1,721,027 research outputs found
Development of new platforms to improve the treatment of glioblastoma by photodynamic therapy
No full textLe traitement des tumeurs malignes du cerveau, dont le glioblastome multiforme est la forme la plus agressive, est un défi majeur de la cancérologie. La thérapie photodynamique (PDT) apparaît comme une technique prometteuse dans ce contexte. La PDT permet une destruction des cellules cancéreuses par l’action de trois éléments à savoir un photosensibilisateur (PS), la lumière et l’oxygène. Après photoexcitation sous lumière visible, le PS engendre, en présence d’oxygène, la formation d’espèces réactives de l’oxygène dont d’oxygène singulet (1O2), toxiques, qui vont détruire les tissus avoisinants. Malheureusement, la PDT souffre de deux inconvénients majeurs qui sont le manque de sélectivité de nombreux PSs actuellement utilisés cliniquement ainsi que le besoin d’oxygène pour être efficace. Pour pallier le manque de sélectivité, le ciblage des néovaisseaux tumoraux est une approche prometteuse. L’affinité du peptide KDKPPR pour le récepteur NRP–1 surexprimé sur les cellules endothéliales a déjà été prouvée par notre équipe. Concernant le manque d’oxygène, nous nous sommes intéressés aux alcoxyamines capables de générer des radicaux alkyles toxiques par activation lumineuse, même en milieu hypoxique. Ces alcoxyamines photoactivables sont décrites dans la littérature mais jamais utilisées dans le traitement de tumeurs. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une plateforme trimodale combinant un PS et un alcoxyamine photoactivable pour une PDT en milieu normoxique et hypoxique, respectivement, et un peptide pour cibler NRP–1. La synthèse de cette plateforme a été réalisée avec succès. L’étude de cette plateforme a montré un maintien de la capacité à former de l’1O2 et de l’affinité pour NRP–1. Grâce à la technique de spectroscopie RPE, les radicaux engendrés par l’illumination de l’alcoxyamine ont pu être détectés. Bien que prometteuse, cette plateforme n’est pas applicable en PDT en raison d’une photoactivation de l’alcoxyamine à une longueur d'onde UV inadaptée. La seconde partie de cette thèse a donc été consacrée à l’optimisation de cette plateforme. Nous nous sommes focalisés sur trois pistes : 1) le design d’une nouvelle alcoxyamine absorbant à de plus hautes longueurs d’onde 2) l’amélioration de la solubilité de la plateforme en greffant une cyclodextrine et 3) le développement d’un nouveau peptide ciblant NRP–1 et pouvant être internalisé dans les cellules.The treatment of malignant brain tumors, of which glioblastoma multiform is the most aggressive form, is a major challenge in oncology. Photodynamic therapy (PDT) appears to be a promising technique in this context. PDT destroys cancer cells by the action of three elements: a photosensitizer (PS), light and oxygen. After photoexcitation under visible light, PS generates, in the presence of oxygen, the formation of reactive oxygen species including singlet oxygen (1O2), toxic, which will destroy surrounding tissues. Unfortunately, PDT suffers from two major drawbacks which are the lack of selectivity of many PSs currently used clinically as well as the need for oxygen to be effective. To overcome the lack of selectivity, targeting tumor neovessels is a promising approach. The affinity of KDKPPR peptide for the overexpressed NRP–1 receptor on endothelial cells has already been demonstrated by our team. Regarding the lack of oxygen, we were interested in alkoxyamines able of generating toxic alkyl radicals by light activation, even in hypoxic environment. These photoactivatable alkoxyamines are described in the literature but never used in tumor treatment. In this thesis, we developed a trimodal platform combining a PS and a photoactivatable alkoxyamine for PDT in normoxic and hypoxic medium, respectively, and a peptide to target NRP–1. The synthesis of this platform was successfully performed. The platform study confirmed the conservation of the ability to form 1O2 and the NRP–1 affinity. The detection of the photogenerated radicals from alkoxyamine is detected by EPR spectroscopy. Although promising, this platform is not applicable in PDT due to the use of an unsuitable UV wavelength for photoactivation of alkoxyamine. The second part of this thesis was devoted to the platform optimization. We focused on three avenues: 1) Design of a new alkoxyamine absorbing at higher wavelengths, 2) Improvement of the platform solubility by grafting a cyclodextrin and 3) Development of a new NRP–1–targeted peptide which can be internalized in cells
Elaboration of innovative bifunctional chelator for the radiolabling of biomolecules for theranostic application
No full textL'imagerie moléculaire, en particulier l'imagerie de tomographie par émission de positons (β+) (TEP) est devenue indispensable au diagnostic de nombreuses maladies comme les cancers. L'essor de cette technique non invasive est lié à l'obtention d'images tridimensionnelles, après injection d'un radiotraceur, permettant de localiser et quantifier des cibles spécifiques à la pathologie. Les radiotraceurs sont également employés pour le traitement de cancer par radiothérapie interne vectorisée (RTIV). Ces radiotraceurs associent majoritairement un agent de ciblage, interagissant avec un biomarqueur de la pathologie, et un agent chélatant complexant un radionucléide permettant l'enregistrement d'images. Récemment une nouvelle technique de radiomarquage au fluor-18 par chimie de complexation (i.e., formation du complexe d'aluminium-fluor-18) a vu le jour et est devenue une technique de choix pour le développement de nouveaux radiotraceurs. En fonction de la nature des agents chélatants, différents radionucléides peuvent être complexés par les traceurs. Le fluor-18 (18F) et le gallium-68 (68Ga) sont des radionucléides de choix pour l'imagerie TEP et le lutétium-177 (177Lu) pour la RTIV, mais ces trois radionucléides possèdent des propriétés de complexation différentes. Ainsi, l'aluminium-fluor-18 peut être complexé par des agents chélatants de types HBED-CC et NOTA, le gallium-68, par des agents chélatant de types HBED-CC, NOTA et DOTA et le lutécium-177, par des agents chélatant de type DOTA. L'objectif de ces travaux de thèse est de développer un nouvel agent chélatant bifonctionnel (ACB) pouvant être (i) radiomarqué à l'aluminium-fluor-18, au gallium-68et au lutécium-177 par chimie de complexation, et (ii) couplé à des peptides de ciblage. Le but est de préparer des « peptides-chélatants » pouvant être utilisés en imagerie TEP et en RTIV pour une application en théranostic (thérapie + diagnostic) s'insérant dans une démarche de médecine personnalisée. Dans un premier temps, le nouvel ACB a été synthétisé puis complexé à l'aluminium-fluor, au gallium et au lutécium (références froides). Des études de complexation ont été réalisées par RMN et par modélisation moléculaire pour montrer l'aptitude de l'ACB à complexer ces trois radionucléides. L'ACB a ensuite été couplé à des agents de ciblage connus tels que le RGD (pour le diagnostic de tumeurs surexprimant les intégrines αvβ3), le motif DUPA (pour le diagnostic du cancer de la prostate) et l'acide folique (pour le diagnostic du cancer de l'ovaire). En parallèle de ces travaux, la stratégie de radiomarquage aluminium-fluor-18, a été mise au point à Nancyclotep sur le précurseur de marquage PSMA-11 à l'aide d'une méthodologie des plans d'expériences, encore peu utilisée en radiochimie de nos jours. Enfin, le radiomarquage à l'aluminium-fluor-18 et au gallium-68 du nouvel ACB a été réalisé.Molecular imaging, in particular positron emission tomography (β+) imaging (PET), has become essential for the diagnosis of many diseases such as cancers. The rise of this non-invasive technique is linked to the obtention of three-dimensional images, after radiotracer injection, allowing the localization and quantification of pathology-specific targets. Radiotracers are also used for cancer treatments by targeted radionuclide radiotherapy (TRT). These radiotracers mainly combine a targeting agent, interacting with a pathology biomarker, and a radionuclide chelating agent allowing image recording. Recently a new fluorine-18 radiolabeling method enabled by aluminum complexation has emerged and has become a technique of choice for the development of new radiotracers. Depending on the nature of the chelating agents, different radionuclides can be complexed by the tracers. Fluorine-18 (18F) and gallium-68 (68Ga) are the radionuclides of choice for PET imaging and lutetium-177 (177Lu) for TRT, but these three radionuclides have different complexing properties. Thus, aluminum-fluorine-18 can be complexed by HBED-CC and NOTA chelating agents, gallium-68 by HBED-CC, NOTA and DOTA chelating agents and lutetium-177 by DOTA chelating agent. The objective of this thesis work is to develop a new bifunctional chelating agent (BCA) that can be (i) radiolabeled with aluminum-fluorine-18, gallium-68 and lutetium-177 by coordination chemistry, and (ii) coupled to targeting peptides. The aim is to prepare a precursor of labeling, composed of a chelator coupled to a targeting agent, that can be used in PET imaging and TRT for theranostic application (therapy + diagnosis) as part of the personalized medicine approach. Initially, the new BCA was synthesized and complexed with aluminum-fluorine, gallium, and lutetium (non-radioactive references). To show the ability of ACB to complex these three radionuclides, complexation studies were performed by NMR and molecular modelling. The BCA was then coupled to targeting agents such as the RGD moiety (for the diagnosis of tumors overexpressing αvβ3 integrins), the DUPA recognition pattern (for the diagnosis of prostate cancer) and folic acid (for the diagnosis of ovarian cancer). In parallel to this work, the aluminum-fluorine-18 radiolabeling strategy was developed at Nancyclotep on the precursor of labeling named PSMA-11. The implementation of the design of experiments methodology, which is rarely used in radiochemistry today, was realized. Finally, the radiolabeling of the new BCA with aluminum-fluorine-18 and gallium-68 was carried out
Synthesis and conformational study of linear and cyclic α-hydrazinopeptides
No full textLa formation de nanostructures bien définies par autoassemblage de briques organiques a reçu de nombreuses attentions dues à leurs potentielles applications en chimie comme en biologie. Parmi toutes ces éléments organiques, les peptides et pseudopeptides font partie des plus prometteurs de par leur ressemblance aux protéines. Nous pouvons dénombrer de nombreux autoassemblages peptidiques, comme les nanotubes, les nanofibres, les vésicules, les nanosphères etc… Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l’étude structurale globale des hydrazinopeptides. Grâce à leur azote supplémentaire, ces pseudopeptides bis-azotés sont capables de s’auto-assembler en de nouvelles structurations. Les 1:1[α/α-Nα-Bn-hydrazino]peptides linéaires ont démontré se structurer en hydrazinoturn et γ-turn en solution. Nous mettrons en évidence la capacité des analogues 1:1[ß/α-Nα-Bn-hydrazino]peptides linéaires à s’autostructurer en hydrazinoturn en solution, n’impliquant pas le squelette du motif ß-aminoacide. De la même manière, nous démontrerons la capacité des pseudopeptides purs hydrazino à se structurer en solution en une structure très solide formées de successions d’hydrazinoturn, observable à l’état cristallin également. Dans un deuxième temps, et dans le cadre de l’élaboration de structures nanotubulaires, nous avons étudié une série de 1:1[α/α-Nα-Bn-hydrazino]peptides cycliques, et tout particulièrement les cyclotétramères. Dans ce contexte, nous avons cherché à mettre en lumière les différents paramètres pouvant influencer l’organisation nanotubulaires dans nos macrocycles, dans le but d’élaborer la meilleure stratégie afin d’obtenir cette nanostructuration en vues d’éventuelles applications. Les différents paramètres étudiés sont les suivants : la stratégie de synthèse, la chiralité, l’orientation des chaînes latérales, et enfin l’aptitude à former des gelsThe formation of nanostructures with well-defined organic brick self-assembly has received much attention due to their potential applications in chemistry and biology. Among all these organic elements, peptides and pseudopeptides are among the most promising because of their similarity to proteins. We can enumerate many peptides self-assembly, such as nanotubes, nonafibres, vesicles, nanospheres etc … In this context, we are interested by the synthesis and overall structural study of hydrazinopeptides. Thanks to the additional nitrogen, these bis-nitrogen pseudopeptides are able to self-assemble into new structuring. The 1:1[α/α-Nα-Bn-hydrazino] linear peptides showed coalesce into hydrazinoturn and γ-turn in solution. We have highlighted the ability of analogues of 1:1[ß/α-Nα-Bn-hydrazino] linear peptides to be structured in hydrazinoturn only, in solution. Similarly, we have demonstrated the ability of pure α-Nα-Bn-hydrazino pseudopeptides to be structured in a very solid solution structure formed of hydrazinoturn observable also in crystal state. Secondly, and as part of the development of nanotube structures, we have studied a serie of 1:1[α/α-Nα-hydrazino] cyclic peptides, and especially cyclotetrameres. In this context, we have sought to highlight the various parameters that may affect the organization in nanotubes, in order to develop the best strategy to achieve this potential application in nanostructuring views. The various parameters studied are: the synthetic strategy, the chirality, the orientation of side chains, and finally the ability to form gel
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
- …
