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Le remploi du "choin" de Fay à Lyon et à Vienne (Chopin et al 2020)
No full textLES PRATIQUES DE RÉCUPÉRATION DANS LA CONSTRUCTION: LE REMPLOI DU «CHOIN» DE FAY À LYON ET À VIENNE (Moyen Âge - Temps modernes) Revue Archéologique de l’Est, t. 69-2020, p. 263-291 © SAE 2020 Hervé CHOPIN, Charlotte GAILLARD, Victoria KILGALLON dir. Anne BAUD, Emmanuel BERNOT, Emmanuelle BOISSARD, Hervé CHOPIN, Anne FLAMMIN, Laura FOULQUIER, Charlotte GAILLARD, Victoria KILGALLON, Ghislaine MACABÉO, Olivia PUEL, Jean-François REYNAUD, Nicolas REVEYRON, Hugues SAVAY-GUERAZ, Joëlle TARDIEU, Vé..
Identification and characterization of molecular genetic bases responsible for the predisposition to chronic mucocutaneous candidiasis in humans
No full textMon projet de thèse a consisté en l’identification et la caractérisation moléculaire et immunologique de patients présentant une susceptibilité accrue aux infections fongiques par Candida sp. dans le syndrome Mendélien de candidose cutanéo-muqueuse chronique (CCMC).La CCMC est caractérisée par des infections persistantes ou récurrentes de la peau, des ongles et des muqueuses par les champignons Candida, principalement C. albicans. Elle est fréquemment associée à d’autres infections opportunistes dans certaines immunodéficiences primaires ou acquises, ou bien elle peut être associée à un tableau auto-immun. La CCMC peut finalement être isolée (CCMCi) sans autre tableau clinique sévère: la plupart des cas rapportés sont sporadiques, mais il existe également des cas familiaux avec une hérédité mendélienne autosomique principalement dominante (AD) ou plus rarement récessive (AR).Basés sur les données de la littérature, qui démontrent un rôle majeur de l’immunité dépendante des IL-17s dans la résistance aux infections mucocutanées vis-à-vis de C. albicans et nos résultats récents, qui démontrent un défaut de cette immunité dans certaines immunodéficiences primaires associées à une CCMC [les syndromes AD-HIES et AR APS-1, ainsi que chez les patients déficients en CARD9, nous avons émis l’hypothèse que parmi les patients atteints de CCMCi, certains pourraient présenter un défaut génétique affectant spécifiquement l’immunité IL-17-dépendante. Au début de ma thèse, j’ai participé à l’identification des deux premières étiologies génétiques de la CCMCi : le défaut autosomique récessif (AR) complet en IL-17RA et autosomique dominant (AD) en IL-17F. Plus récemment, j’ai identifié la troisième et la plus fréquente étiologie génétique de la CCMC par l’identification de mutations gain de fonction dans le gène STAT1 suite à une approche explorant l’ensemble du génome (séquençage de l’ensemble des exons). Ces mutations engendrent une « hyper-réponse » aux interférons de type I et II et à l’IL-27 qui inhibent la différentiation des lymphocytes T sécréteurs d’IL-17, impliqués dans l’immunité mucocutanée vis-à-vis de C. albicans chez l’homme.En conclusion, nous avons identifié, en 2011, des trois premières étiologies génétiques de la CCMCi, avec les défauts AR en IL-17RA, AD en IL-17F et des mutations gain-de-fonction de STAT1, toutes associées à un défaut de l’immunité dépendante de l’IL-17. Des mutations gain-de-fonction de STAT1 représentent à ce jour la cause génétique la plus fréquente de la CCMCi avec au total 94 patients rapportés dans la littérature depuis 2011. Nous avons ainsi démontré que la CCMCi est une immunodéficience primaire, associée à un défaut de l’immunité réalisée par les IL-17s. Ces travaux ont des implications majeures dans le domaine immunologique avec la description et la caractérisation des mécanismes biologiques impliqués dans l’immunité protectrice spécifique de C. albicans et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques associés à une susceptibilité accrue aux infections fongiques, dans des conditions naturelles d’infection ; et dans le domaine médical, avec la possibilité de diagnostics moléculaires, un conseil génétique en cas de diagnostic positif, une meilleure prise en charge des patients.My project consists in the molecular and immunological identification and characterization of patients with increased susceptibility to fungal infections with Candida sp. suffering from the Mendelian syndrome of chronic mucocutaneous candidiasis (CMC).CMC is characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosae by Candida fungi, especially C. albicans. CMC is frequently associated with other opportunistic infections in some acquired or primary immunodeficiencies, or can be associated with autoimmune disorders. Finally, CMC may be present as an isolated form (chronic mucocutaneous candidiasis disease or CMCD) without any other severe infectious or autoimmune clinical manifestation: most reported cases are sporadic, but there are also familial cases with autosomal dominant (AD) or recessive (AR) Mendelian inheritance.Based the literature, which demonstrated a major role of IL-17 cytokines in mucocutaneous immunity with C. albicans, and our recent results, which show an impairment of IL-17 immunity in some primary immunodeficiencies associated with CMC (AD-HIES syndrome, AR APS-1, and CARD9-deficient patients), we hypothesized that among CMCD patients, some might have a genetic defect affecting specifically the IL-17-dependent immunity.At the beginning of my PhD, I participated in the identification of the first two genetic etiologies of CMCD: complete AR IL-17RA and partial AD IL-17F deficiencies. More recently, I identified the third and most common genetic etiology of CMCD by identifying gain of function mutations in the STAT1 gene following an approach exploring the whole genome (sequencing of all exons). These mutations are responsible for a "hyper-response" to type I and II interferons and IL-27, which inhibit the differentiation of IL-17-producing T cells. Impaired IL-17 immunity results in reduced mucocutaneous defenses against C. albicans in humans. In conclusion, we have identified in 2011, the first three genetic etiologies of CMCD with AR IL-17RA and AD IL-17F deficiencies and gain-of-function STAT1 mutations, all associated with an impaired IL-17-dependent immunity. Gain-of-function STAT1 mutations represent the most frequent genetic cause of CMCD with a total of 94 patients reported in the literature since 2011. We have shown that CMCD is a primary immunodeficiency associated with inborn errors of IL-17 immunity. This work has important implications in the field of immunology with the description and characterization of the biological mechanisms involved in protective immunity specific to C. albicans and a better understanding of the pathophysiological mechanisms associated with increased susceptibility to fungal infections in natural conditions of infection, and in the medical field, with the possibility of molecular diagnostics, genetic counseling for a positive diagnosis, and a better follow-up of the patients
Déficit autosomique récessif en IL-23R chez l'Homme
No full textLes patients présentant un défaut autosomique récessive en IL-12p40 ou en IL-12RB1 présentent une susceptibilité aux infections mycobactériennes en raison d'une production altérée d'IFN-gamma, et, moins fréquemment, à la candidose cutanéomuqueuse chronique (CMC) en raison d'une production altérée d'IL-17. Nous rapportons six patients, issus de quatre familles, avec un défaut autosomique récessive en IL-23R. Ces patients sont homozygotes pour des variants perte de fonction d'IL23R. Les six patients ont tous des antécédents d'infection mycobactérienne, et deux ont présenté une CMC. Nous démontrons que l'IL-23 induit l'IL-17A uniquement dans les cellules MAIT, ce qui pourrait contribuer à la CMC, avec une pénétrante incomplète, chez les patients insensibles à l'IL-23. En revanche, l'IL-23 est nécessaire à l'immunité dépendante de l'IFN-gamma, à l'état basal et après stimulation par IL-23, dans les cellules T GD Vd2+ et MAIT, ce qui contribue probablement à la susceptibilité aux infections mycobactériennes, avec une pénétrante complète, chez ces patients. Chez l'Homme, l'IL-23 contribue probablement à l'immunité anti-Candida dépendante de l'IL-17 dans un seul sous-type lymphocytaire, mais est nécessaire à l'immunité anti-mycobactérienne dépendante de l'IFN-gamma, dans au moins deux sous-types lymphocytaires.Patients with autosomal recessive (AR) IL-12p40 or IL-12RB1 deficiency display Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD) due to impaired IFN-gamma production and, less commonly, chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) due to impaired IL-17A/F production. We report six patients from four kindreds with AR IL-23R deficiency. These patients are homozygous for one of four different loss-of-function IL23R variants. All six patients have a history of MSMD, but only two suffered from CMC. We show that IL-23 induces IL-17A only in MAIT cells, possibly contributing to the incomplete penetrance of CMC in patients unresponsive to IL-23. By contrast, IL-23 is required for both baseline and Mycobacterium-inducible IFN-gamma immunity in both Vd2+ GD T and MAIT cells, probably contributing to the higher penetrance of MSMD in these patients. Human IL-23 appears to contribute to IL-17A/F-dependent immunity to Candida in a single lymphocyte subset but is required for IFN-gamma-dependent immunity to Mycobacterium in at least two lymphocyte subsets
Un nouveau défaut héréditaire chez l’homme : déficit en TIRAP
No full textLes maladies infectieuses constituent le principal groupe de maladies humaines communément considérées comme étant d’origine environnementale. Cependant, une question fondamentale dans ce domaine est la variabilité interindividuelle : pourquoi, au sein d’une même population exposée aux mêmes pathogènes, seule une minorité des individus infectés par un pathogène donné va développer une maladie dont l’expression clinique peut varier de l’état asymptomatique à la mort pour les formes les plus sévères. Le microbe est donc nécessaire mais non suffisant pour expliquer ces divergences. Selon la théorie génétique des maladies infectieuses, une proportion d’enfants ayant une ou plusieurs infections sévères mais étant par ailleurs sains, présenterait une immunodéficience primaire Mendélienne à l’origine d’une réponse immunitaire altérée spécifique du pathogène responsable. En considérant la susceptibilité accrue à des infections sévères par des bactéries pyogènes, cette hypothèse a conduit à la découverte, dans les années 2000, de plusieurs immunodéficiences primaires dans la voie de signalisation NF-kB, avec des mutations dans les gènes NEMO/IKBKG, IKBA, IRAK4 et MyD88 chez des enfants présentant des infections sévères par bactéries pyogènes, notamment Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus, et conduisant à une altération des voies Toll-interleukine-1 récepteur (TIR)-NF-kB. Mon travail de thèse a principalement porté sur l’étude d’une patiente aujourd’hui âgée de 5 ans. Elle est issue d’une famille consanguine et a souffert d’une pneumonie sévère à l’âge de 3 mois à la suite d’une infection par une souche PVL+ de S. aureus. .J’ai identifié chez elle un défaut autosomique récessif complet en TIRAP. Cependant, sept autres membres de la famille âgés entre 16 et 50 ans sont homozygotes pour la même mutation et n’ont jamais souffert d’infection sévère. TIRAP est un adaptateur des récepteurs TLR2 et TLR4 et la mutation rare R121W affecte un acide aminé très conservé dans son domaine TIR. L’allèle mutant de TIRAP induit une expression normale de l’ARN messager ainsi que de la protéine mais demeure non fonctionnel. Les réponses après stimulation par différents agonistes du TLR2 tels que le PAM2CSK4, le PAM3CSK4, et le FSL-1 ainsi que par le LPS, agoniste du TLR4 sont altérées dans les fibroblastes, les granulocytes et les monocytes des individus homozygotes pour la mutation R121W. Cependant, la réponse des cellules sanguines totales à l’acide lipoteichoïque (LTA) purifié de S. aureus, un autre agoniste du TLR2 est altérée uniquement chez la patiente. J’ai pu montrer que ce défaut est dû à une absence d’anticorps dirigés contre le LTA dans le plasma de la patiente. L’effet combiné de la mutation du gène TIRAP et de l’absence d’anticorps anti-LTA pourrait expliquer la survenue de l’infection sévère par S. aureus chez le cas index. L’ensemble de ce travail décrit pour la première fois un défaut héréditaire en TIRAP chez l’homme et fournit ainsi une meilleure compréhension du rôle de cette protéine dans les réponses en aval des TLRs. Il suggère également que, chez l’homme, la voie dépendante de TIRAP en aval du TLR2 est importante pour le contrôle des infections par S. aureus, au moins chez les enfants présentant un défaut de production d’anticorps anti-LTA ; cependant, TIRAP serait un gène en partie redondant dans l’immunité antibactérienne.We describe a kindred comprising eight individuals with autosomal recessive complete deficiency of TIRAP (also called MAL), an adaptor downstream of TLR2 and TLR4. The 4-year-old proband suffered at three month of age from a life-threatening pneumonia caused by Staphylococcus aureus. Seven adult relatives, aged between 16 and 50 years, homozygous for the same TIRAP mutation never suffered from any serious infections. The rare missense R121W mutation affects a highly conserved amino acid in the TIR domain of TIRAP. The mutant TIRAP allele is expressed but displays loss of function. Responses to a variety of TLR2 agonists, including PAM2CSK4, PAM3CSK4, and FSL-1, and to the TLR4 agonist lipopolysaccharide (LPS), were impaired in fibroblasts, granulocytes, and monocytes of all TIRAP R121W homozygous individuals tested. Interestingly, the whole blood response to staphylococcal lipoteichoic acid (LTA), another TLR2 agonist, was impaired only in the index case. This defective response was due to a lack of anti-LTA antibodies in the patient’s plasma. The combined effect of the TIRAP R121W mutation and the absence of anti-LTA antibody provide an explanation for severe staphylococcal disease in the index case. These results provide the first description of human inherited TIRAP deficiency and help to delineate the role of human TIRAP in TLR responses. They suggest that human TIRAP-dependent TLR2 immunity is important for the control of S. aureus infection, at least in children lacking anti-LTA antibodies, but that TIRAP is otherwise redundant in host defense
Determining the Genetic Basis of Chronic Mucocutaneous Candidiasis in Humans
No full textv, 21 p.Laboratory of Human Genetics and Infectious Diseases. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM). Necker Medical School. University Paris Descartes. Paris, France
Infections fongiques invasives et déficit en CARD9
No full textLes infections fongiques invasives, sont des infections sévères grevées d’une lourde mortalité. Elles sont actuellement un problème majeur de santé publique et leur incidence augmente. Les candidémies représentent la quatrième cause d’infection hématogène nosocomiale aux Etats-Unis, les cryptococcoses sont responsables de 600 000 décès chaque année en Afrique et l’aspergillose invasive infecte 10% des patients transplantés de cellules souches. La mortalité de ces infections reste élevée avec des taux de mortalité de 50, 15 et 40% respectivement. L’augmentation de leur incidence est due à l’accroissement des populations immunodéprimées à risque de développer des infections fongiques en raison de l’augmentation des thérapeutiques immunosuppressives et de l’allongement de la durée de vie des patients immunodéprimés. Les infections fongiques invasives surviennent chez des patients immunodéprimés, majoritairement dans un contexte d’immunodépression acquise (neutropénie, chimiothérapie, greffe de cellules souches périphériques ou transplantation d’organe solide, diabète, infection par le virus de l’immunodéficience humaine), mais également secondairement à un déficit immunitaire héréditaire (granulomatose septique chronique, déficit immunitaire combiné, neutropénie congénitale, défaut de l’axe IFNγ-IL12). Cependant certains patients développent des infections fongiques invasives sans immunodépression ou facteurs de risques identifiés. Nous avons donc émis l’hypothèse que ces infections avaient possiblement une origine génétique non identifiée. Au cours de ma thèse, j’ai étudié une cohorte de patients présentant des infections fongiques invasives sans facteur favorisant identifié afin de rechercher une étiologie génétique à ces infections. Le premier groupe de patients que j’ai étudié présentait une dermatophytose invasive ou dermatophytose profonde sans immunodépression. Contrairement à la dermatophytose superficielle, en général bénigne et fréquente dans la population générale; la dermatophytose profonde est une infection rare, invasive et sévère, dans laquelle les dermatophytes (qui sont des champignons filamenteux) envahissent les tissus dermiques et hypodermiques, les ganglions et parfois les organes profonds. Les patients que j’ai étudié étaient tous originaires d’Afrique du Nord, pour la plupart issus de familles consanguines, dont certains avec des cas multiples. Ces observations suggéraient une origine génétique de la dermatophytose profonde avec une hérédité probablement récessive. Au cours de ma thèse, j’ai étudié les caractéristiques cliniques, immunologiques et génétiques de 18 patients atteints d’une dermatophytose profonde, issus de neuf familles Marocaines, Algériennes, Tunisiennes ou Egyptiennes. En parallèle, j’ai étudié des patients ayant présenté des infections fongiques avec localisations cérébrales. L’une de ces patients a présenté des abcès cérébraux suite à une infection disséminée à Exophiala dermatitidis et trois patients ont développé des infections du système nerveux central à Candida spp.. Les infections invasives à Exophiala dermatitidis sont des infections rares, avec de fréquentes atteintes du système nerveux central, survenant majoritairement chez des patients sans déficit immunitaire identifié suggérant l’existence d’une origine génétique probable méconnue chez ces patients. Les candidoses invasives surviennent habituellement chez des patients neutropéniques, ayant récemment subi une intervention chirurgicale ou étant porteurs d’un cathéter intraveineux. Parmi les candidoses invasives, les localisations au système nerveux central sont rares, et classiquement rapportées chez des nouveau-nés prématurés ou suite à une intervention neurochirurgicale. J’ai par ailleurs étudié une patiente ayant développé des infections invasives des tissus sous-cutanés et des adénopathies dues à un champignon filamenteux. (...)Invasive fungal diseases are a major health problem as they are severe infections complicated with high mortality rates and with rising incidence. Invasive fungal diseases occur mainly in patients with acquired immunodeficiencies, but also with primary immunodeficiencies (chronic granulomatous disease, defect in IFN-ϒ/IL-12 axis, congenital neutropenia). However, few patients develop invasive fungal disease without known risk factor. We therefore hypothesized that these infections probably have an unidentified genetic etiology. I studied a cohort of patients who developed invasive fungal diseases without risk factors and searched for a genetic etiology to their infections. The first group of patients presented with deep dermatophytosis without known immunodeficiency. Deep dermatophytosis is a rare, invasive and severe infection where dermatophytes invade dermis, hypodermis, lymph nodes and sometimes deep organs. I could study clinical, immunological and genetic characteristics of 18 patients from nine families who presented deep dermatophytosis. I also studied patients who developed central nervous system (CNS) fungal infections; one patient with CNS Exophiala dermatitidis infection and three patients with CNS Candida spp. infection. Invasive E. dermatitidis infections are rare, with frequent CNS location, mainly reported in patients without known immunodeficiencies, suggesting a potential unknown genetic etiology in these patients. CNS candidiasis are also rare infections usually occuring in preterm neonates or following neurosurgery. Based on literature data previously reporting a large consanguineous Iranian family with CARD9 deficiency that developed chronic mucocutaneous and central nervous system candidiasis; according to candidate gene approach, I sequenced CARD9 in all patients. CARD9 is an adaptor protein expressed by myeloid cells that signals downstream Dectin-1 and Dectin2 that are the main Pattern Recognotion Receptor implicated in antifungal immunity. I identified in all studied patients homozygous CARD9 mutations. Among 18 patients with deep dermatophytosis, 16 had homozygous nonsense Q289X and two homozygous missense R101C mutation in CARD9. I identified R18W, R35Q and R70W homozygous missense mutations in the patients who developed E. dermatitidis and two patients who developed CNS candidiasis, respectively. Transmission was autosomal recessive for all patients, except for the one with E. dermatitidis infection who had an uniparental disomy. In contrast with controls, CARD9 expression is abolished in Q289X, reduced in R70W and normal in R18W patients’ myeloid cells. CARD9 deficient patients whole blood and dendritic cells display a selective response defect to Candida albicans and Saccharomyces cerevisiae ; with IL-6 and TNF-α production impairment after Candida albicans and Saccharomyces cerevisiae stimulation. This defect can explain elective fungal susceptibility of CARD9 deficient patients to invasive fungal infections. This work evidenced that CARD9 deficiency was the main genetic etiology of deep dermatophytosis. It also could evidence that CARD9 deficiency is associated with Exophiala dermatitidis and Candida spp. CNS infections. This susceptibility is associated with proinflammatory cytokines defect by dendritic cells and whole blood to fungal agents. Various fungal clinical phenotypes in CARD9 deficient patients assess CARD9 central role in skin and central nervous system antifungal immunity
The adolescent moment : narrative fiction faced with a piece of time : Transatlantic space (France, Italy, United States of America), 1923- 1994
No full textLa thèse explore, à travers le XXe siècle, un corps de plusieurs œuvres qui proposent d’après nous une manière inédite de narrer l’adolescence comme une période pleine et entière, ne se se définissant pas en regard de l’enfance et de l’âge adulte mais en soi, dite depuis le présent ou selon une rétrospection à (très) court terme et privilégiant, enfin, des formes littéraires plutôt brèves et parfois hésitantes (pour beaucoup, les œuvres étudiées sont des commencements dans le cheminement de leurs auteurs). Ce corpus fait le récit d’un moment, et non d’une trajectoire de vie, invitant ainsi à penser une nouvelle poétique de l’adolescence par le biais d’un remodelage de la temporalité (le récit des instants est privilégié), d’une refonte des espaces envisagés et d’un profond travail sur la voix narrative, objet d’une réappropriation par l’adolescent lui-même. Il s’agira de voir comment ces transformations permettent une rupture avec les modèles romanesques et narratifs traditionnellement consacrés à la narration de cet âge : le Bildungsroman, le roman d’initiation, de « formazione », le « coming-of-age novel », des modèles qui ont marqué les siècles précédents et qui survivent largement au XXe siècle. Nous commençons en France, en 1923, année où parurent deux brefs romans d’adolescence [Le Blé en herbe et Le Diable au corps] qui firent grand bruit — signe d’une cassure —, notamment celui de Radiguet : la rumeur qui entoura sa publication eut des échos bien au-delà de la France. Certains remarqueurs américains voient dans le premier roman de Bret Easton Ellis, nonchalant, provocateur placide, un écho décadent, à l’autre bout du siècle, de la verte et vigoureuse provocation du Diable au corps. Il s’agit là de l’un des nombreux effets de résonance qui construisent le corpus : en 1994, le premier roman d’Enrico Brizzi [Jack Frusciante è uscito dal gruppo / Jack Frusciante a largué le groupe], grand représentant de la génération des « giovani scrittori » [« jeunes auteurs »], est une réécriture du Catcher in the Rye, premier roman de J.D Salinger publié au mitan du siècle, en 1951. Dans les années 1940-1950, un romancier italien (Alberto Moravia) et une romancière américaine (Carson McCullers), qui se sont rencontrés, écrivent chacun deux romans majeurs consacrés au récit d’un moment adolescent. En poussant l’étude jusqu’à la clôture du siècle et au moment où se met en place un changement générationnel — les jeunes auteurs prennent la place de la génération d’après-guerre —, on aura également l’occasion de constater que l’écriture de l’adolescence est peu à peu conditionnée par l’émergence d’un lectorat spécifique : les adolescents eux-mêmes.This work will explore, through the XXth century, a corpus of several novels proposing an innovative way of telling adolescence as a fullsome and undivided period of life, not defined in relation with childhood or adulthood but in itself, narrated from the present moment or from a very restrictive retrospection. Short forms are the most frequent forms for this new kind of fiction, also represented by many debut novels. Our corpus narrates adolescence as a moment, and not a life trajectory, thus inviting to consider new poetics of this age : temporality effects (the account of instants is prefered to the narration of a long and continuous span of time), spaces are remodelled, the adolescent himself is entrusted with the telling of his story, the narration is inward. We will also consider how this new poetic of adolescence allows a disruption from traditional literary models such as Bildungsroman or « coming-of-age novel », enduring models which have highly conditioned the narration of adolescence during the XIXth and early XXth century. Our study begins in 1923, year of publication of two short novels of adolescence [Le Blé en herbe and Le Diable au corps]. Radiguet’s novel, which made a lot of noise and caused scandal at this time, broke open the 1920’s (time of major changes in literary fiction) with verve. By many aspects, the first novel of Bret Easton Ellis, Less Than Zero, published in 1985 at the other end of the century, echoes Radiguet’s first novel : same provocation, although staid and decadent rather than vigorous. This echo is only one of many we can draw between the different texts of the corpus : thus, in 1994, Enrico Brizzi’s « romanzo di esordio » (debut novel) rewrites many aspects of Salinger’s The Catcher in the Rye published in 1951. In the 1940-1950’s an italian and an american writer (Alberto Moravia and Carson McCullers), who have met each other, both dedicate two of their major novels to the telling of an adolescent moment. By extending our study up to the near end of the century, until a generational turn — young writers replace post-war writers — we will also have a chance to consider how writing adolescence is conditionned to the advent of a specific readership : adolescents themselves
La technologie en lieux : proposition de cadre théorique
No full textThis article proposes a theoretical framework and a grid procedure for analyzing the relationship between ICT and space. The author presents a position of interdisciplinary research to analyze the spatial dynamics of socio-technical systems. It shows that technology is only one element of socio-spatial components with which it interacts. Ambiguous and unpredictable, technology takes different forms (infrastructure, services, uses, ...) and can not be reduced to one of its dimensions. It unfolds on territorial contexts which model it in many spatial forms
Identification and characterization of molecular genetic bases responsible for the predisposition to chronic mucocutaneous candidiasis in humans
No full textMon projet de thèse a consisté en l identification et la caractérisation moléculaire et immunologique de patients présentant une susceptibilité accrue aux infections fongiques par Candida sp. dans le syndrome Mendélien de candidose cutanéo-muqueuse chronique (CCMC).La CCMC est caractérisée par des infections persistantes ou récurrentes de la peau, des ongles et des muqueuses par les champignons Candida, principalement C. albicans. Elle est fréquemment associée à d autres infections opportunistes dans certaines immunodéficiences primaires ou acquises, ou bien elle peut être associée à un tableau auto-immun. La CCMC peut finalement être isolée (CCMCi) sans autre tableau clinique sévère: la plupart des cas rapportés sont sporadiques, mais il existe également des cas familiaux avec une hérédité mendélienne autosomique principalement dominante (AD) ou plus rarement récessive (AR).Basés sur les données de la littérature, qui démontrent un rôle majeur de l immunité dépendante des IL-17s dans la résistance aux infections mucocutanées vis-à-vis de C. albicans et nos résultats récents, qui démontrent un défaut de cette immunité dans certaines immunodéficiences primaires associées à une CCMC [les syndromes AD-HIES et AR APS-1, ainsi que chez les patients déficients en CARD9, nous avons émis l hypothèse que parmi les patients atteints de CCMCi, certains pourraient présenter un défaut génétique affectant spécifiquement l immunité IL-17-dépendante. Au début de ma thèse, j ai participé à l identification des deux premières étiologies génétiques de la CCMCi : le défaut autosomique récessif (AR) complet en IL-17RA et autosomique dominant (AD) en IL-17F. Plus récemment, j ai identifié la troisième et la plus fréquente étiologie génétique de la CCMC par l identification de mutations gain de fonction dans le gène STAT1 suite à une approche explorant l ensemble du génome (séquençage de l ensemble des exons). Ces mutations engendrent une hyper-réponse aux interférons de type I et II et à l IL-27 qui inhibent la différentiation des lymphocytes T sécréteurs d IL-17, impliqués dans l immunité mucocutanée vis-à-vis de C. albicans chez l homme.En conclusion, nous avons identifié, en 2011, des trois premières étiologies génétiques de la CCMCi, avec les défauts AR en IL-17RA, AD en IL-17F et des mutations gain-de-fonction de STAT1, toutes associées à un défaut de l immunité dépendante de l IL-17. Des mutations gain-de-fonction de STAT1 représentent à ce jour la cause génétique la plus fréquente de la CCMCi avec au total 94 patients rapportés dans la littérature depuis 2011. Nous avons ainsi démontré que la CCMCi est une immunodéficience primaire, associée à un défaut de l immunité réalisée par les IL-17s. Ces travaux ont des implications majeures dans le domaine immunologique avec la description et la caractérisation des mécanismes biologiques impliqués dans l immunité protectrice spécifique de C. albicans et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques associés à une susceptibilité accrue aux infections fongiques, dans des conditions naturelles d infection ; et dans le domaine médical, avec la possibilité de diagnostics moléculaires, un conseil génétique en cas de diagnostic positif, une meilleure prise en charge des patients.My project consists in the molecular and immunological identification and characterization of patients with increased susceptibility to fungal infections with Candida sp. suffering from the Mendelian syndrome of chronic mucocutaneous candidiasis (CMC).CMC is characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosae by Candida fungi, especially C. albicans. CMC is frequently associated with other opportunistic infections in some acquired or primary immunodeficiencies, or can be associated with autoimmune disorders. Finally, CMC may be present as an isolated form (chronic mucocutaneous candidiasis disease or CMCD) without any other severe infectious or autoimmune clinical manifestation: most reported cases are sporadic, but there are also familial cases with autosomal dominant (AD) or recessive (AR) Mendelian inheritance.Based the literature, which demonstrated a major role of IL-17 cytokines in mucocutaneous immunity with C. albicans, and our recent results, which show an impairment of IL-17 immunity in some primary immunodeficiencies associated with CMC (AD-HIES syndrome, AR APS-1, and CARD9-deficient patients), we hypothesized that among CMCD patients, some might have a genetic defect affecting specifically the IL-17-dependent immunity.At the beginning of my PhD, I participated in the identification of the first two genetic etiologies of CMCD: complete AR IL-17RA and partial AD IL-17F deficiencies. More recently, I identified the third and most common genetic etiology of CMCD by identifying gain of function mutations in the STAT1 gene following an approach exploring the whole genome (sequencing of all exons). These mutations are responsible for a "hyper-response" to type I and II interferons and IL-27, which inhibit the differentiation of IL-17-producing T cells. Impaired IL-17 immunity results in reduced mucocutaneous defenses against C. albicans in humans. In conclusion, we have identified in 2011, the first three genetic etiologies of CMCD with AR IL-17RA and AD IL-17F deficiencies and gain-of-function STAT1 mutations, all associated with an impaired IL-17-dependent immunity. Gain-of-function STAT1 mutations represent the most frequent genetic cause of CMCD with a total of 94 patients reported in the literature since 2011. We have shown that CMCD is a primary immunodeficiency associated with inborn errors of IL-17 immunity. This work has important implications in the field of immunology with the description and characterization of the biological mechanisms involved in protective immunity specific to C. albicans and a better understanding of the pathophysiological mechanisms associated with increased susceptibility to fungal infections in natural conditions of infection, and in the medical field, with the possibility of molecular diagnostics, genetic counseling for a positive diagnosis, and a better follow-up of the patients.PARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF
Architecture, décor, organisation de l'espace
No full textPère de l'archéologie médiévale à Lyon, Jean-François Reynaud a mené avec le succès que l'on sait ses recherches sur le Lyon paléochrétien et médiéval. Puis il a ouvert ses investigations sur la région Rhône-Alpes, en ajoutant à la pratique de l'archéologie sédimentaire, celle, encore balbutiante, de l'archéologie du bâti. Son enseignement a reflété ses activités scientifiques, assurant à l'université Lumière Lyon 2 une riche moisson de maîtrises, DEA et thèses composés dans ces deux domaines. Les travaux que ses collègues, disciples et amis ont réunis dans ce volume de mélanges sont le fruit de l'enseignement et de la formation pratique que Jean-François Reynaud a dispensés au fil de sa carrière. Aussi a-t-il paru souhaitable d'y associer les nouvelles générations – la relève – qui sont les héritières par voie directe. Leurs interventions montreront que le dynamisme initial s'est conservé, la recherche amplifiée et les intérêts diversifiés. Les monographies de site ouvrent le volume. Elles constituent des laboratoires vivants où s'élaborent méthodes et problématiques, où se dessinent de grandes synthèses historiques et où la restauration et la conservation du patrimoine puisent des conseils performants. Dans un second temps, l'organisation de l'espace religieux fait entrer le lecteur dans le domaine délicat des relations entre l'architecture, l'image monumentale, la liturgie et la vie quotidienne au sein de l'église, du quartier canonial ou du monastère. Au fil des siècles, la morphogenèse des lieux et des bâtiments se nourrit de ces données déterminantes. Enfin, est abordée la pertinence de ces approches fondées sur des méthodes renouvelées englobant largement l'histoire de l'art et l'archéologie, de la sculpture et des techniques de construction aux analyses spatiales et à la conservation des sites archéologiques.Ut sapiens architectus fundamentum posuisti (d'après 1 Corinthiens, 3-10
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