318 research outputs found
Fragment Descriptors in Structure–Property Modeling and Virtual Screening
No full textThis chapter reviews the application of fragment descriptors at different stages of virtual screening: filtering, similarity search, and direct activity assessment using QSAR/QSPR models. Several case studies are considered. It is demonstrated that the power of fragment descriptors stems from their universality, very high computational efficiency, simplicity of interpretation, and versatility. doi
Molecular Similarity Perception Based on Machine-Learning Models
Get PDFMolecular similarity is an impressively broad topic with many implications in several areas of chemistry. Its roots lie in the paradigm that ‘similar molecules have similar properties’. For this reason, methods for determining molecular similarity find wide application in pharmaceutical companies, e.g., in the context of structure-activity relationships. The similarity evaluation is also used in the field of chemical legislation, specifically in the procedure to judge if a new molecule can obtain the status of orphan drug with the consequent financial benefits. For this procedure, the European Medicines Agency uses experts’ judgments. It is clear that the perception of the similarity depends on the observer, so the development of models to reproduce the human perception is useful. In this paper, we built models using both 2D fingerprints and 3D descriptors, i.e., molecular shape and pharmacophore descriptors. The proposed models were also evaluated by constructing a dataset of pairs of molecules which was submitted to a group of experts for the similarity judgment. The proposed machine-learning models can be useful to reduce or assist human efforts in future evaluations. For this reason, the new molecules dataset and an online tool for molecular similarity estimation have been made freely available
Structure-activity relationships for metabolism and toxicity
No full textPrédire à l’avance quels composés seront toxiques chez l’homme ou non représente un réel challenge dans le monde pharmaceutique. En effet, les mécanismes à l’origine de la toxicité ne sont pas toujours bien connus, et à cela s’ajoute le fait qu’un composé peut devenir néfaste seulement après qu’il ait été métabolisé. Nous proposons ici une approche originale utilisant les graphes condensés de réactions afin de modéliser les réactions métaboliques et prédire le devenir des xénobiotiques dans l’organisme humain. Différentes formes de toxicité sont aussi prédites : la mutagénicité et l’hépatotoxicité. Pour cette seconde toxicité, l’approche utilisée est la première à notre connaissance à prédire avec succès les molécules toxiques décrites par des données autres que résultant d’observations in vivo.Predict in advance which compounds will be toxic in humans or not is a real challenge in the pharmaceutical world. Indeed, the mechanisms responsible for toxicity are not always well known, and in some case a compound become toxic only after it has been metabolized. We propose here a novel approach using condensed graphs of reactions to model and predict the metabolic fate of xenobiotics in the human body. Various forms of toxicity are also predicted : mutagenicity and hepatotoxicity. For this second toxicity, the approach proposed is the first to our knowledge to successfully predict the toxic molecules described by data other than resulting from observations in vivo
3D Pharmacophore Modeling Techniques in Computer-Aided Molecular Design Using LigandScout
No full textThis chapter reviews theory related to pharmacophore models and guide the user through six essential workflows using LigandScout: structure‐based pharmacophore modeling, ligand‐based pharmacophore modeling, creating shared‐feature pharmacophore models, accurate virtual screening and pharmacophore editing in the active site, Hit analysis and parallel virtual screening. It includes some tutorials involving the creation of 3D‐chemical feature pharmacophore models and the use of these models to find biologically active molecules using virtual screening methods. Pharmacophore modeling together with virtual screening have become increasingly popular in the last decades and matured to a valuable and efficient basis for a wide variety of computer‐aided drug design projects. The most common representation of pharmacophores is a spatial arrangement of so‐called chemical (or pharmacophoric) features that describe essential structural elements and/or observed ligand‐receptor interactions by means of geometric entities. The chapter provides an overview of the methodological details and applicability of the most commonly used approaches for creating pharmacophore models
Structure-property modeling with advanced machine learning techniques
No full textCette thèse est consacrée au développement de techniques avancées d'apprentissage automa-tique pour la modélisation des propriétés des molécules et des réactions. Le couplage de la méthode d'apprentissage automatique multi-instances (MIL) avec les descripteurs 3D phar-macophoriques a permis de construire des modèles prédictifs prenant en compte l'ensemble des conformations moléculaires. Cette approche 3D ne nécessite pas de sélection et d'alignement de conformères et a été validée dans les études de (i) la bioactivité des compo-sés et (ii) l'énantiosélectivité des catalyseurs organiques chiraux. Dans de nombreux cas, les modèles MIL multi-conformationnelles 3D ont surpassé les approches classiques impliquant des descripteurs 2D populaires. Dans la deuxième partie, un concept d'apprentissage automa-tique conjugué a été introduit et appliqué à la modélisation des caractéristiques thermody-namiques et cinétiques des réactions chimiques. L'apprentissage automatique conjugué intègre des équations fondamentales avec des algorithmes d'apprentissage automatique, ce qui le distingue de l'apprentissage multitâche traditionnel ne capturant que la relation statis-tique entre les tâches.This Ph.D. thesis is devoted to the development of advanced machine learning techniques for the modeling of properties of molecules and reactions. Coupling the Multi-Instance machine Learning (MIL) method with the pharmacophoric 3D descriptors enabled the construction of predictive models accounting for an ensemble of molecular conformations. This 3D approach does not require the selection and alignment of conformers and was validated in the case studies of (i) the bioactivity of compounds and (ii) the enantioselectivity of chiral organic catalysts. In many cases, 3D multi-conformation MIL models overperformed classical ap-proaches involving popular 2D descriptors. In the second part, a concept of conjugated ma-chine learning was introduced and applied to the modeling of thermodynamic and kinetic characteristics of reactions. Conjugated machine learning integrates fundamental equations with machine learning algorithms, which distinguishes it from traditional multi-task learning capturing only the statistical relationship between the tasks
QSPR modeling of non-additive binary mixtures : application to the azeotropic behaviour
No full textGénéralement les modèles QSPR ne sont utilisés que pour prédire des propriétés des corps purs. Dans cette thèse nous avons développé une approche QSPR permettant de prédire des propriétés non additives de mélanges binaires, plus précisément leur caractère azéotropique/zéotropique. Pour parvenir à ce résultat, plusieurs types de modèles quantitatifs et qualitatifs ont été développés. L’approche est originale pour deux raisons. Premièrement, peu de travaux de recherche ont été publiés sur des mélanges dont les propriétés sont non-additives. Deuxièmement, plusieurs nouveaux aspects méthodologiques ont été introduits dans ce travail. Tout d'abord des descripteurs "spéciaux", capables de décrire des mélanges ont été proposés. De plus, un protocole robuste d'obtention et de validation des modèles a été utilisé, et un domaine d'applicabilité des modèles fiable a été proposé. La méthodologie développée pendant cette thèse démontre la fiabilité d'un nouveau concept – les modèles QSPR pour les mélanges. Elle est comparable à d'autres méthodes classiques, quoique n'utilisant qu'un faible nombre de données en comparaison.Generally, QSPR models are limited to individual compounds. In this thesis we have developed a QSPR approach to predict non-additive properties of binary mixtures, more explicitly their azeotropic behavior. To achieve this, several types of quantitative and qualitative models have been developed. This approach is original for two reasons. First, little research has been published on mixtures whose properties are no additive. Second, several new methodological aspects have been introduced in this work. First of all "special" descriptors able to describe mixtures have been proposed. In addition, a robust protocol for obtaining and validating models was used, and a reliable models applicability domain was proposed. The methodology developed during this thesis demonstrates the consistency of a new concept - the QSPR models for mixtures. It is comparable to other conventional methods, though using only limited data
QSPR modelling of technologically interesting solvents : the ionic liquids and the electrolytes for Li-ion batteries
No full textCette thèse a pour but de modéliser les liquides ioniques et les électrolytes pour batteries Li-ion. Nous avons développé des modèles SVR afin de prédire 9 propriétés d’intérêt pour ces solvants. Les modèles construits pour les liquides ioniques ont permis la détection de divers problèmes, et sont accessibles sur le site web du laboratoire : infochim.u-strasbg.fr/webserv/VSEngine.html. Les modèles construits pour les électrolytes ont permis la modélisation de candidats testés expérimentalement par nos collaborateurs. Le nombre de données étant limité pour ces solvants, nous avons également testé l’approche transductive par le biais de la TRR (Transductive Ridge Regression). Nous avons mis en place un protocole d’optimisation des paramètres de la méthode et appliqué la TRR aux solvants étudiés. Les résultats obtenus par la TRR sont légèrement meilleurs que ceux de la Régression Ridge, mais restent modestes si on veut éviter une détérioration accidentelle du modèle.This thesis is dedicated to the modelling of ionic liquids and electrolytes of Li-ion batteries. We developed several SVR models in order to predict 9 interesting properties of these solvents. The models built for the ionic liquids allowed us to detect several problems, and are freely available on the laboratory’s website: infochim.u-strasbg.fr/webserv/VSEngine.html. The models built for the electrolytes were used to model some candidates tested experimentally by our colleagues. As the amount of data is quite small for these solvents, we also tested the transductive approach with the help of the TRR (Transductive Ridge Regression). We have developed an optimization procedure for the method’s parameters, and applied the TRR to the studied solvents. The results obtained with the TRR are slightly better than of the Ridge Regression but stay modest if we want to avoid any accidental damage of the model
Cartographie de l'espace chimique
No full textCette thèse est consacrée à la cartographie de l’espace chimique ; son but est d’établir les bases d’un outil donnant une vision d’ensemble d’un jeu de données, comprenant prédiction d’activité, visualisation, et comparaison de grandes librairies. Dans cet ouvrage, nous introduisons des modèles prédictifs QSAR (relations quantitatives structure à activité) avec de nouvelles définitions de domaines d’applicabilité, basés sur la méthode GTM (generative topographic mapping), introduite par C. Bishop et al. Une partie de cette thèse concerne l’étude de grandes librairies de composés chimiques grâce à la méthode GTM incrémentale. Nous introduisons également une nouvelle méthode « Stargate GTM », ou S-GTM, permettant de passer de l’espace des descripteurs chimiques à celui des activités et vice versa, appliquée à la prédiction de profils d’activité ou aux QSAR inverses.This thesis is dedicated to the cartography of chemical space; our goal is to establish the foundations of a tool offering a complete overview of a chemical dataset, including visualization, activity prediction, and comparison of very large datasets. In this work, we introduce new QSAR models (quantitative structure-activity relationship) based on the GTM method (generative topographic mapping), introduced by C. Bishop et al. A part of this thesis is dedicated to the visualization and analysis of large chemical libraries using the incremental version of GTM. We also introduce a new method coined “Stargate GTM” or S-GTM, which allows us to travel from the space of chemical descriptors to activity space and vice versa; this approach was applied to activity profile prediction and inverse QSAR
Optimal chemical spaces for similarity searching, classification and modelling of chemical reactions represented by condensed graphs of reactions
No full textCette thèse vise à développer une approche basée sur le concept de Graphe Condensé de Réaction (GCR) capable de (i) sélectionner un espace optimal de descripteurs séparant au mieux différentes classes de réactions, et (ii) de préparer de nouveaux descripteurs pour la modélisation « structure–réactivité ». Cette méthodologie a été appliquée à la recherche par similarité dans une base de données contenant 8 classes de réaction différentes; et à la cartographie de son espace chimique en utilisant des cartes de Kohonen et de cartes topographiques génératives. La seconde partie de la thèse porte sur le développement de modèles prédictifs pour le pKa et pour des conditions optimales pour différents types de réaction de Michael impliquant à la fois les descripteurs d’effet électronique et des descripteurs calculés sur les GCR.This thesis aims to develop an approach based on the Condensed Graph of Reaction (CGR) method able to (i) select an optimal descriptor space the best separating different reaction classes, and (ii) to prepare special descriptors to be used in obtaining predictive structure-reactivity models. This methodology has been applied to similarity search studies in a database containing 8 different reaction classes, and to visualization of its chemical space using Kohonen maps and Generative Topographic Mapping. Another part of the thesis concerns development of predictive models for pKa and for optimal conditions for different types of Michael reaction involving both CGR-based and Electronic Effect Descriptors
Generative topographic mapping : a powerful tool for big chemical data visualization, analysis and modeling
No full textCette thèse concerne l'utilisation de Cartographie Topographique Générative (Generative Topographie Mapping - GTM) pour l'analyse, la visualisation et la modélisation de grands volumes de données chimiques. Les principaux sujets traités dans ces travaux sont le criblage virtuel multi-cibles dans la conception de médicaments et la visualisation, l'analyse et la comparaison de grandes chimiothèques. Plusieurs développements méthodologiques ont été proposés : (1) un algorithme de zoom hiérarchique automatisé pour la GTM afin d'aider à résoudre le problème de la résolution des cartes ; (i1) un protocole d'extraction automatisé des Sous-structures Maximum Communes (MCS) pour améliorer l'efficacité de l'analyse de données ; (iit) un criblage contraint basé sur la GTM permettant de détecter les molécules avec un profil pharmacologique souhaité, et (iv) une technique de GTM parallèle, qui réduit significativement le temps nécessaire pour construire une carte. Les méthodologies développées ont été implémentées sous forme de logiciel, utilisé à la fois dans des projets académiques (Université de Strasbourg, France) et industriels (Compagnie Boehringer lngelheim Pharma, Allemagne)This thesis concerns the application of the Generative Topographic Mapping (GTM) approach to the analysis, visualization, and modeling of Big Data in chemistry. The main topics covered in this work are multi-target virtual screening in drug design and large chemical libraries visualization, analysis, and comparison. Several methodological developments were suggested: (i) an automatized hierarchical GTM zooming algorithm helping to resolve the map resolution problem; (ii) an automatized Maximum Common Substructure (MCS) extraction protocol improving efficiency of data analysis; (iii) constrained GTM-based screening allowing to detect molecules with a desired pharmacological profile, and (iv) a parallel GTM technique, which significantly increases the speed of GTM training. Developed methodologies were implemented in a software package used in both academic (University of Strasbourg, France) and industrial (Boehringer Ingelheim Pharma company, Germany) projects
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