REAL-d

Rétvári, Gábor

Interdisciplinary Approaches to Open Problems in Network Communications/Hálózati problémák interdiszciplináris megközelítésben

Gál, János

Hungarian

Egzotikus és vadonélő hüllők egyes nem fertőző és fertőző betegségeinek vizsgálata

Hárs, Endre

Porträt eines Wiener Feuilletonisten. Ludwig Hevesi (1843-1910).

Kubinyi, Enikő

Életkorral, élethosszal összefüggő viselkedési, agyi és genetikai mintázatok kutyákban

Imre, Zoltán

Az idegen színpadra állításai - A magyar színház inter- és intrakulturális kapcsolatai.

Vajda, Péter

A húgyhólyag béllel vagy gyomorral történő megnagyobbítása és pótlása gyermekkorban

Hornyik, Sándor

A szürnaturalizmus archeológiája. Csernus Tibor festészete, 1957-1964.

Kalabay, László

1 
 
Válasz Dr. Nagy György egyetemi tanár, az MTA doktora opponensi bírálatára 
 
Köszönöm dr. Nagy György egyetemi tanárnak, az MTA doktorának, hogy értekezésemet 
megbírálta. 
A bírálat tartalmi részét érintő észrevételekre és kérdésekre az alábbiakban válaszolok. 
 
1. 
Az inzulin hatásának gátlása mellett milyen további funkcionális következményei 
lehetnek a fetuin-A poszttranszlációs modifikálásának? 
A fetuin-A poszttranszlációs modifikálásával kapcsolatban számos vizsgálatot végeztek, de 
ezek funkcionális következményei csak részben ismertek. 
Az inzulin receptor és az ehhez kapcsolódó jelátvitel gátlása tirozin kináz gátlásán történik, 
melyre csak a foszforilált fetuin-A képes. Hasonló tirozin-kináz gátlást, IRS-1 aktivitás 
csökkenést figyeltek meg a placenta extravillosus trophoblast sejtjeiben is, mely 
feltételezhetően szintén foszforilált formához kötött [1]. 
A fetuin-A különböző glikoziláltságú formában fordul elő egészséges ember plazmájában is 
[2]. Korai tanulmányokban kimutatták, hogy májcirrhosisban - más glikoproteinekhez 
hasonlóan - a fetuin-A glikozilációja is zavart szenved [3]. Jellemzően nem épül be a terminális 
sziálsav. Ennek hiányában a molekula – aszialofetuin - könnyebben kötődik a hepatocyták 
aszialoglikoprotein receptoraihoz, aminek gyorsabb elimináció lesz a következménye. A fetuin-
A kórosan fokozott szializációja mutatható ki hepatoma sejtekben [4], melynek minden 
bizonnyal szerepe van a daganat progressziójában. 
Különös szerepe lehet a fukozilált fetuin-A-nak. Ezt a formát a cholangiocarcinoma 
diagnosztikus markerének írták le, ennek óriási klinikai jelentősége lehet [5]. Szeptikus 
betegekben is kimutathatóan fokozott az N-fukoziláltság az 176-os aminosavhoz kapcsolódóan 
[6]. 
A fetuin-A glikozilációjának defektusát az intrauterin növekedésben elmaradt újszülöttekben is 
kimutatták [7]. 
Nemrég a molekulához kötött telített zsírsavakat is leírtak, melynek a lipid-indukálta gyulladás 
kialakulásában lehet szerepe [2]. 
 
2. 
A fetuin-A milyen molekulákhoz sejtekhez kötődhet? Létezik fetuin-A receptor? 
A molekula nagy affinitással kötődik a következő molekulákhoz: annexinek (II és IV) [8], toll-
like receptor 4 (TLR4) [9], hidroxiapatit kristály [10], inzulin receptor 95 kD β alegység [11]. 
2 
 
A fetuin-A számos sejttípushoz kötődhet. A legfontosabbak: máj parenchyma sejtek, 
adipociták, ér-endothel és -simaizomsejtek, pancreas β-sejtek, immunsejtek (monocita-
makrofágok), placenta syncitialis sejtek, tumorsejtek. 
Korábban az Epstein-Barr vírus EBNA antigénjét vélték a fetuin-A receptorának [12], de 
később kiderült, hogy a fetuin-A-nak nincs specifikus, kitüntetett receptora. Az előbb említett 
aszialoglikoprotein, toll-like receptor, inzulin receptor sem specifikus a fetuin-A-ra. A 
sejtekben egyébként nem csak receptor-mediált úton, hanem az extracelluláris vezikulákban 
bejutva is ki tudja fejteni a hatását. 
 
3. 
A fetuin-A genetikai változékonyságának lehet szerepe az elhízásra való hajlamban? 
Milyen hatása lehet a pajzsmirigy hormonoknak a fetuin-A termelésre? 
A molekula genetikus polimorfizmusának hatása van az elhízásra való hajlamra. 
Az rs2593813 SNP G/G genotípus gyakoribb volt a sovány, mint az elhízott személyek között 
(esélyhányados = 2,01, p = 0,009) [13]. Az rs2593813:G-rs4917:Met-rs4918:Ser haplotípus is 
a soványság fokozott esélyével járt (esélyhányados = 1,90, p = 0,027). Az rs4917Met és az 
rs4918Ser minor variáns. Kimutatták, hogy a minor variánssal rendelkező személyek szubkután 
zsírszövetében mért β-receptor működés, azaz a lipolítikus aktivitás mintegy 35-ször nagyobb 
a major variánshoz képest, ami az elhízás elleni védettség molekuláris magyarázatául szolgál 
[14]. 
Az rs2248690 minor (T) variáns alacsonyabb fetuin-A szinttel jár és véd az elhízás ellen [15]. 
Bidirekcionális Mendeli randomizációs vizsgálattal oksági kapcsolat volt feltételezhető a 
fetuin-A rs2248690-tól a BMI felé, de fordítva már nem. 
A fentiekkel összhangban munkacsoportunk az rs4917 és az rs4918 polimorfizmus minor (T, 
ill. G) allél esetén kedvezőbb antropológiai paramétereket (BMI, has- és csípőkörfogat) talált, 
sőt az utóbbiban a leptin szint is magasabb volt, mint a major (C) allél meglétekor [16, 17]. 
Hypothyreosisban az elhízás miatt emelkedett fetuin-A szintet várnánk, de az eredmények 
ellentmondásosak. Egy vizsgálatban 41 nőbeteg esetében alacsonyabb fetuin-A szintet találtak, 
mely 3 hónapos L-thyroxin szubsztitúcióra normalizálódott és negatívan korrelált a TSH 
szinttel, valamint szignifikancia-közeli pozitív korrelációban volt a BMI-vel [18]. Mások 
szintén csökkent szintet találtak Hashimoto thyreoiditis okozta szubklinikus thyreoiditisben, de 
ez nem volt kapcsolatban sem a TSH-val, sem a BMI-vel [19]. Megint mások emelkedett szintet 
mértek szubklinikus hypothyreosisban, mely szintén normalizálódott L-thyroxin kezelésre, de 
a BMI-t nem nézték [20]. 
 
 
 
 
 
3 
 
4. 
Hogyan alakul a fetuin-A szint hemochromatosisban, vagy a májtranszplantációt 
követően? 
Haemochromatosisban nincs irodalmi közlés a fetuin-A koncentrációról. Várhatóan csökkenni 
fog a májérintettség súlyosbodásával. Saját anyagunkban 2 férfi szérummintájában 498, ill. 400 
mg/l-es értéket mértem. Ezek alacsony értékek1. 
Az egyetlen tanulmány, melyben a fetuin-A-t májtranszplantációt követően vizsgálták, 8 olyan 
betegről szól, akik nem egyező fenotípusú fetuin-A-t termelő májat kaptak [21]. A donor fetuin-
A fenotípus általában 1-10 nap múlva jelent meg, a recipiens fenotípus még később is 
kimutatható volt. Nincs közlés a fetuin-A szint nagyságáról az átültetést követően. Várhatóan 
normalizálódik, de nem zárható ki az immunszuppresszív kezelés hatása. 
 
5. 
A fetuin-A milyen rutin klinikai alkalmazását javasolja májbetegségben? Elképzelhető 
olyan módosított Child-Pugh score vagy MELD score változat, ami a fetuin-A szintet is 
tartalmazza? 
A fetuin-A szintjének csökkenése májcirrhosisban hasznos paraméter, a máj fehérjeszintetizáló 
kapacitásának megítélésére és a májelégtelenség előrejelzésére. A 4.1.2. és a 4.1.6. ábra, 
valamint a 4.1.8. táblázat adatai alapján a fetuin-A 365 mg/l-es vágóértékét Child-Pugh és a 
MELD score-ral kombinálva a túlélés megítélése tovább javítható. 
 
6. 
Lehet-e szerepe a szérum fetuin-A koncentráció mérésének a praeeclampsia és a HELLP 
szindróma korai diagnosztikájában? 
Igen, utánunk mások is a fetuin-A csökkenését a korai preeclampsia potenciális biomarkerének 
találták [22]. A fetuin-A meghatározásnak különös jelentősége lehet akkor, ha az anamnézisben 
már szerepel preeclampsia. A középső trimeszterben fetuin-A szint emelkedik egészséges 
terhességben, és - ahogy egy későbbi, követéses vizsgálatban kimutatták, - ez elmarad, sőt, 
csökkenő trendet mutat azokban a várandósokban, akikben később preeclampsia alakul ki [23]. 
 
7. 
A máj és a zsírszövet mellett milyen más szövetekben termelődhet fetuin-A és mi ennek a 
klinikai jelentősége? 
A máj és a zsírszövet mellett a fetuin-A szintézise számos sejtben és szövetben termelődhet 
Ezek2: immunsejtek (CD8-pozitív T sejtek, NK sejtek, mononukleáris sejtek), thrombocyták, 
nyirokcsomók, tonsillák, csontvelő mesenchymális sejtjei, őssejtek, agykéreg, gerincvelő, 
                                                          
1 Referencia tartomány: 501-685 mg/l. 
2 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=AHSG#expression; megtekintve: 2021.05.28-án. 
4 
 
retina, szív, orrgarat, orr-nyálkahártya, nyelőcső, gyomor, vastagbél, rectum, vese, lép, tüdő, 
amnionsejtek, pajzsmirigy, mellékvesekéreg, emlőszövet, Langerhans szigetek, epehólyag, 
prostata, húgyhólyag, bőr, placenta, uterus, cervix, ovarium, here, vesicula seminalis. A 
termelődés természetesen nem jelent egyben szekréciót is. 
A felsoroltak közül konkrét klinikai jelentőségét ismerjük még az amnionsejtek esetében, ahol 
a fetuin-A a sperminnel együtt gátolja a makrofágok TNFα termelését [24]. A szérumszintet 
elsősorban a hepatikus szintézis mértéke határozza meg. Jelenleg nem tudni, mi a klinikai 
jelentősége annak, hogy a fetuin-A ennyiféle szövetben kimutatható. Feltételezem, hogy ennek 
általános biológiai jelentősége van - szöveti szinten a szövetek integritásának megőrzése: a 
gyulladáscsökkentés, a hypoxia elleni védelem, sebgyógyulás szabályozása. 
 
8. 
A fetuin-A termelésének a szabályozásában milyen gyulladásos és gyulladástól független 
tényezők vesznek részt? 
Gyulladásos tényezők: 
 csökkentik: proinflammatorikus citokinek: TNFα, IL-1, IL-6, interferon-γ 
 növelik: HMGB1 (veszély szignál), TNFα (zsírszövetben) 
Nem gyulladásos tényezők: 
 csökkentik: fizikai aktivitás, adiponektin 
 növelik: zsírszövet mennyisége, elhízás, FGF23, Klotho fehérje, HIF. 
 
9. 
Milyen napi ingadozást mutat a fetuin-A szérum szintje, milyen módon függ a 
táplálkozástól, mozgástól? 
A fetuin-A napi ingadozásáról nem tudunk, inkább 2-3 napos intervallummal változik. Számos 
vizsgálat kimutatta, hogy a zsírdús táplálkozás egyértelműen fokozza, míg a kalória restrikció 
[25-27] és a rendszeres testmozgás [28-30] csökkenti a szérum koncentrációt. A csökkenés a 
kövér emberek fogyásakor a legkifejezettebb. 
 
10. 
Milyen direkt bizonyíték (a korrelációs eredmények mellett) támasztja alá a fetuin-A 
részvételét az érelmeszesedés folyamatában? 
A fetuin-A kimutatható a meszes plakkokban [31], a keringő és az intracelluláris 
mikrovezikulákban (ér simaizomsejtekben), a másodlagos kalciprotein részecskékkel 
asszociáltan [32-34]. A foszfátterhelés, a másodlagos kalciprotein részecskék fokozzák a csont 
morfogenetikus protein (BMP2) és az oszteopontin expresszióját, oszteogén irányba 
differenciálva az ér simaizomsejteket [34, 35]. A fetuin-A-nak protektív szerepe van: gátolja a 
5 
 
másodlagos kalciprotein részecskék kialakulását, antagonizálja a BMP2-t, valamint védi a 
sejteket a kalcium lerakódástól [36-38]. 
 
11. 
H. pylori pozitivitást hogyan befolyásolhatja az immunszuppresszív kezelés gyulladásos 
autoimmun kórképekben? 
A H. pylori fertőzés és az autoimmun betegségek kapcsolata kétirányú. A H. pylori fertőzés, 
elsősorban a cagA pozitív kórokozó fokozza egyes autoimmun betegségek, így az ITP, a 
Sjögren szindróma, pajzsmirigy betegségek és a cukorbetegség kialakulására való hajlamot. Az 
eradikáció javíthatja az autoimmun betegséget, olyannyira, hogy pl. az ITP-ben kötelező az H. 
pylori szűrése [39]. Ezzel ellentétben a fertőzés védő hatását is leírták, gyulladásos 
bélbetegségekben, sclerosis multiplexben. Az SLE-ben, RA-ban, sclerodermában, 
vasculitisekben tett megfigyelések sem egyértelműek (összefoglalva: [40, 41]). Az összefüggés 
fordítottjáról, azaz a gyulladásos autoimmun betegségek immunszuppresszív kezelésének a H. 
pylori statusra gyakorolt hatásáról nincs adat. Várhatóan nem szünteti meg a H. pylori 
pozitivitást, sőt elvben ronthatja is a betegséget. 
 
Végül még egyszer köszönöm dr. Nagy György professzor úrnak, hogy értekezésemet 
megbírálta és támogatólag véleményezte. 
 
Budapest, 2021. június 6. 
 
 
dr. Kalabay László 
  
6 
 
Hivatkozások jegyzéke 
1. Gomez L. M., Anton L., et al. Effects of increased fetuin-A in human trophoblast cells and associated 
pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol. 2012;207(6):484.e481-488. 
2. Kovářová M., Kalbacher H., et al. Detection and Characterization of Phosphorylation, Glycosylation, and 
Fatty Acid Bound to Fetuin A in Human Blood. J Clin Med. 2021;10(3). 
3. Jezequel M., Seta N. S., et al. Modifications of concanavalin A patterns of alpha 1-acid glycoprotein and 
alpha 2-HS glycoprotein in alcoholic liver disease. Clinica Chimica Acta. 1988;176(1):49-57. 
4. Azuma K., Serada S., et al. Identification of sialylated glycoproteins in Doxorubicin-treated hepatoma 
cells with glycoproteomic analyses. J Proteome Res. 2014;13(11):4869-4877. 
5. Betesh L., Comunale M. A., et al. Identification of fucosylated Fetuin-A as a potential biomarker for 
cholangiocarcinoma. Proteomics Clin Appl. 2017;11(9-10). 
6. Lin Y. H., Zhu J., et al. Glycoproteogenomics: A Frequent Gene Polymorphism Affects the Glycosylation 
Pattern of the Human Serum Fetuin/α-2-HS-Glycoprotein. Mol Cell Proteomics. 2019;18(8):1479-1490. 
7. Karamessinis P. M., Malamitsi-Puchner A., et al. Marked defects in the expression and glycosylation of 
alpha2-HS glycoprotein/fetuin-A in plasma from neonates with intrauterine growth restriction: proteomics 
screening and potential clinical implications. Mol Cell Proteomics. 2008;7(3):591-599. 
8. Kundranda M. N., Ray S., et al. Annexins expressed on the cell surface serve as receptors for adhesion to 
immobilized fetuin-A. Biochimica et Biophysica Acta. 2004;1693(2):111-123. 
9. Pal D., Dasgupta S., et al. Fetuin-A acts as an endogenous ligand of TLR4 to promote lipid-induced 
insulin resistance. Nat Med. 2012;18(8):1279-1285. 
10. Price P. A., Lim J. E. The inhibition of calcium phosphate precipitation by fetuin is accompanied by the 
formation of a fetuin-mineral complex. J Biol Chem. 2003;278(24):22144-22152. 
11. Goustin A. S., Derar N., et al. Ahsg-fetuin blocks the metabolic arm of insulin action through its 
interaction with the 95-kD beta-subunit of the insulin receptor. Cell Signal. 2013;25(4):981-988. 
12. Lewis J. G., Andre C. M. Evidence that the alpha 2HS glycoprotein receptor and the Epstein-Barr virus 
nuclear antigen (EBNA) are identical. FEBS Letters. 1983;161(2):306-310. 
13. Lavebratt C., Wahlqvist S., et al. AHSG gene variant is associated with leanness among Swedish men. 
Hum Genet. 2005;117(1):54-60. 
14. Lavebratt C., Dungner E., et al. Polymorphism of the AHSG gene is associated with increased adipocyte 
beta2-adrenoceptor function. Journal of Lipid Research 2005;46(10):2278-2281. 
15. Thakkinstian A., Chailurkit L., et al. Causal relationship between body mass index and fetuin-A level in 
the asian population: a bidirectional Mendelian randomization study. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(2):197-203. 
16. Temesszentandrasi G., Voros K., et al. Association of human fetuin-A rs4917 polymorphism with obesity 
in 2 cohorts. Journal of  Investigative Medicine. 2015;63(3):548-553. 
17. Temesszentandrasi G., Voros K., et al. Human Fetuin-A rs4918 Polymorphism and its Association with 
Obesity in Healthy Persons and in Patients with Myocardial Infarction in Two Hungarian Cohorts. Med Sci Monit. 
2016;22:2742-2750. 
18. Bakiner O., Bozkirli E., et al. Plasma fetuin-A levels are reduced in patients with hypothyroidism. Eur J 
Endocrinol. 2014;170(3):411-418. 
19. Muratli S., Uzunlulu M., et al. Fetuin A as a new marker of inflammation in Hashimoto thyroiditis. 
Minerva Endocrinol. 2015;40(1):9-14. 
20. Bilgir O., Bilgir F., et al. Comparison of pre- and post-levothyroxine high-sensitivity c-reactive protein 
and fetuin-a levels in subclinical hypothyroidism. Clinics (Sao Paulo). 2015;70(2):97-101. 
21. Schmeling A., Correns A., et al. Changes in the phenotype of polymorphic plasma proteins after liver 
transplantation - new data and medico-legal consequences. Int J Legal Med. 1999;112(6):364-367. 
22. Kolialexi A., Tsangaris G. T., et al. Plasma biomarkers for the identification of women at risk for early-
onset preeclampsia. Expert Rev Proteomics. 2017;14(3):269-276. 
23. Chaemsaithong P., Romero R., et al. Maternal plasma fetuin-A concentration is lower in patients who 
subsequently developed preterm preeclampsia than in uncomplicated pregnancy: a longitudinal study. J Matern 
Fetal Neonatal Med. 2014:1-10. 
24. Wang H., Zhang M., et al. Fetuin protects the fetus from TNF. Lancet. 1997;350(9081):861-862. 
25. Choi K. M., Han K. A., et al. The effects of caloric restriction on fetuin-A and cardiovascular risk factors 
in rats and humans: a randomized controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(3):356-363. 
26. König D., Zdzieblik D., et al. Internal Fat and Cardiometabolic Risk Factors Following a Meal-
Replacement Regimen vs. Comprehensive Lifestyle Changes in Obese Subjects. Nutrients. 2015;7(12):9825-9833. 
27. Park C. Y., Park S., et al. Effects of mild calorie restriction on lipid metabolism and inflammation in liver 
and adipose tissue. Biochem Biophys Res Commun. 2017;490(3):636-642. 
28. Malin S. K., Mulya A., et al. Fetuin-A is linked to improved glucose tolerance after short-term exercise 
training in nonalcoholic fatty liver disease. J Appl Physiol (1985). 2013;115(7):988-994. 
7 
 
29. Malin S. K., del Rincon J. P., et al. Exercise-induced lowering of fetuin-A may increase hepatic insulin 
sensitivity. Med Sci Sports Exerc. 2014;46(11):2085-2090. 
30. Mathews S., Ren G., et al. Plasma fetuin-A and phosphofetuin-A (Ser312) responses to a single or short-
term repeated bout of exercise in obese and normal-weight individuals (1028.2). The FASEB Journal. 2014;28(1 
Supplement). 
31. Keeley F. W., Sitarz E. E. Identification and quantitation of alpha 2-HS-glycoprotein in the mineralized 
matrix of calcified plaques of atherosclerotic human aorta. Atherosclerosis. 1985;55(1):63-69. 
32. Jahnen-Dechent W., Heiss A., et al. Fetuin-A regulation of calcified matrix metabolism. Circ Res. 
2011;108(12):1494-1509. 
33. Reynolds J. L., Skepper J. N., et al. Multifunctional roles for serum protein fetuin-A in inhibition of 
human vascular smooth muscle cell calcification. Journal of the American Society of Nephrology. 
2005;16(10):2920-2930. 
34. Aghagolzadeh P., Bachtler M., et al. Calcification of vascular smooth muscle cells is induced by 
secondary calciprotein particles and enhanced by tumor necrosis factor-alpha. Atherosclerosis. 2016;251:404-414. 
35. Kapustin A. N., Chatrou M. L., et al. Vascular smooth muscle cell calcification is mediated by regulated 
exosome secretion. Circ Res. 2015;116(8):1312-1323. 
36. Sage A. P., Lu J., et al. Hyperphosphatemia-induced nanocrystals upregulate the expression of bone 
morphogenetic protein-2 and osteopontin genes in mouse smooth muscle cells in vitro. Kidney Int. 
2011;79(4):414-422. 
37. Sage A. P., Tintut Y., et al. Regulatory mechanisms in vascular calcification. Nat Rev Cardiol. 
2010;7(9):528-536. 
38. Demetriou M., Binkert C., et al. Fetuin/alpha 2-HS glycoprotein is a transforming growth factor-beta type 
II receptor mimic and cytokine antagonist. Journal of Biological Chemistry. 1996;271(22):12755-12761. 
39. Malfertheiner P., Megraud F., et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht 
V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6-30. 
40. Hasni S. A. Role of Helicobacter pylori infection in autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol. 
2012;24(4):429-434. 
41. Youssefi M., Tafaghodi M., et al. Helicobacter pylori infection and autoimmune diseases; Is there an 
association with systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, autoimmune atrophy gastritis and 
autoimmune pancreatitis? A systematic review and meta-analysis study. J Microbiol Immunol Infect. 2020. 
 


A humán fetuin-A vizsgálatának hasznosíthatósága a klinikai gyakorlatban

Benczes, István

Válság és válságrendezés a Gazdasági és Monetáris Unióban. A pénzügyi és gazdasági integráció forgatókönyvei

Eszterbauer, Edit

Nyálkaspórás halélősködők gazdafajlagossága és a gazda-parazita kölcsönhatás megnyilvánulásai

Not a member yet