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Comparison of YOLO and transformer based tumor detection in cystoscopy
No full textBackground: Bladder cancer (BCa) is the second most common type of cancer in the genitourinary system and causes approximately 165,000 deaths each year. The diagnosis of BCa is primarily done through cystoscopy, which involves visually examining the bladder using an endoscope. Currently, white light cystoscopy is considered the most reliable method for diagnosis. However, it can be challenging to detect and diagnose flat, small, or poorly textured lesions. The study explores the performance of deep learning systems (YOLOv7- tiny, RT-DETR18), originally designed for detecting adenomas in colonoscopy images, when retrained and tested with cystoscopy images. The deep neural network used in the study was pre-trained on 35,699 colonoscopy images (some from Mannheim) and both architectures achieved a F1 score of 0.91 on publicly available colonoscopy datasets. Results: When the adenoma-detection network was tested with cystoscopy images from two sources (Ulm and Erlangen), F1 scores ranging from 0.58 to 0.81 were achieved. Subsequently, the networks were retrained using 12,066 cystoscopy images from Mannheim, resulting in improved F1 scores ranging from 0.77 to 0.85. Conclusion: It could be shown that transformer based networks perform slightly better than YOLOv7-tiny networks, but both network types are feasable for lesion detection in the human bladder. The retraining of the network with additional cystoscopy data led to an improvement in the performance of urinary lesion detection. This suggests that it is possible to achieve a domain-shift with the inclusion of appropriate additional data
Optimierung und Charakterisierung von n- und p-Typ DSSCs: Ein Weg zu realisierbaren Tandem DSSCs
No full textAngew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4056 4060, DOI: 10.1002/anie.201812397.
Adv. Energy Mater. 2022, 12, 2103662, DOI: 10.1002/aenm.202103662.
Solar Energy 2023, 250, 1 9, DOI: 10.1016/j.solener.2022.12.003.
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202409363, DOI: 10.1002/anie.202409363.Together, coal, gas, and oil possess the largest footprint of greenhouse gases on this planet. These fossil resources are mainly used to generate heat and electricity. Subsequently, the energy sector has proven hazardous to our planet's sensitive ecosystem and susceptible to shortages due to political, geographical and social conflicts. To secure a stable and reliant supply of heat and energy mankind must leave fossil fuels in the past and embrace renewable energy. Especially the sun represents a practically undepletable reservoir of energy that nearly every country in the world has access to. The photovoltaic technology, however, still leaves much to be desired. In order to guarantee a stable energy supply in the future, efficiencies must be greatly improved and novel working principles must evolve.
Dye-sensitized solar cells are one promising technology, which researchers have been focusing on since 1991. This thesis covers the investigation and optimization of different components of the dye-sensitized solar cell technology. In order to fully study these compounds an arsenal of characterization methods was undertaken. First, the photophysical properties were determined utilizing steady-state absorption as well as emission spectroscopy, transient absorption spectroscopy on the femto- and nano-second timescale, and diffuse reflectance. Second, the photoelectric properties were characterized with current-voltage measurements, incident-photon-to-current efficiency, and electrochemical impedance spectroscopy. Additional topographic information was gained by profilometry and atomic force microscopy.
This thesis comprises two parts covering a total of four projects. Each part focuses on one component of a dye-sensitized solar cell.
In the first part, the investigation and optimization of both n- and p-type semiconductors generated a good foundation for further research. The first project compared the performance of two p-type semiconductors, NiO and CuO, with each other. Single-junction and double-junction architectures were investigated. The goal was to successfully control the fill factor and interfacial charge transfer in order to optimize the performance of these devices. The second project shifted the attention to n-type semiconductors and focused on the combination of intrinsic and extrinsic incorporation into ZnO-based devices. Here, the main idea was fine-tuning energy levels in order to control the charge injection and recombination processes as well as to enhance the conductivity of the semiconductor layer.
For the second part of this thesis, relying on the foundation established in the first part, the focus shifted towards the photosensitizers. In the third project, a perylene-monoimide dye was investigated in a p-type single-junction device. Focusing on multi-exciton generation the main goal of this project was the elucidation and subsequently the control of the deactivation pathway. The final project changed directions and focused on broadening the absorption wavelengths making the nIR region accessible for solar energy conversion schemes. The fusion of polycyclic aromatic hydrocarbons to porphyrins via 5-membered rings leads to an increase in biradicaloid character, which greatly changes the deactivation pathway creating fast deactivating non-radiative chromophores.Kohle, Gas und Öl stellen zusammen den größten Beitrag an Treibhausgasen auf unserem Planeten. Diese fossilen Brennstoffe werden hauptsächlich zur Erzeugung von Wärme und Elektrizität verwendet. Daraus resultierend hat sich der Energiesektor als gefährlich für das empfindliche Ökosystem unseres Planeten erwiesen und ist aufgrund politischer, geografischer und sozialer Konflikte anfällig für Engpässe. Um eine stabile und verlässliche Wärme- und Energieversorgung zu sichern, muss die Menschheit fossile Brennstoffe hinter sich lassen und sich auf erneuerbare Energien fokussieren. Insbesondere die Sonne stellt ein praktisch unerschöpfliches Energiereservoir dar, das fast jedem Land der Welt zugänglich ist. Allerdings besitzt die photovoltaische Technologie noch einige Limitationen. Um die Energieversorgung in der Zukunft zu gewährleisten, müssen die Effizienzen stark verbessert und neuartige Funktionsprinzipien erforscht werden.
Farbstoffsolarzellen sind dabei eine vielversprechende Technologie, mit der sich die Forschung seit 1991 befasst. Der Fokus dieser Arbeit liegt auf der Untersuchung und Optimierung verschiedener
Komponenten der Farbstoffsolarzellentechnologie. Für die umfassende Untersuchung dieser Komponenten ist ein Arsenal an unterschiedlichen Charakterisierungsmethoden erforderlich. Für die photophysikalische Charakterisierung wurden stationäre Absorptions- und Emissionsspektroskopie, transiente Absorptionsspektroskopie im Femto- und Nanosekundenbereich und diffuse Reflexion
eingesetzt. Bei der photoelektrischen Charakterisierung kamen Strom-Spannungs-Messungen, Quanteneffizienzmessungen und elektrochemische Impedanzspektroskopie zum Einsatz. Zusätzliche
topografische Informationen wurden durch Profilometrie und Rasterkraftmikroskopie gewonnen. Diese Dissertation ist in zwei Teile untergliedert, von denen jeder zwei Projekte umfasst. Die
Teile konzentrieren sich dabei jeweils auf eine Hauptkomponente der Farbstoffsolarzellentechnologie.
Im ersten Kapitel wird durch die Untersuchung und Optimierung von n- und p-dotierten Halbleitern eine gute Grundlage für weitere Forschung geschaffen. Das erste Projekt vergleicht dabei die Leistungsfähigkeit der beiden p-dotierten Halbleiter NiO und CuO. Untersucht werden Einzel- und Mehrfachsolarzellenarchitekturen. Ziel ist es, den Füllfaktor und den Ladungstransfer an der Grenzfläche erfolgreich zu kontrollieren, um die Ausgangsleistung der Zellen zu optimieren. Das zweite Projekt befasst sich mit n-dotierten Halbleitern und dem parallelen intrinsischem und extrinsischem Einbau in ZnO-basierte photovoltaische Zellen. Hier liegt der Schwerpunkt auf der Feinabstimmung der Energieniveaus, um die Ladungsinjektion und die Rekombinationsprozesse zu kontrollieren sowie die Leitfähigkeit der Halbleiterschicht zu verbessern.
Das zweite Kapitel, welches auf die Grundlagen aus dem ersten Teil aufbaut, legt den Schwerpunkt auf die photoaktiven Farbstoffe. Hierzu wird im dritten Projekt ein Perylenmonoimidfarbstoff in p-dotierten Einzelfarbstoffsolarzellen untersucht. Die Untersuchung legt ihren Schwerpunkt auf die Multiexzitonenerzeugung mit dem Hauptziel der Aufklärung und anschließende Kontrolle des Deaktivierungspfades. Das letzte Projekt verlagert den Fokus auf die Verbreiterung der Absorptionswellenlängen, wodurch der nIR-Bereich für Solarenergieumwandlungssysteme zugänglich wird. Die Fusion von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen mit Porphyrinen über 5-gliedrige Ringe führt zu einem Anstieg des biradikaloiden Charakters. Dieser verändert den Deaktivierungsweg erheblich und schafft schnell deaktivierende, nicht emittierende Farbstoffmoleküle
Coherent control at gold needle tips approaching the strong-field regime
No full textWe demonstrate coherent control in photoemission from a gold needle tip using an ω − 2 ω field composed of strong few-cycle laser pulses with a nearfield intensity of ∼4 TW/cm 2 . We obtain the nearfield intensity from electron energy spectra, showing the tell-tale plateau of field-driven electron rescattering at the metal surface induced by the fundamental field. Changing the relative phase between the fundamental field centered at 1560 nm and its second harmonic modulates the total emitted photocurrent with visibilities of up to 80% despite the strong and broadband excitation of the plasmonic material. Our work combines a two-color coherent control scheme and strong-field physics enabled by a nanoplasmonic emitter.European Research Council10.13039/501100000781Deutsche Forschungsgemeinschaft10.13039/50110000165
Imatinib-Plasmaspiegel bei Kindern und Jugendlichen mit Chronischer Myeloischer Leukämie
Get PDFZusammenfassung
Hintergrund und Ziele
Für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wurde 2001 der Tyrosinkinase Inhibitor (TKI) Imatinib zugelassen. Nach dem enormen Erfolg bei Erwachsenen erfolgte die Zulassung von Imatinib 2003 auch für die Behandlung von CML bei Minderjährigen (Hochhaus et al. 2009; Goldman 2010). Bisher liegen keine systematisch erhobenen Daten zu den Imatinib-Plasmaspiegeln an minderjährigen Patienten außerhalb der Zulassungsstudie vor. Ziel der Arbeit war die Erhebung von Plasmaspiegel-Werten in der klinischen Anwendung und die Bewertung der Aussagekraft für die Therapiesteuerung bei Kindern und Jugendlichen mit CML. Die Patienten wurden aus dem CML-paed 2 Register rekrutiert. Dieses umfasste ein Kollektiv von 300 Kindern und Jugendlichen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz, bei welchen im Zeitraum von 2005 bis 2020 die Diagnose CML gestellt wurde und eine Therapie mit Imatinib erfolgte. Die Patientendaten wurden mittels einer Patientenidentifikationsnummer pseudonymisiert und in einer Excel-Tabelle verwaltet.
Der Zeitraum der durchgeführten Imatinib-Plasmaspiegelmessungen umfasst 2 Jahre vom 01.04.2018 bis 31.03.2020. Die Messung des Imatinib-Plasmaspiegels ist eine einfache und schnelle Methode, um festzustellen, ob die Wirkstoffexposition innerhalb eines Zielbereichs liegt und kann somit ein wichtiges Kriterium der Steuerung zur Behandlung der CML sein. Die Imatinib-Dosisempfehlungen bei Kindern sind von klinischen Studien mit Erwachsenen CML-Patienten abgeleitet. Inwieweit die empfohlenen Dosen in der klinischen Realität ausreichende Serumspiegel erreichen, ist nur unzureichend untersucht. Ziel dieser Arbeit ist die Erhebung und Analyse von Imatinib-Spiegelmessungen mit den klinischen Daten der Patienten.
Insbesondere werden folgende Fragen bearbeitet:
• Wie viele Patienten erreichen Imatinib-Plasmaspiegel im therapeutischen Zielereich?
• Welche Korrelationen bestehen zwischen Imatinib-Plasmaspiegeln und der verabreichten Dosis, dem Alter und dem Geschlecht der Patienten?
• Welche tatsächliche Dosis erhalten die Patienten bezogen auf die Körperoberfläche? Gibt es bezüglich der gegebenen Dosis geschlechtsspezifische Unterschiede?
• Welche unerwünschten Wirkungen führen zu einer Therapieumstellung?
• Wie verhält sich die Metabolisierungsrate von Imatinib zu Norimatinib? Wird diese durch Alter und Geschlecht der Patienten beeinflusst?
• Hat der Imatinib-Plasmaspiegel Einfluss auf das molekulare Ansprechen auf die Therapie?
Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden)
Das für diese Arbeit verwendete Probenmaterial stammte von 48 Patienten im Alter von 3-18 Jahren, welche im Zeitraum von 01.04.2018 bis 31.03.2020 im CML-paed Register der Studienzentrale Erlangen geführt wurden. In diesem Zeitraum wurden insgesamt 234 Imatinib-Plasmapiegelmessungen durchgeführt. Relevante Daten (Alter, Geschlecht, Zeitpunkt der Blutentnahme und der letzten Imatinib-Einnahme, verordnete Imatinib-Dosis, Körpergewicht und Größe des Patienten) wurden auf einem standardisierten Begleitformular erfasst. Imatinib-Plasmaspiegelmessungen können mittels Kopplung von chromatographischer Substanztrennung und Massenspektrometrie bestimmt werden. Diese Messmethode war für Imatinib und Norimatinib unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. med. Manfred Rauh an der Kinderklinik in Erlangen neu etabliert worden. Verwendet wurde das API 4000 Tandem Massenspektrometer. Sie wird seit dem 01.04.2018 am Universitätsklinikum Erlangen zu therapeutischem „Drug Monitoring“ von Imatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CML eingesetzt.
Ergebnisse und Beobachtungen
Mit 164/234 Messungen lagen die meisten (71 %) der Imatinib-Spiegelmessungen im für Erwachsene definierten Normbereich von 1000 bis 4000 ng/ml. Unterhalb der Nachweisgrenze lagen 2 Messungen (0,9 %), 64 Messungen (27,1 %) lagen niedriger als der therapeutische Zielbereich von 1000 ng/ml und 4 Messungen (1,7 %) lagen über dem oberen Bereich. Von den valide im korrekten Zeitfenster abgenommenen Proben (n = 67) lagen 37 Messungen (55%) im therapeutischen Zielbereich von 1000 bis 4000 ng/ml. 29 Messungen (43%) lagen unter 1000 ng/ml und keine der Messungen lag über 4000 ng/ml. Unter der Nachweisgrenze lag eine Messung mit erfüllten Kriterien für valide Imatinib-Plasmatalspiegel.
Es konnte festgestellt werden, dass das Erreichen des therapeutischen Zielbereiches mit der gegebenen Dosis/Körperoberfläche (KOF) zusammenhängt. Es bestand eine schwach positive Korrelation höchster Signifikanz zwischen der gegebenen Dosis/KOF und dem gemessenen Imatinib-Plasmaspiegel (Spearman ρ = .247, p < .001). Es bestand eine schwach negative Korrelation höchster Signifikanz (ρ = -.227, p < .001) zwischen den Imatinib-Spiegeln und dem Patientenalter bei Probeneingang. Die geschlechterbezogene Analyse zeigte, dass weibliche Patienten im Mittel höhere Imatinib-Spiegel als männliche Patienten (weiblich 1893 ng/ml versus männlich 1378 ng/ml) aufwiesen. Bei Erwachsenen beträgt die tägliche Imatinib-Standarddosis 400 mg/Tag (Novartis Pharma 2023; Hochhaus et al. 2018). Um die variierenden Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit CML im Bereich von 260 - 340 mg/ m² Körperoberfläche (KOF) (Suttorp 2013; Suttorp et al. 2018a) mit der tatsächlich eingenommenen Dosis je Patient vergleichen zu können, wurde die rezeptierte Dosis in mg/m² KOF berechnet. In der vorliegenden Kohorte wurde im Mittel 272 mg/m² KOF Imatinib eingenommen. Es bestand eine schwach positive Korrelation höchster Signifikanz zwischen der gegebenen Dosis/KOF und dem gemessenen Imatinib-Spiegel (ρ = .247, p < .001).
Da sich Imatinib- und Norimatinib-Spiegel bei weiblichen und männlichen Patienten unterscheiden, die Metabolisierungsrate aber annähernd identisch war, wurde ausgewertet, ob es Unterschiede im Geschlecht bezüglich der Dosierung gibt. Es zeigte sich, dass weibliche Patienten (n = 85, Bereich: 155-523 mg/m² KOF; Median 278 mg/m² KOF) im Vergleich zu männlichen Patienten (n = 90, Bereich: 123-390 mg/m² KOF; Median: 238 mg/m² KOF) höhere Dosierungen des Imatinibs bezogen auf die KOF erhalten hatten.
Für Norimatinib betrug der Plasmaspiegel im Mittel 342 ng/ml (Bereich: 110-2247 ng/ml; Median: 289 ng/ml). Bei einer ungestörten Metabolisierung korrelieren erwartungsgemäß Imatinib- und Norimatinib-Spiegel stark positiv miteinander (n = 232, ρ = 0,775, p < .001, 2 Werte < Nachweisgrenze ausgeschlossen). Die berechnete mittlere Metabolisierungsrate für die gesamte Kohorte betrug 23 % (Bereich: 10 – 68 %; Median: 21 %). Dabei variierte bei individuellen Patienten mit mehreren im zeitlichen Verlauf untersuchten Proben die Streubreite innerhalb der Messreihen stark.
In Bezug auf das Alter wurde im Gegensatz zu den anderen Altersgruppen eine große Streubreite in Bezug auf die Metabolisierungsrate bei Kindern im Alter unter 10 Jahren vorgefunden. Gesamt betrachtet korrelieren Alter und Metabolisierung mittelstark negativ höchstsignifikant miteinander (ρ = -.302, p < .001). Bei Ausschluss der Altersklasse kleiner als 10 Jahren ist die Korrelation weniger stark ausgeprägt (ρ = -.250, p < .001). In Analogie zu den höher bestimmten Imatinib-Plasmaspiegeln lagen auch die Spiegel des Metaboliten Norimatinib bei Mädchen höher (444 ng/ml versus 283 ng/ml) als bei Jungen.
Bei 12 von 48 Patienten (25 %) erfolgte im Beobachtungszeitraum ein Wechsel der Imatinib-Therapie auf einen anderen TKI aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen (n = 2; 4%) sowie einer unzureichenden Response (n = 10; 21 %).
Bezüglich der Imatinib- Plasmaspiegel und Response anhand der BCR::ABL1-Werte und Therapiedauer lagen in der Kohorte - analog wie in der Literatur bei erwachsenen CML-Patienten beschrieben - bei einer Mindesttherapiedauer von ≥ 18 Monaten bei der Gruppe mit optimaler molekularer Response höhere Werte der Imatinib-Plasmaspiegel (Mittelwert (MW) von 1526 ng/ml) vor als in der Gruppe mit nicht optimaler molekularer Response bei einer Mindesttherapiedauer von ≥ 18 Monaten (MW von 1206 ng/ml).
Schlussfolgerungen und Diskussion
Die Messung des Imatinib-Plasmaspiegels ist eine einfache und schnelle Methode, um festzustellen, ob die Wirkstoffexposition innerhalb eines optimalen Bereichs liegt und kann somit ein nützliches Steuerungskriterium für die Behandlung der (pädiatrischen) CML sein (Suttorp et al. 2018b).
Die Ergebnisse zeigen zum ersten Mal in einer pädiatrischen „Real-World“ Patientenkohorte den positiven Zusammenhang zwischen Imatinib-Dosis, Imatinib-Plasmaspiegel und der Response anhand der BCR::ABL1-Werte. Kinder und Jugendliche sind zu einem hohen Anteil mit einer Imatinib-Dosierung unterhalb der empfohlenen Dosis behandelt worden.
Daher kann die systematische Bestimmung von Imatinib-Plasmaspiegeln insbesondere zur verbesserten Therapiesteuerung bei Kindern und Jugendlichen mit CML beitragen
Rational clinical use of near-patient analytical systems for molecular detection of infectious agents
Get PDFBackground Tests for diagnosing infectious diseases (ID-POCT) play a special role among the available point-of-care testing (POCT) methods. Methods A systematic literature search was performed in PubMed. Based on this literature review and our own experience, aspects associated with using molecular biological methods in the diagnostic amplification of pathogen DNA/RNA (nucleic acid testing = NAT) and/or signal amplification were discussed in an interdisciplinary manner. This resulted in the following recommendations for the near-patient use of NAT methods. Results Due to the current rise in the use of near-patient NAT testing (e.g., using disposable cartridges), recommendations are made for their implementation and appropriate clinical use in the hospital setting. Particular emphasis is placed on the analytical quality of the results. Furthermore, internal best-practice rules and selection criteria are proposed to ensure rapid diagnosis. Equally important are a medically valid interpretation of results and compliance with hygiene requirements. These recommendations emphasize that near-patient NAT should always be procured in conjunction with a (preferably) multidisciplinary institution responsible for POCT and knowledge of the test specifications and risks, as well as quality assurance need to be in place before they are carried out. Conclusions These recommendations are intended to improve patient safety and to avoid economically questionable expenditures
Entwicklung von Strategien für die Kurz- und Langzeitfreisetzung von Wirkstoffen aus bakterieller Nanocellulose für topische Anwendungen
No full textAufgrund der einzigartigen Eigenschaften von bakterieller Nanocellulose (BNC) wurde das Material in bisherigen Studien für zahlreiche Anwendungen untersucht. Der Fokus im biomedizinischen Bereich lieg jedoch noch immer auf der Anwendung des Materials als Wundauflage. Als Wirkstoffträgersystem wird das Material vor allem als Matrix für hydrophile, antimikrobiell aktive Wirkstoffe eingesetzt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Anwendungsprofil von BNC für biomedizinische Anwendungen zu erweitern und Hindernisse für die praktische Anwendung in diesem Kontext zu überwinden. Der Untersuchungsschwerpunkt lag dabei auf der Verwendung von BNC-Vliesen als Matrix für die Freisetzung von Wirkstoffen bei topischen Therapien für Kurz- und Langzeitanwendungen. Als Maß für den Anwendungszeitraum wurde dabei vor allem Fokus auf die Dauer gelegt, über die Wirkstoffe aus den entwickelten Systemen freigesetzt wurden.
Um die Vorzüge des Materials und seiner Eigenschaften abseits der Wundbehandlung und der damit verbundenen Anwendung auf weichem Hautgewebe darzulegen, sollten hydratisierte Nagelpatches auf der Basis von BNC entwickelt werden. Dabei sollte das hohe Flüssigkeitsbindungsvermögen und die damit verbundenen befeuchtenden Eigenschaften von BNC genutzt werden, um die Permeation von Wirkstoffen über die Nagelplatte zu fördern, wodurch die lokale Behandlung von Nagelerkrankungen optimiert werden sollte. Für diese Anwendung wurden die Additive Glycerol und Harnstoff in BNC-Vliese eingearbeitet, um so die befeuchtenden Eigenschaften des Materials weiter zu steigern. Die so hergestellten Patches weisen im Vergleich zu nativer BNC eine höhere Transparenz auf, was es ermöglicht, den Therapiefortschritt ohne die Entfernung der Patches zu bewerten. Darüber hinaus können sie einfach angewendet werden, indem sie einfach auf betroffene Nägel aufgelegt werden, wobei die beobachtete geringfügige Klebrigkeit eine primäre Fixierung ermöglicht. Zur Charakterisierung der Befeuchtungseigenschaften der Patches und deren Einfluss auf die Wirkstoffpermeation wurden Keratinfilme als geeignetes in vitro-Modell für die Nagelplatte etabliert. In Abhängigkeit von der Menge des eingearbeiteten Glycerols konnten die befeuchtenden Eigenschaften von BNC verbessert werden, was mit einer erhöhten Wirkstoffpermeation durch Keratinfilme korrelierte, sowohl für den lipophilen Boswellia serrata Extrakt (BSE) als auch für das hydrophile Ciclopirox-Olamin (CIC). Für den Wirkstoff CIC konnte im Vergleich zum zugelassenen Marktprodukt Ciclopoli® eine deutlich erhöhte Permeationsrate ermittelt werden, wenn der Wirkstoff mithilfe der BNC-Patches appliziert wurde. Darüber hinaus konnte für die CIC-haltigen Patches die Wirksamkeit gegen Candida albicans und Candida parapsilosis festgestellt werden, bei denen es sich um gängige Erreger von Nagelpilzerkrankungen handelt. Für den lipophilen BSE wurde zwar ebenfalls die Abhängigkeit der Permeation vom inkorporierten Glycerolgehalt gezeigt, jedoch wurde für die Nagelpermeation der Leitsubstanz 3-O-Acetyl-11-keto-β-boswelliasäure (AKBA) im Vergleich zum hydrophilen Wirkstoff CIC wesentlich geringere Permeationsraten ermittelt. Unabhängig vom verwendeten Wirkstoff erwiesen sich von allen getesteten Formulierungen Patches mit einem Gehalt von 40 % Harnstoff und 75 % Glycerol als am besten geeignet, da sie aufgrund ihres hohen Glycerolgehalts die höchste Transparenz, die effizienteste Befeuchtung und damit verbunden die höchste Permeationsrate für die untersuchten Wirkstoffe im Nagelmodell aufwiesen. Die Möglichkeit sowohl antimykotische als auch entzündungshemmende Wirkstoffe in die Patches einzubringen, demonstriert deren Anwendbarkeit zur Behandlung von Nagelpilz oder Nagelpsoriasis. Zur weiteren Optimierung der entwickelten Arzneiform sollten Untersuchungen zum Effekt der Additivierung mit weiteren Permeationsverbesserern vorgenommen werden. Weiterhin sollte die Adhäsion der Patches an der Nagelplatte weiter optimiert werden und gegebenenfalls geeignete Sekundärverbände zur Fixierung der Patches identifiziert werden.
Die entwickelten Nagelpatches stellen schnell freisetzende Systeme dar, die durch die Patienten in 24 bis 48 h gewechselt werden müssten. Für andere Anwendungsgebiete, wie die Behandlung chronischer Wunden oder für den Einsatz wirkstoffhaltiger Implantate, sind jedoch langfreisetzende Systeme zu bevorzugen. Zur Entwicklung von derartigen BNC-basierten Trägersystemen, die in der Lage sind, lipophile Wirkstoffe über einen Zeitraum von mehreren Tagen freizusetzen, wurde die Inkorporation von wirkstoffbeladenen Polylactid-co-glycolid (PLGA)-Partikeln in BNC-Vliese untersucht. Dabei konnte die in situ-Phaseninversion als geeignetes Inkorporationsverfahren identifiziert werden, dass zur Bildung von homogen verteilten wirkstoffhaltigen PLGA-Mikropartikeln innerhalb des BNC-Netzwerks führte. Das Verfahren wurde dabei nicht nur mit dem konventionellen Lösemittel N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), sondern auch mit den alternativen Lösemitteln Polyethylenglycol (PEG) 400, CyreneTM (Cyr) und Ethyllactat (EL) durchgeführt. Auf Basis dieser Versuche konnten entscheidende physikochemische Parameter für die Auswahl von Lösemitteln für das Verfahren identifiziert werden. So nahmen die Wassermischbarkeit, das Molekulargewicht, und die Viskosität der verwendeten Lösemittel Einfluss auf die Morphologie und Partikelgrößenverteilung der bei der in situ-Methode gebildeten Polymerpartikel. Unter den untersuchten alternativen Lösemitteln war nur das grüne, nachhaltige Lösungsmittel EL geeignet, um eine zu NMP vergleichbare Bildung von homogen verteilten, sphärischen PLGA-Mikropartikeln innerhalb des BNC-Netzwerks zu ermöglichen. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Verwendung von EL tendenziell zur Bildung von enger verteilten Partikelpopulationen mit geringerem mittleren Partikeldurchmesser führt. Die Phaseninversion und die damit verbundene Inkorporation von Mikropartikeln hatte keinen Einfluss auf die mechanischen Eigenschaften von BNC und wirkte sich nur geringfügig auf die Wasserbindungseigenschaften des Materials aus, was jedoch die Flüssigkeitsabgabe nicht nachteilig beeinflusste. Die Anwendbarkeit des Formulierungsansatzes für die langanhaltende Wirkstofffreisetzung aus aktiven Wundauflagen wurde anhand der lipophilen Wirkstoffe Cannabidiol (CBD) und AKBA demonstriert. Für CBD konnte dabei eine konstante Freisetzung über bis zu 10 Tage mit einer Kinetik nullter Ordnung erreicht werden, wenn die Phaseninversion aus dem Lösemittel EL vorgenommen wurde. Damit konnte ein Mehrwert der neu entwickelten Formulierungsmethode gegenüber anderen Formulierungsstrategien für lipophile Wirkstoffe, wie der Inkorporation von lipophilen Lösemitteln, Cyclodextrinen oder Nanoemulsionen, dargelegt werden, bei denen jeweils eine diffusionskontrollierte Freisetzung über kürzere Zeiträume erfolgt. Die Verwendung des nachhaltigen Lösemittels für den entwickelten Formulierungsansatz ermöglicht die Herstellung eines vollständig erneuerbaren Kompositmaterials, das als lang wirkende aktive Wundauflage für die Behandlung chronisch entzündeter Wunden dienen könnte. Darüber hinaus eröffnet die Fähigkeit, Polymer-Mikropartikel in BNC einzubringen, weitere Möglichkeiten für biomedizinische Anwendungen, wie zum Beispiel den Einsatz als Matrix für dreidimensionale Zellkultur und in der regenerativen Medizin. Zukünftige Untersuchungen zu diesem Formulierungsansatz sollten dessen Anwendbarkeit für weitere Polymere und Wirkstoffe untersuchen und im Rahmen biologischer Untersuchungen die Biokompatibilität und therapeutische Wirksamkeit der Systeme evaluieren.
Für BNC-basierte Wirkstoffträgersysteme, die hydrolysierbare Bestandteile wie PLGA enthalten, ist die Entfernung von Wasser über die Lagerung zur Verbesserung der Stabilität erforderlich. Zur Erhaltung der Struktur von BNC-Vliesen während der Trocknung stellt die Gefriertrocknung ein gängiges Verfahren dar, wobei jedoch die Verhornung von oberflächennahen Nanocellulose-Fasern nicht vollständig vermieden werden kann. Daher war eine weitere Zielstellung der Arbeit, die Stabilisierung der Fasern während des Trocknungsprozesses durch die Verwendung geeigneter Additive zu gewährleisten. Auf der Basis der so optimierten Gefriertrocknung sollte die Requellung von gefriergetrockneten BNC-Vliesen als Beladungsverfahren verbessert werden, die grundsätzlich eine höhere Beladungseffizienz als die weit verbreitete Absorptionsmethode aufweist, jedoch mit der irreversiblen Aggregation der Fasern von BNC einhergeht. Es sollte ermittelt werden, inwiefern die Faseraggregation durch die Beladung mit dem Additiv PEG verhindert und das Requellungsverfahren dadurch optimiert werden kann. Für die Optimierung der Requellungsbeladung wurde zunächst der Einfluss des Stabilisators PEG auf den Gefriertrocknungsprozess von BNC-Vliesen untersucht, um die irreversible Faseraggregation während der Trocknung zu verhindern. Es konnte gezeigt werden, dass PEGs mit mittleren Molekulargewichten von 1.000 bis 20.000 g mol-1 in Konzentrationen von 1 bis 5 % effektiv zur Stabilisierung von BNC-Vliesen während des Gefriertrocknungsprozesses eingesetzt werden können. Die Zugabe des Polymers vor der Trocknung verringerte die Aggregation der BNC-Fasern und ermöglichte es dem Material, beim Wiederaufquellen in Wasser seine ursprüngliche Masse und Form wiederzuerlangen. Es wurde eine leichte Tendenz zu einer besseren Quellfähigkeit bei Verwendung von PEG 20.000 als Zusatzstoff im Vergleich zu PEGs mit geringeren Molekulargewichten festgestellt, insbesondere bei einer Konzentration von 5 %. Die Zugabe von PEG zu BNC-Vliesen führte zu einer Abnahme des trocknungsbedingten Transparenzverlustes des Materials, während eine nur geringfügige Reduktion auf die Druckstabilität zu beobachten war. Bezüglich der Wirkstofffreisetzung konnte gezeigt werden, dass für die Requellungsbeladung eine verringerte Variabilität hinsichtlich beladener und freigesetzter Wirkstoffmenge realisiert werden konnte, wenn die Vliese vor der Gefriertrocknung mit PEG 20.000 additiviert wurden. Damit konnte eine deutliche Verbesserung des Requellungsverfahrens erzielt werden, das im Vergleich zur Absorptionsmethode kürzere Beladungszeiten und höhere Beladungseffizienzen aufweist. Darüber hinaus ermöglicht diese Beladungstechnik und die damit verbundene Gefriertrocknung die Lagerung von BNC in trockenem Zustand, was die Lagerstabilität verbessert. Weiterhin bietet das Verfahren aufgrund der kurzen Beladungszeit die Möglichkeit, individualisierte Arzneimittellösungen kurz vor der therapeutischen Anwendung in das Material einzubringen, was BNC als Plattform für personalisierte Therapien attraktiver macht. Die Machbarkeit der optimierten Requellungsbeladung wurde anhand der Beladung und Freisetzung der hydrophilen Modellsubstanz Methylenblau demonstriert. Es konnte gezeigt werden, dass Methylenblau im Vergleich zur Absorptionsmethode mit der Requellungsmethode wesentlich effizienter in die BNC-Vliese eingebracht werden konnte, während die Freisetzungskinetik aus den so beladenen Vliesen bei Additivierung mit PEG nur geringfügig beeinflusst wurde. Für die Untersuchung zur Machbarkeit für lipophile Wirkstoffe sind weitere Untersuchungen zur Requellung der gefriergetrockneten Vliese mit kolloidalen Systemen, wie Nanoemulsionen oder mit alternativen Lösemitteln, erforderlich. Neben der Verwendung von PEG als Additiv zur Optimierung der Requellungsbeladung kann das Polymer auch verwendet werden, um beispielsweise die mit PLGA-Mikropartikeln beladenen BNC-Vliese mittels Gefriertrocknung in einen lagerfähigen Zustand zu versetzen, in dem sowohl die Hydrolyse der PLGA-Partikel als auch die Verhornung der Nanocellulose-Fasern vermieden wird.
Die im Rahmen dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass das Potenzial von BNC für biomedizinische Anwendungen über die Verwendung als hydratisierender Wundverband hinausgeht. Es konnte die Eignung des Materials als Träger für eine lokal anwendbare Formulierung zur Behandlung von Nagelerkrankungen gezeigt werden. Aus einem solchen Lösungs-basierten System wurden sowohl das hydrophile CIC als auch das lipophile AKBA diffusionskontrolliert innerhalb von kurzer Zeit freigesetzt. Für lipophile Wirkstoffe konnte jedoch durch die Verkapselung in PLGA-Mikropartikeln mithilfe der in situ-Methodik ein Trägersystem entwickelt werden, das neben der Diffusion durch die Poren des Nanocellulose-Netzwerks auch weitere Mechanismen zur Kontrolle der Freisetzung ausnutzt und in der Konsequenz den Wirkstoff CBD über bis zu 10 Tage mit konstanter Rate freisetzte. Sowohl für die Nagelpatches als auch für die mit Mikropartikeln beladenen Systeme wurde bei der Beladung mittels der Absorptionsmethode deutlich, dass das Beladungsverfahren hinsichtlich der Effizienz optimiert werden sollte, sodass der eingesetzte Wirkstoff vollständig in die BNC-Vliese inkorporiert werden kann. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die bereits etablierte Requellungsbeladung weiter optimiert, in dem die Faseraggregation bei der dafür notwendigen Gefriertrocknung durch Additivierung mit PEG verhindert wurde.
Neben den für die jeweilig entwickelten Formulierungen oder Beladungsverfahren relevanten Erkenntnisse konnten auch übergeordnete Prinzipien zur Entwicklung von Wirkstoffträgersystemen auf Basis von BNC-Vliesen identifiziert werden. So konnten die Abhängigkeit des notwendigen Beladungszeitraums von der Viskosität der Beladungsmedien für das Absorptionsverfahren dargelegt werden. Weiterhin wurden Einflüsse der Formulierung und des Beladungsverfahrens auf physikochemische Eigenschaften der BNC-Vliese untersucht, insbesondere die mechanische Stabilität, die Transparenz und die Befeuchtungseigenschaften der Vliese. In Bezug auf die Wirkstofffreisetzung konnte ein grundsätzlicher Einfluss der Lipophilie der inkorporierten Wirkstoffe auf den Freisetzungszeitraum festgestellt werden. Weiterhin wurde für alle Lösungs-basierten Systeme eine primär diffusionsgetriebene Freisetzung nachgewiesen, während die Freisetzung aus partikelhaltigen Systemen durch die komplexe Überlagerung mehrerer freisetzungsmodifizierender Einflüsse in einer Kinetik nullter Ordnung resultierte.
Zukünftige Untersuchungen sollten sich auf die Entwicklung komplexerer Trägersysteme fokussieren, bei denen die untersuchten Formulierungen und Verfahren miteinander kombiniert werden, um weitere langfreisetzende Wirkstoffträgersysteme zu entwickeln. Darüber hinaus sind Untersuchungen zur Skalierbarkeit der entwickelten Formulierungsansätze für großtechnische Anwendungen sinnvoll, um deren Machbarkeit jenseits des Labormaßstabs zu demonstrieren. Für die praktische Anwendung der Trägersysteme für die untersuchten Wirkstoffe ist es außerdem erforderlich, dass in vivo-Untersuchungen und klinische Studien zur Biokompatibilität und therapeutischen Wirksamkeit durchgeführt werden.Due to the unique properties of bacterial nanocellulose (BNC), the material has been investigated in previous studies for numerous applications. However, the focus in the biomedical field is still on the use of the material as a wound dressing. As a drug delivery system, the material is mainly used as a matrix for hydrophilic, antimicrobial drugs. The aim of this thesis was to expand the application profile of BNC for biomedical applications and to overcome obstacles to its practical use in this context. The focus was on the use of BNC fleeces as a matrix for delivery systems for the release of drugs in topical therapies for short- and long-term applications. As a measure of the application time, the focus was placed on the duration over which active ingredients were released from the developed systems.
To demonstrate the advantages of the material and its properties beyond wound treatment and the associated application on soft skin tissue, hydrating nail patches based on BNC were to be developed. BNC was used to utilize the high liquid binding capacity and the associated moisturizing properties of the material to improve nail permeation of active ingredients for the local treatment of nail diseases. For this application, the additives glycerol and urea were incorporated into the material to further improve its moisturizing capabilities. The patches produced this way represent an easy-to-use delivery system with increased transparency compared to native BNC, which makes it possible to assess the progress of therapy without removing the patches. Furthermore, the observed stickiness of the patches enables their primary fixation when applied by the patient. Keratin films were established as a suitable in vitro model for the nail plate to characterize the moisturizing properties of the patches and their influence on active ingredient permeation. Depending on the amount of glycerol incorporated, the moisturizing properties of the material were improved, which correlated with increased drug permeation through keratin films, both for the lipophilic Boswellia serrata extract (BSE) and for the hydrophilic ciclopirox olamine (CIC). For the active ingredient CIC, a significantly increased permeation rate was determined compared to the approved market product Ciclopoli® when the active ingredient was applied using the BNC patches. In addition, the effectiveness of the patches containing CIC against Candida albicans and Candida parapsilosis, which are common pathogens of fungal nail infections, was demonstrated. For the lipophilic Boswellia serrata extract, the dependence of the permeation on the incorporated glycerol content was also shown, but significantly lower permeation rates were determined for the nail permeation of the lead substance 3-O-acetyl-11-keto- β-boswellic acid (AKBA) compared to the hydrophilic active ingredient CIC. Independent of the used drug it was shown that for all formulations tested, the patches containing 40 % urea and 75 % glycerol proved to be the most suitable, as their high glycerol content gave them the highest transparency, the most efficient moisturization and therefore the highest permeation rate for drugs tested in the nail model. The possibility of incorporating both antifungal and anti-inflammatory active ingredients into the patches shows their applicability for the treatment of onychomycosis and nail psoriasis. To further optimize the developed delivery systems, further studies should be carried regarding the effect of adding different permeation enhancers. In addition, the adhesion of the patches to the nail plate should be optimized and, if necessary, suitable secondary dressings for fixing the patches should be identified.
The nail patches developed are fast-releasing systems that would need to be changed within 24 to 48 h by the patient. However, for other applications, such as the treatment of chronic wounds or for the use of implants containing active ingredients, systems with a prolonged drug release are preferable. In order to develop such BNC-based carrier systems, which are capable of releasing lipophilic active ingredients over a period of several days, the incorporation of drug loaded Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) particles into BNC fleeces was investigated. The in situ phase inversion was identified as a suitable incorporation method that led to the formation of homogeneously distributed PLGA microparticles containing active ingredients within the BNC network. The process was carried out not only with the conventional solvent N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), but with the alternative solvents poly(ethylene glycol) (PEG) 400, CyreneTM (Cyr) and ethyl lactate (EL) as well. Based on these investigations, decisive physicochemical parameters for the selection of suitable solvents for the process were identified. For example, the water miscibility, molecular weight and viscosity of the solvents used influenced the morphology and particle size distribution of the polymer particles formed by the in situ method. Among the alternative solvents investigated, only the green, sustainable solvent EL was suitable for enabling the formation of homogeneously distributed, spherical PLGA microparticles within the BNC network comparable to NMP. It was found that the use of EL led to the formation of more narrowly distributed particle populations with a smaller mean particle diameter. Phase inversion and the associated incorporation of microparticles had no effect on the mechanical properties of BNC, and only a slight effect on the water-binding properties of the material, which however did not have a negative impact on the fluid release of the fleeces. The applicability of the formulation approach for long-term drug release from active wound dressings was shown using the lipophilic active ingredients cannabidiol (CBD) and AKBA. For CBD, a continuous release with zero order kinetics over up to 10 days was achieved when phase inversion was performed using EL as a solvent. This demonstrated the additional benefit of the newly developed formulation method compared to other formulation strategies for lipophilic active ingredients, such as the incorporation of lipophilic solvents, cyclodextrins or nanoemulsions, in which drug release is mainly controlled by diffusion and takes place over comparatively shorter periods of time. The usability of the sustainable solvent for the developed formulation approach made it possible to produce a completely renewable composite material that might be used as a long-acting active dressing for the treatment of chronic wounds. In addition, the ability to incorporate polymer microparticles into BNC creates new opportunities for other biomedical applications, such as the use as a matrix for three-dimensional cell culture and in regenerative medicine. Future studies on this formulation approach should investigate its app
Structural analysis of physical gel networks using graph neural networks
No full textWe employ graph neural networks (GNN) to analyse and classify physical gel networks obtained from Brownian dynamics simulations of particles with competing attractive and repulsive interactions. Conventionally such gels are characterized by their position in a state diagram spanned by the packing fraction and the strength of the attraction. Gel networks at different regions of such a state diagram are qualitatively different although structural differences are subtile while dynamical properties are more pronounced. However, using graph classification the GNN is capable of positioning complete or partial snapshots of such gel networks at the correct position in the state diagram based on purely structural input. Furthermore, we demonstrate that not only supervised learning but also unsupervised learning can be used successfully. Therefore, the small structural differences are sufficient to classify the gel networks. Even the trend of data from experiments with different salt concentrations is classified correctly if the GNN was only trained with simulation data. Finally, GNNs are used to compute backbones of gel networks. As the node features used in the GNN are computed in linear time O(N), the use of GNN significantly accelerates the computation of reduced networks on a particle level. Graphic abstractOpen Access funding enabled and organized by Projekt DEAL.Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (1041
Calderón–Zygmund theory for parabolic obstacle problems with nonstandard growth
No full text. We establish local Calderón–Zygmund estimates for solutions to certain parabolic problems with irregular obstacles and nonstandard p(x,t)-growth. More precisely, we will show that the spatial gradient Duof the solution to the obstacle problem is as integrable as the obstacle ψ, i.e. |Dψ|p(·),|∂tψ|γ1'∈L loc q⇒|Du|p(·)∈L loc q,foranyq>1,where γ1'=γ1γ1-1and γ1is the lower bound for p(·).DF
Early detection of rheumatoid arthritis through patient empowerment by tailored digital monitoring and education: a feasibility study
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Melanoma bone metastasis-induced osteocyte ferroptosis via the HIF1α-HMOX1 axis
No full textOsteocytes are the main cells in mineralized bone tissue. Elevated osteocyte apoptosis has been observed in lytic bone lesions of patients with multiple myeloma. However, their precise contribution to bone metastasis remains unclear. Here, we investigated the pathogenic mechanisms driving melanoma-induced osteocyte death. Both in vivo models and in vitro assays were combined with untargeted RNA sequencing approaches to explore the pathways governing melanoma-induced osteocyte death. We could show that ferroptosis is the primary mechanism behind osteocyte death in the context of melanoma bone metastasis. HMOX1 was identified as a crucial regulatory factor in this process, directly involved in inducing ferroptosis and affecting osteocyte viability. We uncover a non-canonical pathway that involves excessive autophagy-mediated ferritin degradation, highlighting the complex relationship between autophagy and ferroptosis in melanoma-induced osteocyte death. In addition, HIF1α pathway was shown as an upstream regulator, providing a potential target for modulating HMOX1 expression and influencing autophagy-dependent ferroptosis. In conclusion, our study provides insight into the pathogenic mechanisms of osteocyte death induced by melanoma bone metastasis, with a specific focus on ferroptosis and its regulation. This would enhance our comprehension of melanoma-induced osteocyte death.Deutsche Forschungsgemeinschaft (German Research Foundation)https://doi.org/10.13039/501100001659EC | EC Seventh Framework Programm | FP7 Ideas: European Research Council (FP7-IDEAS-ERC - Specific Programme: "Ideas" Implementing the Seventh Framework Programme of the European Community for Research, Technological Development and Demonstration Activities (2007 to 2013))https://doi.org/10.13039/10001119