In the case of constrained systems, for very diluted configurations, clearsignals of a first order phase transitions taking place between a liquid-like phase (presence of a big cluster) and a gas-like phase (just light clusters) couldbe found. In particular, we analyzed the presence of abnormaly large kineticenergy fluctuations, abnormal convexities (loops) in caloric curves, and negativespecific heats. We analyzed the microscopic origin of those signals, andexplained why they dissapear as the system density is increased. Finally, usinginformation about the microscopic correlations in phase space, we obtained thesystem phase diagram and characterized its critical behavior. For non-constrained systems we found that a local equilibrium picture,mounted over an expansive collective motion, is best suited to describe thefragmentation scenario. In this case, we studied the caloric curve behaviorand the temporal evolution of observables like mass fragment distributionsand relative kinetic energy fluctuations. In this way, we could recognize therelationship between large K fluctuations and scale-free asymptotic mass distributions. Finally, we analized two features directly related to collisions as a mechanismto excite finite system. On one hand, we studied the energy depositionprocess in the target, and calculated the respective caloric curve, finding thatit presented the same features as the one corresponding to the non-constrainedcase. On the other hand, we introduced a quasi-classical model for the fragmentformation process that take place in heavy ion collisions.Fil: Chernomoretz, Ariel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Impact of upstream and downstream constraints on a signaling module's ultrasensitivity
No full textMuch work has been done on the study of the biochemical mechanisms that result in ultrasensitive behavior of simple biochemical modules. However, in a living cell, such modules are embedded in a bigger network that constrains the range of inputs that the module will receive as well as the range of the module’s outputs that network will be able to detect. Here, we studied how the effective ultrasensitivity of a modular system is affected by these restrictions. We use a simple setup to explore to what extent the dynamic range spanned by upstream and downstream components of an ultrasensitive module impact on the effective sensitivity of the system. Interestingly, we found for some ultrasensitive motifs that dynamic range limitations imposed by downstream components can produce effective sensitivities much larger than that of the original module when considered in isolation.Fil: Altszyler Lemcovich, Edgar Jaim. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Ventura, Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Colman Lerner, Alejandro Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Chernomoretz, Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; Argentina. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Física; Argentin
Redes complejas y el problema de reposicionamiento de fármacos
No full textFil:Bivort Haiek, Felipe. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
TDR Targets 6: driving drug discovery for human pathogens through intensive chemogenomic data integration
No full textThe volume of biological, chemical and functional data deposited in the public domain is growing rapidly, thanks to next generation sequencing and highly-automated screening technologies. These datasets represent invaluable resources for drug discovery, particularly for less studied neglected disease pathogens. To leverage these datasets, smart and intensive data integration is required to guide computational inferences across diverse organisms. The TDR Targets chemogenomics resource integrates genomic data from human pathogens and model organisms along with information on bioactive compounds and their annotated activities. This report highlights the latest updates on the available data and functionality in TDR Targets 6. Based on chemogenomic network models providing links between inhibitors and targets, the database now incorporates network-driven target prioritizations, and novel visualizations of network subgraphs displaying chemical- and target-similarity neighborhoods along with associated target-compound bioactivity links. Available data can be browsed and queried through a new user interface, that allow users to perform prioritizations of protein targets and chemical inhibitors. As such, TDR Targets now facilitates the investigation of drug repurposing against pathogen targets, which can potentially help in identifying candidate targets for bioactive compounds with previously unknown targets.Fil: Urán Landaburu, Héctor Lionel. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Videla, Santiago. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Maru, Parag. National Chemical Laboratory; India. Academy of Scientific and
Innovative Research; IndiaFil: Shanmugam, Dhanasekaran. Academy of Scientific and
Innovative Research; India. National Chemical Laboratory; IndiaFil: Chernomoretz, Ariel. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Agüero, Fernan Gonzalo. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas; Argentin
Conserved and divergent signals in 5’ splice site sequences across fungi, metazoa and plants
No full textIn eukaryotic organisms the ensemble of 5’ splice site sequences reflects the balance between natural nucleotide variability and minimal molecular constraints necessary to ensure splicing fidelity. This compromise shapes the underlying statistical patterns in the composition of donor splice site sequences. The scope of this study was to mine conserved and divergent signals in the composition of 5’ splice site sequences. Because 5´ donor sequences are a major cue for proper recognition of splice sites, we reasoned that statistical regularities in their composition could reflect the biological functionality and evolutionary history associated with splicing mechanisms. Results: We considered a regularized maximum entropy modeling framework to mine for non-trivial two-site correlations in donor sequence datasets corresponding to 30 different eukaryotes. For each analyzed species, we identified minimal sets of two-site coupling patterns that were able to replicate, at a given regularization level, the observed one-site and two-site frequencies in donor sequences. By performing a systematic and comparative analysis of 5’splice sites we showed that lineage information could be traced from joint di-nucleotide probabilities. We were able to identify characteristic two-site coupling patterns for plants and animals, and propose that they may echo differences in splicing regulation previously reported between these groups.Fil: Beckel, Maximiliano Sebastián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Kaufman, Bruno. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Yanovsky, Marcelo Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Chernomoretz, Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física del Plasma. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física del Plasma; Argentin
Reduced glioma growth following dexamethasone or anti-angiopoietin 2 treatment
No full textAll patients with glioblastoma, the most aggressive and common form of brain cancer, develop cerebral edema. This complication is routinely treated with dexamethasone, a steroidal anti-inflammatory drug whose effects on brain tumors are not fully understood. Here we show that dexamethasone can reduce glioma growth in mice, even though it depletes infiltrating T cells with potential antitumor activity. More precisely, T cells with helper or cytotoxic function were sensitive to dexamethasone, but not those that were negative for the CD4 and CD8 molecules, including gammadelta and natural killer (NK) T cells. The antineoplastic effect of dexamethasone was indirect, as it did not meaningfully affect the growth and gene expression profile of glioma cells in vitro. In contrast, hundreds of dexamethasone-modulated genes, notably angiopoietin 2 (Angpt2), were identified in cultured cerebral endothelial cells by microarray analysis. The ability of dexamethasone to attenuate Angpt2 expression was confirmed in vitro and in vivo. Selective neutralization of Angpt2 using a peptide-Fc fusion protein reduced glioma growth and vascular enlargement to a greater extent than dexamethasone, without affecting T cell infiltration. In conclusion, this study suggests a mechanism by which dexamethasone can slow glioma growth, providing a new therapeutic target for malignant brain tumors. © 2008 The Authors.Fil: Villeneuve, Jérôme. Laval University; CanadáFil: Galarneau, Hugo. Laval University; CanadáFil: Beaudet, Marie Josée. Laval University; CanadáFil: Tremblay, Pierrot. Laval University; CanadáFil: Chernomoretz, Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Vallières, Luc. Laval University; Canad
Redes neuronales en grafos para predicción de interacciones droga-target
No full textLa correcta predicción de interacciones entre drogas y sus respectivos targets moleculares (DTIs por sus siglas en inglés) juega un rol muy importante en el reposicionamiento, diseño y descubrimiento de drogas. Sin embargo, debido al gran tamaño del espacio quimio-genómico donde se encuentran estas interacciones y la complejidad de las mismas, la identificación experimental o mediante el uso de simulaciones de DTIs es una tarea de alto costo y consumo de tiempo. Debido a esto, y a la naturaleza no-euclidiana de los espacios donde se representan estas interacciones, se ha visto un interés creciente en los últimos años en la aplicación de redes neuronales en grafos (GNNs por sus siglas en inglés) para la predicción de DTIs. En este trabajo nos enfocamos en la aplicación de GNNs sobre una red heterogénea que consiste en dos capas: una para drogas y otra para targets. Las conexiones intra-capa denotan algún tipo de similaridad estructural, mientras que las conexiones inter-capa provienen de DTIs documentadas. Analizamos en profundidad los resultados de la selección del modelo, observando diferencias sustanciales en la performance dados por pequeños cambios en la arquitectura y sus hiperparámetros, confirmando la complejidad del espacio de diseño de estas redes mostrada en trabajos previos. Asimismo, nos enfocamos en el enriquecimiento de las features iniciales tanto para los targets con información externa a la otorgada por la topología de la red, e identificamos su impacto en la performance del modelo. Por ultimo, analizamos sesgos en las predicciones de los modelos respecto a la conectividad de la red.The correct prediction of drug-target interactions (DTIs) plays a crucial role in drug repositioning, design, and discovery. However, due to the large size of the chemo-genomic space where these interactions occur and their complexity, the experimental identification or simulation of DTIs is a costly and time-consuming task. Because of this, and due to the non-Euclidean nature of the spaces where these interactions are represented, there has been a growing interest in recent years in the application of Graph Neural Networks (GNNs) for DTI prediction. In this work, we focus on the application of GNNs on a heterogeneous network consisting of two layers: one for drugs and another for targets. Intra-layer connections denote some form of structural similarity, while inter-layer connections stem from documented DTIs. We thoroughly analyze the results of model selection, observing substantial differences in performance caused by small changes in the architecture and its hyperparameters, confirming the complexity of the design space of these networks as shown in previous studies. Furthermore, we focus on enriching the initial features for targets with external information beyond what is provided by the network’s topology and identify their impact on the model’s performance. Finally, we identify connectivity biases in the model’s predictions.Fil: Yanovsky, Nicolás. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
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