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The role of integrins in the pathogenesis of inflammatory bowel disease: Approved and investigational anti‐integrin therapies
No full textInflammatory bowel disease (IBD) is characterized by uncontrolled inflammation in the gastrointestinal tract. The underlying pathobiology of IBD includes an increase in infiltrating gut-homing lymphocytes. Although lymphocyte homing is typically a tightly regulated and stepwise process involving multiple integrins and adhesion molecules expressed on endothelial cells, the distinct roles of integrin-expressing immune cells is not fully understood in the pathology of IBD. In this review, we detail the involvement of integrins expressed on specific lymphocyte subsets in the pathogenesis of IBD and discuss the current status of approved and investigational integrin-targeted therapies
Étude de l'impact des lymphocytes T sur la survie et la différentiation des cellules épithéliales intestinales chez les patients atteints d'une maladie de Crohn
No full textLes lymphocytes T jouent un rôle majeur dans l'homéostasie intestinale, avec un impact particulier sur l'équilibre entre l'auto-renouvèlement et différentiation des cellules épithéliales intestinales (CEI). Le dysfonctionnement des CEI est une caractéristique des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin comme la maladie de Crohn (MC) et a été proposé comme un mécanisme majeur dans la physiopathologie de ces maladies. La MC se caractérise par une inflammation de la muqueuse intestinale et une translocation microbienne déclenchant des réponses immunitaires chez des patients génétiquement prédisposés. Cette translocation accrue au sein de la paroi intestinale peut s'expliquer par des défauts dans la survie, la composition et les fonctions des cellules épithéliales. Notre hypothèse est donc que l'altération des interactions lymphoépithéliales peut être impliquée dans la physiopathologie de la MC. Cependant, les voies qui régulent l'impact des lymphocytes de la muqueuse sur la différenciation et la mort des CEI au cours de l'inflammation sont encore mal comprises. Pour étudier ces interactions dans un contexte humain autologue, nous avons développé un modèle de coculture tridimensionnelle entre des organoïdes intestinaux dérivés de tissus primaires de patients atteints de la MC et de patients témoins non inflammatoires, et des lymphocytes T extraits du même endroit. Nous avons démontré une cytotoxicité à médiation immunitaire des lymphocytes de la muqueuse des patients atteints d'une MC contre les CEI, qui peut être modulée par des voies activées impliquant aEb7 et NKG2D. Plus intéressant encore, cette cytotoxicité des cellules T est un défaut persistant qui s'accompagne également de changements morphologiques des organoïdes et d'une perte de leur capacité proliférative élevée. Les analyses transcriptomiques ont révélé une signature génique particulière des lymphocytes cultivés avec les organoides.T lymphocytes play a major role in intestinal homeostasis, with a particular impact on the balance between self-renewal and differentiation of intestinal epithelial cells (IECs). IECs disfunction is a feature of inflammation and has been proposed as a pathogenic mechanism in inflammatory bowel diseases (IBDs) such as Crohn's disease (CD). CD is characterized by an inflamed intestinal mucosa and microbial translocation triggering immune responses in genetically predisposed patients. This increased translocation within the intestinal wall can be explained by defects in the survival, composition and function of epithelial cells. Our hypothesis is therefore that altered lymphoepithelial interactions may be involved in the pathophysiology of CD. However, the pathways that regulate the impact of mucosal lymphocytes on IEC differentiation and death during inflammation are still poorly understood. To study these interactions in an autologous human context, we developed a three-dimensional coculture model between intestinal organoids derived from primary tissues of CD patients and non-inflammatory control patients, and T lymphocytes extracted from the same site. We demonstrated an immune mediated cytotoxicity of CD mucosal lymphocytes against the IECs that can be modulated through activating pathways involving aEb7 and NKG2D. More interestingly, this T cell cytotoxic response is a persistent feature, which is also accompanied by organoids morphological changes and a loss of their high proliferative capacity. Transcriptomic analysis revealed a particular gene signature in lymphocytes cocultured with organoids
Caractérisation multi-omique des maladies inflammatoires de l’intestin
No full textLes maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) restent un problème majeur pour la prise en charge cliniques et peut parfois altérer considéralement la vie de jeunes patients à travers des symptomes et complications potentielles. Bien que de nouveaux traitements tels que les anti TNF ont révolutionné la prise en charge des MICI, prédire le cours de la maladie et la réponse aux traitements restent un enjeu majeur de la pratique médicale. Les études 'omiques', tels que le transcriptome, le séquencage du microbiome ou la génétique ont changé notre manière de faire de la science, et révèlent de nouvelles characterisques des maladies étudiées par le passé. Ici nous souhaitons utiliser nos cohortes internes ett externes de patients atteint de MICI, à travers le séquençage multi-omique pour répondre à ces enjeux, identifier des nouvelles cibles thérapeutiques, améliorer notre compréhension de la maladie et mieux prédire son cours. Dans la première partie, nous effectuons une méta-analyse de l'expression génique de la muqueuse des patients atteints de MICI, accessible publiquement, totalisant plus de 1000 échantillons, pour montrer qu'il existe des marqueurs spécifiques des maladies iléales et coliques. Ces marqueurs pourraient déboucher sur l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans la deuxième partie, nous utilsons la puissance de l'analyse multi-omique sur notre cohorte de patients chirurgicaux (REMIND), pour prédire la récidive postopératoire après résection iléo-caecale dans la maladie de Crohn (MC). Ces résultats pourront être associés à des données cliniques pour améliorer la prédiction du cours de la maladie et guider les décisions cliniques de manière impartiale. En utilisant la génétique, le transcriptomique et le microbiome, nous démontrons la puissance de l'analyse multi-omique pour atteindre une médecine de précision dans les MICI.Inflammatory bowel diseases (IBD) remain a constant challenge in clinical practice and sometimes alter young patients' lives through symptoms and potential complications. Although new treatments like anti-TNF therapies have revolutionized the management of IBD, predicting the course of disease and its response to treatment remains an unmet need in medical practice. 'OMICS' studies, such as transcriptomic and next-generation sequencing of microbial or host genetic information, revolutionize how we do science and shed new light on diseases that have been studied extensively in the past. We aim to use internal and external cohorts of IBD patients with associated 'omics' to answer unmet needs; identifying new drug targets, improving our understanding of the disease and predicting its varying course. In the first section, we use a meta-analysis of publicly available IBD mucosa gene expression totaling more than 1000 samples to show that there are specific markers of IBD in the ileum and in the colon. These markers harness the potential to yield new drug targets. In the second section, we show the power of multi-omics on our cohort of patients undergoing surgery (REMIND) to predict postoperative recurrence after ileocecal resection in Crohn's disease (CD). These findings can be coupled with clinical data to improve the prediction of outcomes and guide clinical decisions in an unbiased fashion. Overall using genetics, transcriptome, and microbiome, we demonstrate the power of Omics to approach our goal of precision medicine in IBD
Etude des interactions lympho-épithéliales et de leur modulation comme stratégie thérapeutique au cours de la maladie de Crohn
No full textINTRODUCTION: La physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) fait intervenir à divers degrés des facteurs environnementaux, une prédisposition génétique et des facteurs microbiens qui interagissent avec un système immunitaire dysrégulé, entraînant des réponses aberrantes responsables d'une inflammation intestinale chronique. Le grand nombre de lymphocytes T présents dans la muqueuse iléale, leur importante diversité et leur interrelation avec le reste du système immunitaire, le microbiote et la barrière intestinale en font des acteurs majeurs de l'homéostasie intestinale avec un rôle certain dans la physiopathologie des MICI. Cependant, leurs fonctions, bien que partiellement découvertes, restent largement inconnues. OBJECTIF: L'objectif était donc d'étudier la muqueuse intestinale et en particulier les lymphocytes T et l'épithélium afin de préciser le rôle de ces sous-populations au cours des MICI. Ce travail s'est particulièrement intéressé à deux voies impliquées dans les interactions lympho-épithéliales : CD103 et NKG2D. MÉTHODES: Pour atteindre cet objectif, nous avons réalisé trois études consécutives : une analyse histologique des marges iléales provenant de pièces de résections iléo-coliques de patients subissant une résection iléale pour le traitement de la MC. Une étude phénotypique des lymphocytes de la muqueuse de patients atteints de MICI active inclus dans deux cohortes indépendantes : la cohorte REMIND et une cohorte de patients atteints de maladie active chez qui un traitement par biothérapie a été initié (cohorte ELYP). Nous avons ensuite développé un modèle de co-culture ex vivo entre cellules T de la muqueuse et organoïdes autologues pour étudier les interactions lympho-épithéliales et leur impact chez les patients atteints de MICI. Après le développement de ce modèle, nous avons étudié la modulation des 2 voies d'intérêt présentées (CD103 et NKG2D) et leur pertinence comme cibles thérapeutiques potentielles. RÉSULTATS: L'étude histologique des marges de résection iléale de patients opérés de MC iléale a mis en évidence que les lésions transmurales sont associées à une récidive postopératoire avec un impact potentiel sur la prise en charge des patients. Ce travail a également mis en évidence l'intérêt d'une étude approfondie des lymphocytes de la muqueuse. Via l'analyse phénotypique de deux cohortes indépendantes, nous avons trouvé des différences significatives dans la distribution des sous-types de cellules T de la muqueuse et mis en évidence l'importance de l'association des récepteurs CD103 et NKG2D à l'inflammation au cours des MICI. Nous avons démontré que les cellules T de la muqueuse de patients atteints de MC ont un potentiel cytotoxique accru dans des conditions allogéniques par rapport aux cellules T muqueuses de témoins. Le développement d'un modèle de co-culture entre des lymphocytes de la muqueuse et des organoïdes générés dans des conditions autologues nous a permis de démontrer une augmentation de la mort par apoptose des cellules épithéliales de patients atteints de MC dans ce modèle. Cet effet a été potentialisé par l'ajout de LPS, censé mimer, de façon simplifiée, les produits bactériens potentiellement présents in vivo dans l'intestin. L'utilisation d'anticorps bloquant les voies d'intérêt CD103 et NKG2D a permis l'inhibition de cet effet confirmant l'intérêt thérapeutique potentiel de ces voies. CONCLUSION: Nous avons ainsi pu démontrer que les interactions lympho-épithéliales jouent un rôle majeur dans la physiopathologie des MICI et plus particulièrement de la MC, avec un rôle délétère de certaines populations immunitaires dont les cellules T exprimant CD103 et NKG2D. Ce travail ouvre la voie à de multiples perspectives, notamment grâce à la complexification de ce modèle de co-culture autologue qui permettra dans un futur proche de récapituler ex vivo toute la complexité de la muqueuse intestinale.IINTRODUCTION: The pathophysiology of Inflammatory Bowel Diseases (IBD) involves in various degrees environmental triggers, genetic predisposition and microbial factors interacting with a dysregulated immune system resulting in aberrant responses responsible for chronic intestinal inflammation. The large number of T lymphocytes present in the ileal mucosa, their important diversity and their interrelation with the rest of the immune system, the microbiota and the intestinal barrier make them major players in intestinal homeostasis with a definite role in the pathophysiology of IBD. However, their functions, although partially discovered, remain largely unknown. OBJECTIVE: The objective was therefore to study the intestinal mucosa and in particular the T lymphocytes and the epithelium in order to clarify the role of these subpopulations during IBD. This work particularly focused on two pathways involved in lympho-epithelial interactions: CD103 and NKG2D. METHODS: To achieve this objective we performed three consecutive studies: a histological analysis of ileal margins from ileocolic resections specimens of patients undergoing ileal resection for the treatment of Crohn's Disease (CD). A phenotypic study of the mucosal lymphocytes of patients with active IBD included in two independent cohorts: the REMIND cohort and a cohort of patients with active disease in whom biotherapy treatment was initiated (ELYP cohort). We then developed an autologous organoid-mucosal T cell ex vivo co-culture model to study lympho-epithelial interactions and their impact in IBD patients. After the development of this model, the modulation of the 2 pathways of interest presented (CD103 and NKG2D) was studied and their relevance as potential therapeutic targets. RESULTS: The histological study of ileal resection margins of operated ileal CD patients highlighted that transmural lesions are associated with postoperative recurrence with a potential impact on patient management. This work also highlighted the value of extensive study of mucosal lymphocytes. Using phenotypic analysis of two independent cohorts, we found significant differences in the distribution of mucosal T cell subtypes and highlighted the importance of the CD103 and NKG2D receptors association in inflammation during IBD. We demonstrated that mucosal T cells from CD patients have an increased cytotoxic potential under allogeneic conditions compared to mucosal T cells from control patients. The development of a co-culture model between mucosal lymphocytes and organoids generated under autologous conditions allowed us to demonstrate an increase in apoptotic death of epithelial cells from CD patients in this model. This effect was potentiated by the addition of LPS, which is supposed to mimic, in a simplified way, the bacterial products potentially found in vivo in the intestine. The use of antibodies blocking the CD103 and NKG2D pathways of interest inhibited this effect by apparently different mechanisms. CONCLUSION: Through the access to a large panel of human data and specimens from IBD patients in established cohorts, we were able to demonstrate step by step that lympho-epithelial interactions play a major role in the pathophysiology of IBD and more specifically Crohn's disease, with a deleterious role for certain immune cell populations in inflammation including T cells expressing CD103 and NKG2D. This work paves the way to multiple perspectives, in particular thanks to the complexification of this autologous co-culture model which will make it possible in the near future to recapitulate ex vivo the entire complexity of the intestinal mucosa.
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition)
No full textAbstract These guidelines are a consensus work of a considerable number of members of the immunology and flow cytometry community. They provide the theory and key practical aspects of flow cytometry enabling immunologists to avoid the common errors that often undermine immunological data. Notably, there are comprehensive sections of all major immune cell types with helpful Tables detailing phenotypes in murine and human cells. The latest flow cytometry techniques and applications are also described, featuring examples of the data that can be generated and, importantly, how the data can be analysed. Furthermore, there are sections detailing tips, tricks and pitfalls to avoid, all written and peer‐reviewed by leading experts in the field, making this an essential research companion
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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