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Résistance à l'atovaquone chez Plasmodium falciparum
No full textMalaria is the first parasitosis in the world. Its distribution is tropical and subtropical and concerns 95 countries. 214 million cases of malaria and 438 000 associated deaths were estimated in 2015. The atovaquone-proguanil combination, under the name Malarone®, is used to prevent and treat simple malaria outbreaks. Its success is threatened by the emergence of resistance to atovaquone.The objective of the thesis is 1) to better understand the mechanism of action of atovaquone and resistance developed by Plasmodium falciparum 2) to estimate the future of this molecule.Atovaquone acts by inhibition of mitochondrial respiration by binding to the cytochrome b of the parasite. Atovaquone is a molecule with low oral bioavailability and an unfavorable pharmacokinetic profile that generates many interindividual variations and causes therapeutic failure. Since its use in monotherapy, the atovaquone faces the emergence of resistances. Point mutations found on the Pfcytb codon 268 are at the origin of such resistances. However, studies show therapeutic success in patients infected with the parasite mutated but treated early enough with high doses of atovaquone. This would explain the multifactorial origin of resistance to atovaquone. In contrast, a study demonstrates the non-viability of mutated parasites in anopheles. This discovery is in favour of the indication and the use of Malarone® without the risk of spreading resistance.In order to improve pharmacokinetics, nanotechnology is studied in the fields of antimalarials. Coupling of atovaquone to this technology has demonstrated an improvement in the pharmacokinetic parameters of the molecule.Le paludisme, ou malaria, est la première parasitose au monde. Sa répartition est tropicale et subtropicale et concerne 95 pays. 214 millions de cas de paludisme et 438 000 décès associés ont été estimés en 2015. L’association atovaquone-proguanil, sous le nom de Malarone®, est le médicament le plus récent à avoir été mis sur le marché aux Etats-Unis et en Europe pour prévenir et traiter les accès palustres simples. Son prix élevé en fait un médicament utilisé essentiellement par les voyageurs se rendant dans les zones d’endémies. Le taux de succès du médicament est de plus de 96% en prophylaxie et de plus de 87% en traitement curatif. Cependant ce taux de succès est menacé par l’émergence des résistances à l’atovaquone.L’objectif de la thèse est 1) de mieux comprendre le mécanisme d’action de l’atovaquone et des résistances développées par Plasmodium falciparum pour échapper à la molécule 2) d’estimer l’avenir de cette molécule.L’atovaquone agit par inhibition de la respiration mitochondriale en se fixant sur le cytochrome b du parasite. Ainsi elle dépotentialise la membrane mitochondriale et provoque aussi l’inhibition de la synthèse des pyrimidines du parasite. Elle agit ainsi avec des concentrations de l’ordre du nanomolaire. L’atovaquone est une molécule présentant une faible biodisponibilité orale et un profil pharmacocinétique défavorable générant de nombreuses variations interindividuelles et étant à l’origine d’échecs thérapeutiques. Depuis son utilisation en monothérapie, l’atovaquone fait face à l’émergence de résistances. Des mutations ponctuelles retrouvées sur le codon 268 de Pfcytb, le gène mitochondrial codant pour le cytochrome b, sont à l’origine de telles résistances. Elles provoquent des changements structuraux sur le cytochrome b entravant ainsi la fixation de l’atovaquone. Par conséquent la pression médicamenteuse sélectionne les mutants résistants et induit des échecs thérapeutiques. Cependant des études constatent des succès thérapeutiques chez des patients infectés par le parasite muté mais traités suffisamment précocement par de fortes doses d’atovaquone. De plus, des travaux montrent que les parasites mutés présentent une chaîne respiratoire défectueuse et un taux de croissance diminué. Or ceci n’est pas rédhibitoire au développement du parasite chez l’homme. Cela suggère donc un contournement de la voie mitochondriale dans la production d’énergie en favorisant des voies anaérobies. Ceci expliquerait l’origine plurifactorielle des résistances à l’atovaquone. En revanche, une étude démontre la non viabilité des parasites mutés chez l’anophèle. Cette découverte consolide l’indication et l’utilisation de la Malarone® sans risque de dissémination des résistances. Par conséquent la résistance à l’atovaquone semble contrôlable et elle peut être maîtrisée si l’atovaquone est administrée de manière efficace et suffisamment précocement.Il devient donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies d’administration des antipaludiques afin d’améliorer leurs pharmacocinétiques. La piste des nanotechnologies s’intéresse depuis quelques années aux antipaludiques. Cette technologie permet de protéger et contrôler la libération des principes actifs. Le couplage de l’atovaquone à cette technologie a démontré une amélioration des paramètres pharmacocinétiques de la molécule
Analyse du site d'implantation de produits de thérapie cellulaire dans un modèle d'ischémie des membres inférieurs
No full textPeripheral artery disease (PAD) is an atherosclerotic obstructive disease affecting lower limbs arteries. It affects nearly 20% of over 70s. Critical limb ischemia (CLI) is the ultimate stage and requires revascularization. Cell therapy (CT) has been proposed for patients with CLI. Mesenchymal stem cells (MSCs) may be a better option as they combine angiogenic and immunomodulatory properties. MSCs can be obtained from bone marrow derived cells (BMCs) of CLI-patients. The aim of this study was first to evaluate, in a murine hindlimb ischemia model, the efficacy of two types of MSCs: undifferentiated MSCs and “endothelial-like” MSCs (MELs) in comparison with currently used BMCs. Secondly, the objective was to perform a non-invasive analysis of ischemic limb using Raman Spectroscopy.MELs and MSCs induced complete perfusion restoration whereas BMCs did not. The complete flow recovery was significantly earlier with MELs in comparison with MSCs. Both MSCs and MELs improved functionality more efficiently than BMCs. Interestingly, complete limb salvage was observed in the MELs treated group exclusively. In muscles, MELs induced the highest rate of neoangiogenesis and the best muscle repair as shown by the presence of regenerated myofibers. Spectral acquisitions revealed that Raman spectroscopy can discriminate ischemic limb from healthy limb and can grade ischemia over time.Our study brings evidence that MELs obtained from CLI-patients can restore blood flow and provide muscle repair. Moreover, Raman spectroscopy could be used clinically to assess ischemia in CLI-patients.L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une affection vasculaire obstructive athéroscléreuse. Elle touche 20% des plus de 70 ans. L’ischémie critique des membres inférieurs (ICMI) est le stade ultime et nécessite une revascularisation. La thérapie cellulaire (TC) tente de promouvoir l’angiogenèse chez les patients en impasse thérapeutique. Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) sont des cellules candidates prometteuses à la TC, car elles associent des propriétés pro-angiogéniques et immunomodulatrices. L’objectif de cette thèse a été : 1) d’évaluer dans un modèle murin d’ischémie de la patte, l’efficacité de deux types de MSCs injectées dans le membre ischémié : les MSCs indifférenciées et les MSCs « endothelial like » (MELs) en les comparant aux cellules médullaires de patients atteints d’ICMI; 2) d’analyser le membre ischémié par spectroscopie Raman.Les MELs et les MSCs ont induit une restauration complète du flux et une amélioration fonctionnelle du membre. Aucune nécrose n’a été signalée après administration des MELs. Histologiquement, les MELs ont induit les taux les plus élevés de néoangiogenèse et de régénération musculaire. La spectroscopie Raman différencie un tissu ischémié d'un tissu sain et indique une augmentation du ratio lipide/protide au cours de l’ischémie.Notre étude conclut que les MELs rétablissent le flux sanguin et permettent la réparation musculaire. La spectroscopie Raman est une technique non invasive et sensible pouvant être utilisée pour évaluer l'ischémie chez les patients atteints d’ICMI
Analyse du site d'implantation de produits de thérapie cellulaire dans un modèle d'ischémie des membres inférieurs
No full textPeripheral artery disease (PAD) is an atherosclerotic obstructive disease affecting lower limbs arteries. It affects nearly 20% of over 70s. Critical limb ischemia (CLI) is the ultimate stage and requires revascularization. Cell therapy (CT) has been proposed for patients with CLI. Mesenchymal stem cells (MSCs) may be a better option as they combine angiogenic and immunomodulatory properties. MSCs can be obtained from bone marrow derived cells (BMCs) of CLI-patients. The aim of this study was first to evaluate, in a murine hindlimb ischemia model, the efficacy of two types of MSCs: undifferentiated MSCs and “endothelial-like” MSCs (MELs) in comparison with currently used BMCs. Secondly, the objective was to perform a non-invasive analysis of ischemic limb using Raman Spectroscopy.MELs and MSCs induced complete perfusion restoration whereas BMCs did not. The complete flow recovery was significantly earlier with MELs in comparison with MSCs. Both MSCs and MELs improved functionality more efficiently than BMCs. Interestingly, complete limb salvage was observed in the MELs treated group exclusively. In muscles, MELs induced the highest rate of neoangiogenesis and the best muscle repair as shown by the presence of regenerated myofibers. Spectral acquisitions revealed that Raman spectroscopy can discriminate ischemic limb from healthy limb and can grade ischemia over time.Our study brings evidence that MELs obtained from CLI-patients can restore blood flow and provide muscle repair. Moreover, Raman spectroscopy could be used clinically to assess ischemia in CLI-patients.L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une affection vasculaire obstructive athéroscléreuse. Elle touche 20% des plus de 70 ans. L’ischémie critique des membres inférieurs (ICMI) est le stade ultime et nécessite une revascularisation. La thérapie cellulaire (TC) tente de promouvoir l’angiogenèse chez les patients en impasse thérapeutique. Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) sont des cellules candidates prometteuses à la TC, car elles associent des propriétés pro-angiogéniques et immunomodulatrices. L’objectif de cette thèse a été : 1) d’évaluer dans un modèle murin d’ischémie de la patte, l’efficacité de deux types de MSCs injectées dans le membre ischémié : les MSCs indifférenciées et les MSCs « endothelial like » (MELs) en les comparant aux cellules médullaires de patients atteints d’ICMI; 2) d’analyser le membre ischémié par spectroscopie Raman.Les MELs et les MSCs ont induit une restauration complète du flux et une amélioration fonctionnelle du membre. Aucune nécrose n’a été signalée après administration des MELs. Histologiquement, les MELs ont induit les taux les plus élevés de néoangiogenèse et de régénération musculaire. La spectroscopie Raman différencie un tissu ischémié d'un tissu sain et indique une augmentation du ratio lipide/protide au cours de l’ischémie.Notre étude conclut que les MELs rétablissent le flux sanguin et permettent la réparation musculaire. La spectroscopie Raman est une technique non invasive et sensible pouvant être utilisée pour évaluer l'ischémie chez les patients atteints d’ICMI
ASPIC : Analysis of the implantation site of cell therapy products in hindlimb ischemia model
No full textL’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une affection vasculaire obstructive athéroscléreuse. Elle touche 20% des plus de 70 ans. L’ischémie critique des membres inférieurs (ICMI) est le stade ultime et nécessite une revascularisation. La thérapie cellulaire (TC) tente de promouvoir l’angiogenèse chez les patients en impasse thérapeutique. Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) sont un bon candidat, car elles associent des propriétés angiogéniques et immunomodulatrices. L’objectif de cette thèse a été 1), d’évaluer dans un modèle murin d’ischémie de la patte, l’efficacité de deux types de MSCs: les MSCs indifférenciées et les MSCs « endothelial like » (MELs) en les comparant aux cellules dérivées de la moelle osseuse; 2) d’analyser le membre ischémié par spectroscopie Raman.Les MELs et les MSCs ont induit une restauration complète du flux et une amélioration fonctionnelle du membre. Aucune nécrose n’a été signalée après administration des MELs. Histologiquement, les MELs ont induit les taux les plus élevés de néoangiogenèse et de régénération musculaire. Les acquisitions spectrales ont révélé que la spectroscopie Raman peut différencier un membre ischémié d'un membre sain et indique une augmentation du ratio lipide/protide au cours de l’ischémie.Notre étude indique que les MELs de patients ICMI rétablissent le flux sanguin et permettent la réparation musculaire. La spectroscopie Raman peut être utilisée pour évaluer l'ischémie chez les patients atteints d’ICMI.Peripheral artery disease (PAD) is an atherosclerotic obstructive disease affecting lower limbs arteries. It affects nearly 20% of over 70s. Critical limb ischemia (CLI) is the ultimate stage and requires revascularization. Cell therapy (CT) has been proposed for patients with CLI. Clinical trials were encouraging but failed to establish efficacy. Mesenchymal stem cells (MSCs) may be a better option as they combine angiogenic and immunomodulatory properties. MSCs can be obtained from BMCs of CLI-patients. The aim of this study was first to evaluate, in a murine hindlimb ischemia model, the efficacy of two types of MSCs: undifferentiated mesenchymal stem cells (MSCs) and “endothelial like” MSCs (MELs) in comparison with currently used BMCs. Secondly, the objective was to perform a non-invasive analysis of ischemic limb using Raman Spectroscopy. MELs and MSCs induced complete perfusion restoration whereas BMCs did not. The complete flow recovery was significantly earlier with MELs in comparison with MSCs. Both MSCs and MELs improved functionality more efficiently than BMCs. Interestingly, complete limb salvage was observed in the MELs treated group exclusively. In muscles, MELs induced the highest rate of neoangiogenesis and the best muscle repair as shown by the presence of regenerated myofibers. Spectral acquisitions revealed that Raman spectroscopy can discriminate ischemic limb from healthy limb and can grade ischemia over time.Our study brings evidence that MELs obtained from CLI-patients can restore blood flow and provide muscle repair. Moreover Raman spectroscopy could be used clinically to assess ischemia in CLI-patients
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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