REAL-EOD

Kovács, Melinda

A fumonizin B1 mikotoxin a táplálékláncban, egészségkárosító hatásai

Lovas, Rezső György

Azonosság és másság : a Pauli-elv az atommagban

Makara, B. Gábor

SZÉKFOGLALÓ ELŐADÁSOK A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIÁN
Makara B. Gábor
STRESSZ ÉS BETEGSÉGEK

Makara B. Gábor
STRESSZ ÉS BETEGSÉGEK
SZÉKFOGLALÓK
A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIÁN
A 2004. május 3-án megválasztott 
akadémikusok székfoglalói
Makara B. Gábor
STRESSZ ÉS BETEGSÉGEK
Magyar Tudományos Akadémia • 2014
Az előadás elhangzott 2004. október 19-én
Sorozatszerkesztő: Bertók Krisztina
Olvasószerkesztő: Laczkó Krisztina
Borító és tipográfi a: Auri Grafi ka
ISSN 1419-8959
ISBN 978-963-508-726-6
© Makara B. Gábor
Kiadja a Magyar Tudományos Akadémia
Kiadásért felel: Pálinkás József, az MTA elnöke
Felelős szerkesztő: Kindert Judit
Nyomdai munkálatok: Kódex Könyvgyártó Kft.
5MAKARA B. GÁBOR: STRESSZ ÉS BETEGSÉGEK
1998-ban mint friss levelező tag a Stressz és hormonok címmel foglaltam össze 
eredményeimet, amelyeket a kísérletes orvostudományban, a neuroendokri-
nológiában eltöltött évtizedek során nyertünk. Most különböző betegségmo-
dellek és a stressz kapcsolatáról beszélek, és elsősorban a friss eredményekből 
mutatok be néhányat.
Több mint 50 évvel ezelőtt vált divatossá a stressz és a betegségek kö-
zötti kapcsolat kutatása, és a kezdeti törekvések arra irányultak, hogy számos 
súlyos betegség létrejöttét magyarázzák meg így. Az erőteljes, mai szemmel 
nézve durva beavatkozások hatására (mint sóterhelés, nagy adag hormon ada-
golása, az egyik vese eltávolítása) néhány hét alatt sikerült kísérleti állatokban 
komoly vese- vagy keringési elváltozásokat okozni. Ennek az irányzatnak 
azonban alig maradt nyoma a kórélettan tankönyveiben, és sok esetben a 
stressz mint patogén tényező legfeljebb a neuropszichiátriai irodalomban 
vagy a mellékvesekéreg-működés kórélettanában jelenik meg. Ettől még a 
kutatás erőteljesen folyik, évente sok ezer új közlemény jelenik meg, konfe-
renciákat rendeznek, monográfi ák születnek.
Miért ment ki a divatból a Selye János nevével fémjelzett irányzat? Két 
fő okot említek.
Az egyik ok az, hogy a korabeli módszerek és gondolkodásmód korlátai 
között néhány meghatározó hibát követtek el: ezek közül a legsúlyosabbnak 
az bizonyult, hogy az elmélet ellentétben áll a glükokortikoidok gyulladás-
csökkentő és immunszuppresszív hatásával, amelyet csak később ismertek fel. 
Az eredeti elmélet szerint a nagy adag glükokortikoiddal kezelt emberekben 
6 SZÉKFOGLALÓK A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIÁN
a hormonális hatásnak betegségeket kellett volna okoznia, ez pedig nem kö-
vetkezett be a megjósolt módon.
Egy emberöltővel később Munck (1984) a kritikus bizonyítékokat ösz-
szeállította, és kiderült, hogy a stressz okozta hormonális reakció Janus-arcú: 
riadót fújva felkészít a védekezésre, és egyben kicsit későbbre időzítve lefújja 
a riadót, leállítja a védekező hormonválaszt, amikor már nincs rá szükség. 
A pár óra múlva belépő fékezőhatás ugyanannak a hormoncsaládnak tulaj-
donítható, amely a felkészítésben is kulcsszerepet tölt be, a mellékvesekéreg 
glükokortikoidhormonjainak. A másik ok az, hogy a hormonmérések kora-
beli szintjén nem ismerhették fel a számos stresszhormon mozgósításából álló 
koncentrált hormonális stresszreakciót.
A tankönyvi szinten divatjamúlt téma a tudományos irodalomban mégis 
virágzik: hetente-havonta százával jelennek meg akut vagy krónikus stresszel 
kapcsolatos közlemények, mind a kísérletes, mind pedig a klinikai irodalomban.
A továbbiakban megpróbálom összefoglalni a stresszkutatás néhány ál-
lomását, bemutatva az eredményeket és a problémákat egyaránt. Foglalkozni 
fogunk a gyors és a hosszan tartó stresszel, a különbségeikkel, a gyomorká-
rosodással, az agresszióval és a hormonok viselkedésével krónikus stresszben. 
Nem lesz szó gyógyításról, klinikai eredményekről, csak olyan lehetőségek-
ről, amelyekhez talán eljuthatunk, ha a klinikus kutatók is átgondolják, meg-
vizsgálják az itt felvetett kérdéseket.
Tanulmányok akut stresszben
Hogyan is jelentkezik a hormonális stresszreakció? Egy hirtelen jött 
stresszhatás esetén a stresszreakció könnyen áttekinthető. Vegyük például 
a Robert Sapolsky és munkatársai (2000) által használt példát, a szavannán 
a ragadozó veszélyét érző, majd megtámadott gazella esetét. A gyors reakci-
7MAKARA B. GÁBOR: STRESSZ ÉS BETEGSÉGEK
ónak csupa hasznos elemét látjuk. A hormonális reakció gyors, és sok kom-
ponense segít a gyors élettani reakciókban, amelyek segítségével a gazella 
megmenekülhet támadás esetén (1. ábra).
Eszerint a gyors hormonális reakció védőhatású? Hasznos a túléléshez, 
de nem maradhat fenn soká, mert a stresszhatás elmúltával az esetleg fenn-
maradó mozgósítás tartós károkat is okozhat. Az akut stressz okozta káro-
sodás egy mintapéldája a stressz okozta gyomorvérzés. Ez a jelenség például 
a kritikusan beteg, intenzív ellátást igénylő páciensekben jelentkezik felső 
gyomor- és bélrendszeri vérzés képében. A jelenség előfordul felnőttekben 
és csecsemőkben egyaránt, viszonylag ritka, de eléggé gyakori ahhoz, hogy 
ellene preventív gyógykezelést tartsanak szükségesnek. Előfordulása csök-
kenőben van, talán a javuló általános gondozás miatt. Az ilyen esetekben a 
fokozott kockázatot a mesterséges lélegeztetés és a véralvadás zavara jelenti. 
Az újabb tanulmányok szerint a farmakológiai megelőzés, specifi kusan a gyo-
morra ható szerekkel nem különösebben eredményes.
1. ábra. Az akut stressz okozta hormonális reakció
8 SZÉKFOGLALÓK A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIÁN
Kísérletben az emberihez hasonló akut gyomorkárosodás 3–4 óra inten-
zív stressz hatására is kifejlődik patkányban vagy egérben (2. ábra). Az ilyen 
esetekben a belső eredetű glükokortikoidhormon védőhatású, és ezt az is 
mutatja, hogy ha gátoljuk a glükokortikoidhormonok elválasztását, akkor a 
károsodás súlyosabb lesz, ha pedig pótoljuk a hormont, akkor a károsodást 
csökkenteni tudjuk.
Fontos megjegyeznünk, hogy ez nem a gyomorfekély-betegség krónikus 
változatára vonatkoztatható észlelet, krónikus glükokortikoid-túltermelés 
károsíthatja a gyomor nyálkahártyáját.
A gyors glükokortikoidhormon-változás hat a magatartásra is. A sztero-
idhormonok általánosan ismert élettani, biokémiai hatása, hogy a gének mű-
2. ábra. Rövid immobilizációs stresszre létrejött fekélyek patkányban. A sötétebb területek bevéreztek
9MAKARA B. GÁBOR: STRESSZ ÉS BETEGSÉGEK
ködését módosítják, és így a fehérjeszintézist szabályozzák. A fehérjeszintézis 
viszonylag lassú folyamat, és így a szteroidhormonok hatása is lassan, órák 
alatt fejlődik ki.
Ugyanakkor a glükokortikoidhormonok szintje a vérben néhányszor 
10 perc alatt is magasra tud emelkedni. Ezt évtizedek óta tudjuk, csak azt 
nem tudtuk, mire jó a gyors ingadozás? Lightman és munkatársai (összefog-
laló: 2004) mutatták ki patkányban a kb. 90 perces ciklusidejű periodikus 
ingadozást, mi pedig (Haller és munkatársai, 2000) találtunk egy érdekes 
példát arra, hogy a természetes glükokortikoidszint ingadozása patkányban 
befolyásolja a magatartást, a hajlamot az agresszivitásra. Ezt úgy mutattuk ki, 
hogy a természetes ciklus különböző szakaszaiban mértük párhuzamosan az 
agresszivitást és a plazma glükokortikoidszintjét. Ha az agressziótesztet akkor 
hajtottuk végre, amikor a hormonszint csökkenőben volt, az állatok békéseb-
ben reagáltak a kihívásra, míg ha a hormonszint emelkedő szakaszában érte 
őket az agressziót provokáló kihívás, akkor a reakciójuk is agresszívebb volt. 
Haller és munkatársai azóta tovább haladtak annak vizsgálatában, hogyan 
is függ össze a glükokortikoid-háztartás a kísérleti állatok agresszivitásának 
minőségi jellemzőivel, és azt a nagyon meglepő megfi gyelést tették, hogy a 
glükokortikoid hiányban az állatok természetes agressziója a kóros agresszió 
irányába változik, és ezt a változást – ami tartós – egy rövid, gyors kortiko-
szteroninjekcióval meg lehet fordítani. A kísérleti állatok agresszivitását tehát 
jelentősen befolyásolja hormonális háztartásuk állapota.
A krónikus stressz jelensége
Mikor válik a stressz krónikussá? Távolról nézve könnyű a válasz, alaposab-
ban megnézve azonban nem az. Vegyünk egy ismétlődő stresszhelyzetet; az 
első előfordulás után hányadiknál mondhatjuk azt, hogy a hatás tartós, kró-
nikus? A krónikus stressz dinamikája a következő: lehet markánsan külön-
böző, állandó vagy olyan ingadozó, lüktető stressz, amely gyakran visszatér.
10 SZÉKFOGLALÓK A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIÁN
A kutatásnak fi gyelembe kell vennie a lehetséges változatokat, és sok-
féle krónikusstressz-állapotban kell vizsgálatokat végezni arra vonatkozólag, 
hogy egyféle krónikusstressz-reakció van, vagy ez a reakció többféle is lehet. 
A stresszkutatás tárgya az egészség és a súlyos betegség között van, ott ahol 
az egészséges állapotra jellemző élettani jelenségek a kóros és esetleg káros 
jelenségek felé tolódnak. Más szóval: az egyensúlyi szabályozáson túli terü-
let a stresszkutatás területe. Ez az a tartomány, ahol a mindennapos, szo-
kásos szabályozómechanizmusok kezdenek kimerülni, már nem elegendőek 
az egyensúlyi helyzet visszaállítására, és a küszöbön áll, fenyeget az élettani 
egyensúly, a homeosztázis felborulása. 
A krónikus stressz mint betegségokozó tényező régóta közhelyként sze-
repel a tudományos irodalomban. Különbözik-e az akut és a krónikus stressz 
betegségokozó hatása? A kérdésre hangsúlyos igen a válasz. Az akut és a kró-
nikus stresszben markánsan eltérő kóros állapotok jelennek meg. A krónikus 
stresszben sokféle olyan károsodás fordul elő, amelynek nyoma sincs egy akut 
stressz során: szív- és érrendszeri következmények, anyagcsere-elváltozások 
(atherosclerosis, metabolikus X-szindróma, cukorbetegség, magasvérnyo-
más-betegség), a tartósan magas glükokortikoidszint károsíthatja a központi 
idegrendszer egyes területeit (például a hippocampust), endogén depresszióra 
vezethet, károsíthatja az immunrendszert. 
A krónikus stressz kutatásában bennünket két kérdés foglalkoztatott: 
azonos agyi szabályozórendszer vezérli-e az akut és a krónikus stressz okoz-
ta hormonális reakciót? Van-e szerepe a vazopresszinnek a krónikus stressz 
okozta tartós hormonális reakcióban? 
Az akut stresszben a nucl. paraventricularis fontos szerepe már régóta 
ismert (Makara és mtsai 1981) elsősorban abból, hogy ennek az agyterületnek 
a szelektív kiirtása erősen gátolja az akut hormonális stresszreakciót. Amikor 
11MAKARA B. GÁBOR: STRESSZ ÉS BETEGSÉGEK
hasonló kísérletet végeztünk krónikus stresszorokkal, akkor eltérő eredmé-
nyeket kaptunk.
Három krónikus stresszhelyzetben azonban hasonló eredményeket 
kaptunk. Majdnem mindegy volt, hogy a krónikus stresszt ismételt moz-
gáskorlátozással, kísérletes cukorbetegséggel vagy immunmódosító anyaggal 
(Freund-adjuváns) okozott ízületi gyulladással váltottuk ki, az eredmény 
hasonló volt. A krónikus mellékvesekéreg-aktiválás a nucl. paraventricularis 
szelektív kiirtása után is megmaradt, mutatva az eltérést az akut stressz okoz-
ta hormonális reakciótól. A nucl. paraventricularis irtása tehát eltérően be-
folyásolta az akut és a krónikus stressz hatásait, bizonyítva azt, hogy a két 
stresszforma eltérő idegrendszeri szabályozás alatt áll. Ízületi gyulladás eseté-
ben ugyanolyan emelkedést észleltünk a stressz két hormonális következmé-
nyében azokban az állatokban (PVL), amelyekben a nucl. paraventricularist 
elpusztítottuk.
A második kérdés a vazopresszin nevű agyi hormonnak a 
stresszreakcióban játszott szerepére vonatkozott. Ez a kérdés közel két év-
tizedig izgatta a stresszel foglalkozó neuroendokrinológusokat, és sok el-
lentmondó eredmény és vélemény született. 1993–94-ben a vazopresszin 
szerepét illetően két elmélet is megjelent, mind a kettő fontos szerepet szánt a 
vazopresszinnek a krónikus stressz alatt tartósan fenntartott hormonális re-
akció létrejöttében. A kérdés lényeges, mert ha a vazopresszinnek kulcsszere-
pe van a krónikus stressz okozta ártalmakban, akkor érdemes a vazopresszin 
hatásait gátló gyógyszerek között keresni a krónikus stresszben alkalmazható 
szereket. Sajnos ezeket az elméleteket sikerült cáfolni, és így nem látszik re-
ménykeltő útnak a vazopresszin hatásait csökkentő gyógyszerekkel próbál-
kozni a krónikus stressz okozta károsodások megelőzésében. 
A vazopresszin szerepét a krónikus mellékvesekéreg-aktiválásban jól le-
het vizsgálni a tartósan vazopresszinhiányos állatokban. Ha a vazopresszinnek 
12 SZÉKFOGLALÓK A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIÁN
fontos szerepe volna a stressz okozta károsodások létrejöttében, akkor azt 
várnánk, hogy az ilyen károsodások ritkábbak vagy enyhébbek legyenek 
azokban az állatokban, amelyekben nincs jelen a vazopresszin, a feltéte-
lezett súlyosbító hormon. A természetben előfordul egy olyan mutáció, a 
Brattleboro-patkánytörzsben, amely veleszületett vazopresszinhiányt okoz. 
Az ilyen vazopresszinhiányos mutáns patkányokban vizsgáltuk számos kró-
nikus stressz hatását a hormonális rendszerre.
A sok egybehangzó eredmény közül csak kettőre térek ki. A plazma 
glükokortikoidhormon-szintje három krónikus stresszmodellben ugyanúgy 
megemelkedett a vazopresszinhiányos állatokban, mint a kontrollokban, és 
a hormonális reakciólánc kezdetén elhelyezkedő agyalapi mirigyben a mel-
lékvesekéreg serkentő ACTH-hormon előalakja, a proopiomelanokortin 
(POMC) szintézisét irányító POMC-mRNS mennyisége is hasonló mérték-
ben emelkedett a kontroll- és a vazopresszinhiányos patkányokban. 
Ezek az eredmények megcáfolták a krónikus stressz okozta hormoná-
lis elváltozások létrejöttét magyarázni kívánó, jelentősnek indult elméletet, 
és számos tovább vizsgálandó kérdést vetettek fel. Ha nem a vazopresszin 
a fontos tényező, akkor mi hozza létre a krónikus stressz endokrinhatásait? 
Az ellentmondások feloldása sok további kérdés megválaszolását igényli. 
Zárógondolatként idézem Max Planck 1941-es mondását: „Valahány-
szor egy kísérleti eredmény elfogadott elméletben ellentmondást mutat ki, 
haladásra van kilátás, mert ilyenkor szükségessé válik az elmélet megváltoz-
tatása és tökéletesítése.”
13MAKARA B. GÁBOR: STRESSZ ÉS BETEGSÉGEK
Köszönetnyilvánítás
Köszönet illeti munkatársaimat, akik társak voltak a fent idézett kutató-
munkában, és osztoztak a nehézségekben és az eredményekben egyaránt. 
Családom türelemmel és segítően viselte a kutatói életforma káros követ-
kezményeit, különösen azt, hogy sok a munka, a gondolkodnivaló, de ritka a 
siker, és a kívánatosnál sokkal kevesebb idő maradt rájuk.
14 SZÉKFOGLALÓK A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIÁN
Irodalom
Young, E. A. – Abelson, J. – Lightman, S. L. 2004. Cortisol pulsatility and its role in stress 
regulation and health. Front Neuroendocrinol. 2, 69–76.
Haller, J. – Halasz, J. – Mikics, E. – Kruk, M. R. – Makara, G. B. 2000. Ultradian corticosterone 
rhythm and the propensity to behave aggressively in male rats. J Neuroendocrinol. 10, 
937–40.
Makara, G. B. – Stark, E. – Karteszi, M. – Palkovits, M. – Rappay, G. 1981. Effects of para-
ventricular lesions on stimulated ACTH release and CRF in stalk-median eminence of 
the rat. Am J Physiol. 4, E 441–6.
Sapolsky, R. M. – Romero, L. M. – Munck, A. U. 2000. How do glucocorticoids infl uence stress 
responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. 
Endocr Rev. 1, 55–89.



9 789635 087266


Stressz és betegségek

Szoták, Szilvia

Fedinec, Csilla

Közösség és identitás a Kárpát-medencében

Tompáné Daubner, Katalin

Kissné Budai, Rita

A ma kérdései a jövő tudományának alapjai

Czifra, Mariann

Kazinczy Ferenc levelezése a Magyar Tudományos Akadémia Könyvtár és Információs Központ Kézirattárában: Katalógus

Predovnik, Katarina

English

Castrum Bene 12 : The Castle as Social Space

Kanalas, István

Emlékek, szokások Szőregen

Vizkelety, András

Laudáció Madas Edit levelező tag székfoglaló előadása alkalmából

Toldy, Ferenc

Csapó, Noémi

Könyvtárakról : dr. Schedel (Toldy) Ferenc "A könyvtártan kézikönyve" című munkájának bevezetése. Előzetes

Not a member yet