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Effect of radiotherapy on DNA signalling cascades of head and neck cancer cells
Get PDFHead and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) are the most common type of cancer in
the head and neck region. Recent discoveries have shown that besides risk factors such as
tobacco and alcohol consumption, infection with the oncogenic human papillomavirus (HPV)
does play a major role in developing this malignancy (Johnson et al., 2020). Regarding therapy,
immune checkpoint inhibitors such as pembrolizumab have made their way into clinics in the
last decade, enhancing particularly the effects of radiotherapy (RT) as they strengthen the
host’s immune system by blocking immune suppressive molecules that get also up-regulated
after standard treatments. However, they sometimes lead to severe side effects resulting in
having to cancel the therapy (Ramos-Casals et al., 2020). Latest research has shown that
DNA damage response is connected to expression of immune modulatory molecules and can
influence the immunogenicity of tumour cells, especially after being radiated. By this, DNA is
shifted into the cytoplasm and DNA sensing pathways are activated. This axis may give an
additional possibility of interfering with immunogenic molecules. We therefore aimed to analyse
the expression of DNA sensing molecules in HNSCC tumour cells following RT and how this
impacts on activation of immune modulators such as interferon (IFN)-β.
As model system we used four human cell lines, two being HPV-negative (Cal33, HSC4), and
two being HPV-positive (UM-Scc-47 and UD-Scc-2), irradiated them with a hypo-fractioned RT
schedule (5x3 Gy) or with a single high-dose of RT (19.3 Gy) and examined their IFN-β release
24 hours after the last radiation. Furthermore, we analysed the expression of DNA signalling
molecules such as cGAS/STING and RIG-I as well as IFNs and interferon-stimulated genes
(ISGs). Additionally, HSC4 tumour cells were treated with inhibitors of the RIG-I pathway and
the effect on cytokine release and immune checkpoint expression was analysed.
Hypo-fractioned radiotherapy led to increased apoptosis and necrosis in three of the four
HNSCC cell lines (Cal33, UD-Scc-2 and UM-Scc-47) compared to the single high-dose. Both
radiation schemes led to an increase of IFN-β protein in the supernatant or mRNA expression
for the HSC4 cell line and upregulation of RIG-I mRNA, whereas no difference in cGAS/STING
expression was found. Also, the ISGs IFIT1 and IFIT3 showed a higher expression after
radiation. No changes were detected for the other three examined HNSCC tumour cell lines.
Trex1 expression, being an DNA-degrading enzyme, was unaffected by radiation for all four
cell lines. Inhibition of the RIG-I pathway for the HSC4 cell line led to both a missing increase
of ISGs expression and a missing upregulation of the immunosuppressive immune checkpoint
molecules PD-L1 and PD-L2 compared to the irradiated control group.
We conclude that for the HSC4 cell line, the RIG-I and not the cGAS/STING pathway might be
the driving factor for the induction of ISGs. Additionally, immune checkpoint expression of PD-
L1 and PD-L2 is altered by DNA sensing pathway inhibition of RIG-I, whereas IFN-β secretion
remains unaffected. As this was observed in one out of four HNSCC tumour cell lines, the RT-
modulated DNA sensing response seems to be a rather individual event, also not being
dependent on the HPV status of the tumour cells
Language development test for 3–5-year-old children (3;0–5;11 years)—diagnostics of language and auditory memory
No full textZusammenfassung Hintergrund Die Versorgung mit einem Cochleaimplantat (CI) beeinflusst die Ausbildung des auditiven Gedächtnisses und die Sprachentwicklung. Letztere ist eine Voraussetzung für den Erwerb der Schriftsprache und des Lesens und somit entscheidend für die spätere Bildungsbiografie. Material und Methoden Die Sprachentwicklungstests für drei- bis fünfjährige Kinder (SETK 3–5) wurden zur Beurteilung der rezeptiven und produktiven Sprachentwicklung sowie der auditiven Gedächtnisleistung während der Folgetherapie eingesetzt. Mit einer retrospektiven Querschnittsstudie wurden die Daten von Kindern, die bilateral mit Cochleaimplantaten (CI) versorgt wurden, aus 6 CI-Zentren der ACIR (Arbeitsgemeinschaft CI Rehabilitation) ausgewertet. Die Unterteilung der Studiengruppe erfolgt in Gruppen, die einerseits anhand des Lebensalters (LA) und anderseits nach ihrer Hörerfahrung mit CI, dem „Höralter“ (HA), ausgewertet wurden. Darüber hinaus wurde differenziert nach CI-Operation vor dem ersten Lebensjahr (CI ≤ 12 Monate) und CI-Operation ab dem zweiten Lebensjahr bis zum vierten Lebensjahr (CI > 12 ≤ 48 Monate). So entstehen die Gruppen für den SETK 3;0–3;11 Jahre: G1LA (CI ≤ 12 Monate), G2LA (CI > 12 ≤ 48 Monate), G1HA (CI ≤ 12 Monate), G2HA (CI > 12 ≤ 48 Monate). Für den SETK 4;0–5;11 Jahre sind es folgende Gruppen: G3LA (CI ≤ 12 Monate); G4LA (CI > 12 ≤ 48 Monate), G3HA (CI ≤ 12 Monate) und G4HA (CI > 12 ≤ 48 Monate). Ergebnisse Die Gruppen G1LA, G1HA, G3LA, G3HA (CI ≤ 12 Monate) erreichen altersgerechte Werte in allen Untertests des SETK (3–5). Kinder, die im zweiten Lebensjahr versorgt wurden, holen im Spracherwerb auf. Einige Kinder entwickeln ebenfalls sprachliche Fähigkeiten, jedoch liegen die T-Werte unterhalb der Norm in Bezug zum Lebensalter. Kinder, die mit Deutsch als Zweitsprache aufwachsen, zeigen Entwicklungen im Zweitspracherwerb. Ihre Ergebnisse sind in den Auswertungen bezogen auf das Lebensalter und der Hörerfahrung mit CI nicht altersgerecht. Schlussfolgerung Die frühe Versorgung im ersten Lebensjahr ist eine wichtige Voraussetzung dafür, dass Kinder mit CI-Versorgung sprachliche Fähigkeiten entwickeln, die altersgerecht sind. Dennoch ist die Streuung innerhalb der Gruppen breit, sodass Sprachentwicklungsdiagnostik und Therapie im Rahmen der Folgetherapie während des primären Spracherwerbs erforderlich ist, damit Verzögerungen während des primären Spracherwerbs rechtzeitig erkannt werden.Background Fitting of a cochlear implant (CI) influences the development of auditory memory and thus the development of speech. Speech development is a prerequisite for the acquisition of written language and reading and, thus, the later educational biography. Materials and methods Language development tests for 3–5-year-old children (SETK 3–5) represent a standardized procedure to assess receptive and expressive speech development as well as auditory memory. In a retrospective cross-sectional study, data of children who were fitted with bilateral CIs from six CI centers of the ACIR ( Arbeitsgemeinschaft CI Rehabilitation ) were evaluated. The study group was divided into groups that were analyzed on the basis of age (chronological age; LA) and hearing experience with CI (hearing age; HA). In addition, a distinction was made between CI surgery before the age of 1 year (CI ≤ 12 months) and CI surgery from the second to the fourth year of life (CI > 12 ≤ 48 months). The study group was then subdivided according to the SETK 3;0–3;11 years test into G1LA (CI ≤ 12 months), G2LA (CI > 12 ≤ 48 months), G1HA (CI ≤ 12 months), and G2HA (CI > 12 ≤ 48 months). The study group for the SETK 4;0–5;11 years test was subdivided into G3LA (CI ≤ 12 months), G4LA (CI > 12 ≤ 48 months), G3HA (CI ≤ 12 months), and G4HA (CI > 12 ≤ 48 months). Results The groups G1LA, G1HA, G3LA, and G3HA (CI ≤ 12 months) achieved age-appropriate values in all subtests of the SETK (3–5). Children who receive CI within the second year of life catch up in terms of language acquisition and some also develop language skills, but the T scores are below the age-adapted norm values. Children with a multilingual background show results below the norm of their hearing peers in both test settings (chronological age and hearing age). Conclusion Early provision of CI in the first year of life is an important prerequisite for children to develop age-appropriate language skills. Nevertheless, there is wide variation within the groups, so that speech diagnostics and therapy are required as part of follow-up treatment during primary language acquisition to detect and avoid major language delay.Open Access funding enabled and organized by Projekt DEAL.Universitätsklinikum Köln (8977
Innovative 3D-Printed Superhydrophobic Porous Architectures for Continuous Oil–Water Separation
Get PDFEfficient superhydrophobic oil–water separation materials are essential for environmental remediation and industrial wastewater treatment. In this study, by optimizing printing parameters, such as printing speed, extrusion multiplier, and layer height, we achieved high-precision 3D porous architectures with uniform pore sizes. The pore size could reach 677.3 µm, with a maximum deviation of less than 36.1 µm. Additionally, we successfully printed pores as small as 186.7 µm, representing the smallest FFF-printed pore size reported in the literature. The printed structures were modified using a spray-coating method, achieving a superhydrophobic surface with a water contact angle of 158.2°. The material was tested in a continuous oil–water separation system, maintaining stable oil removal performance for 24 h. The highest separation efficiency reached 88.6%, demonstrating strong durability and long-term applicability. This study establishes a scalable, low-cost approach for fabricating highly efficient 3D superhydrophobic porous materials, offering new opportunities for continuous oil spill cleanup and industrial wastewater treatment.This research was funded by the China Scholarship Council (No. 202007040006).China Scholarship Counci
Single Atom Cocatalysts in Photocatalysis
Get PDFSingle‐atom (SA) cocatalysts (SACs) have garnered significant attention in photocatalysis due to their unique electronic properties and high atom utilization efficiency. This review provides an overview of the concept and principles of SA cocatalyst in photocatalysis, emphasizing the intrinsic differences to SAs used in classic chemical catalysis. Key factors that influence the efficiency of SAs in photocatalytic reactions, particularly in photocatalytic hydrogen (H2) production, are highlighted. This review further covers synthesis methods, stabilization strategies, and characterization techniques for common SAs used in photocatalysis. Notably, “reactive deposition” method, which often shows a self‐homing effect and thus achieves a maximum utilization efficiency of SA cocatalysts, is emphasized. Furthermore, the applications of SA cocatalysts in various photocatalytic processes, including H2 evolution, carbon dioxide reduction, nitrogen fixation, and organic synthesis, are comprehensively reviewed, along with insights into common artifacts in these applications. This review concludes by addressing the challenges faced by SACs in photocatalysis and offering perspectives on future developments, with the aim of informing and advancing research on SAs for photocatalytic energy conversion.Single‐atom cocatalysts (SACs) in photocatalysis are comprehensively discussed, with a focus on often‐overlooked aspects of general concepts and understanding. Key principles, challenges, and recent advancements are covered, highlighting the self‐homing effect as a promising avenue for designing SACs with maximized efficiency and unexpected features. imageDFG http://dx.doi.org/10.13039/501100001659Operational Program Research, Development and EducationEuropean Regional Development Fund http://dx.doi.org/10.13039/501100008530Ministry of Education, Youth and Sports of the Czech RepublicGA CR‐EXPRO projec
Electrophotographic Powder Application for Surface Functionalization of Polymer Parts with Thin Silver‐Nanoadditivated Bactericidal Layers
Get PDFThe feedstock in laser beam powder bed fusion of plastics (PBF‐LB/P) is typically limited to a few materials with strict flowability requirements and low recycling rates, compromising its economic efficiency and sustainability. Polymer nanoadditivation gains attraction to tailor their physiochemical properties by incorporating nanoadditives. Herein, a new approach is introduced to functionalize polymer part surfaces via electrophotographic powder application (EPA). Polyamide 12 (PA 12) microparticles decorated with laser‐synthesized silver nanoparticles (Ag NPs) are printed as thin layers on bulk PA 12 parts. The coating provides bactericidal functionality to the printed part with reduced nanoadditive employment. Indeed, only two Ag‐PA 12 layers accounting for a 140 µm thick coating inhibit S. aureus and E. coli bacteria growth. As a result of the low coating thickness and Ag NP loading of only 0.1 wt.%, the mechanical and calorimetric properties remain unaffected. Owing to its versatility, the proposed approach is envisioned to facilitate selective surface functionalization toward graded materials printing at reduced costs and waste generation.Polyamide 12 powder nanoadditivated with laser‐synthesized silver nanoparticles is deposited and sintered on polymer parts via EPA‐PBF‐LB/P. The thin surface coating (140 µm) inhibits E. coli and S. aureus bacteria growth and significantly increases the UV light absorption, whereas the mechanical and thermal properties remain unchanged due to minimal nanoadditive employment (< 0.01 wt.% with respect to bulk mass). imageGerman Research Foundation (DFG)DFG and NRWGeneralitat Valenciana 10.13039/50110000335
Einstellungen zur sekundären Datennutzung im Projekt digiOnko. Ergebnisse einer modifiziereten Delphi-Studie.
No full textVivre à la dérive : Le récit de vie Kenya-Chine Feipiao
No full textWith an increase in interactions between Kenya and China at all levels, transnational encounters in everyday life add shades and nuances to the understanding of these recent Africa–Asian encounters beyond the grand narrative. This article focuses on the life writing Feipiao (Drifting in Africa) by a Chinese businessman, Deng Changwu, in Kenya. Deng uses the book as a stage to perform his social identities and offer business and psychological advice and popularises the term as an identity marker of Chinese drifters in Africa. The article emphasises how literary narrative as a tool for knowledge production reiterates and challenges prevailing discourses related to Kenya–China relations. Through the concept of dwelling in drifting, this article maps out individual efforts and translocal, transethnic, and transnational networks, revealing new dynamics and modes of relationship building. This perspective transcends the traditional China–Africa–European triangulation, highlighting the hybrid and multi-dimensional nature of knowledge sharing and production in everyday life.Résumé Avec l’augmentation des interactions entre le Kenya et la Chine à tous les niveaux, les rencontres transnationales dans la vie quotidienne ajoutent des nuances à la compréhension de ces interactions Afrique-Asie, au-delà du grand récit. Cet article se focalise sur l'écriture de vie intitulée Feipiao (Drifting in Africa, 2019) d’un homme d’affaire chinois, Deng Changwu, au Kenya. Deng utilise ce livre comme une scène pour jouer ses identités sociales, offrir des conseils psychologiques et dans le domaine des affaires, et populariser le terme feipiao comme marqueur identitaire des Chinois à la dérive en Afrique. L'article souligne comment le récit littéraire, en tant qu'outil de production de connaissances, réitère et remet en question les discours dominants liés aux relations entre le Kenya et la Chine. À travers le concept de vivre à la dérive, cet article décrit les efforts individuels et les réseaux translocaux, transethniques et transnationaux afin de révéler de nouvelles dynamiques et modalités de construction des relations. Cette perspective met en évidence la nature hybride et multidimensionnelle du partage et de la production des connaissances dans la vie quotidienne des rencontres Chine-Afrique
Die Complexine der Bandsynapsen und konventionellen chemischen Synapsen in der Mausretina
No full textThe mammalian retina represents a complex functional network in which many neuronal cell classes communicate with each other via chemical synapses. To ensure precise information transfer, neurotransmitter release at chemical synapses requires exquisite fine-tuning of the molecular machinery for synaptic vesicle (SV) exocytosis. At the molecular level, the SNARE complex mediates SV fusion and represents a functional hub for various regulatory proteins. In my thesis, I studied the Complexin (Cplx) protein family, important and versatile SNARE complex regulators that bind to the SNARE complex and facilitate or inhibit exocytosis. In the mammalian retina, all known mammalian Cplx isoforms (Cplx1-4) are present: Cplx1 and Cplx2 are exclusively present at conventional synapses, whereas the highly specialized ribbon synapses of the retina contain the structurally unique Cplx3 and Cplx4.
In the first part of my thesis, I analyzed the cell type and synapse-specific distribution of Cplx1 and Cplx2 in the mouse retina. Using Cplx1 and Cplx2 single-knockout mice, I was able to distinguish between the two homologous Cplx isoforms at the protein level. The obtained results were further supported by bioinformatics and transcript analyses. I could demonstrate that Cplx2 is the main isoform of conventional chemical synapses in the mouse retina: horizontal cells, amacrine cells and displaced amacrine cells express Cplx2, whereas ganglion cells express both Cplx1 and Cplx2.
In the second part of my thesis, I focused on Cplx3 and Cplx4, the only Cplxs present at retinal ribbon synapses. I clarified at the transcript and protein level that Cplx4 is the predominant isoform in rod photoreceptors, whereas cone photoreceptors express both Cplx3 and Cplx4. In contrast to Cplx1 and Cplx2, both Cplx3 and Cplx4 contain a CAAX-box motif at their C-termini, leading to their posttranslational farnesylation. I could show in vitro that (i) their farnesylation affects the membrane binding and (ii) that soluble and membrane-associated Cplx3 and Cplx4 pools exist simultaneously in the mouse retina. Because it was previously shown that Cplx3 and Cplx4 are very likely involved in light-adaptation processes, I examined a potential light-dependent switch between soluble and insoluble Cplx3 and Cplx4 fractions in dark and light-adapted retinae. While I did not find any regulation in this regard, I found evidence for a novel regulatory mechanism: I found that the Cplx4-SNARE complex interacts with the G-protein Transducin. Transducin is an essential protein of the phototransduction cascade that dissociates from the rod photoreceptor outer segments upon exposure to light and translocates to the synaptic terminal within minutes. The data presented in my thesis suggest a mechanism by which Transducin signals the state of light adaptation of rod photoreceptors to their synapses through an interaction with the Cplx4-SNARE complex. This light-dependent interaction potentially (i) retards SV supply to the base of the synaptic ribbon and (ii) prevents full SNARE-complex zippering, thereby inhibiting SV fusion. Hence, this mechanism may contribute to minimize synaptic noise and maximize the dynamic operating range of rod photoreceptor synapses during the transition from light to dark.Die Säugetier-Retina stellt ein komplexes funktionelles Netzwerk dar, in welchem viele unterschiedliche Neuronen über chemische Synapsen miteinander kommunizieren. Um eine präzise Informationsweitergabe zu gewährleisten, erfordert die Neurotransmitter-Freisetzung an chemischen Synapsen eine präzise Regulierung der für die Exozytose synaptischer Vesikel (SV) verantwortlichen molekularen Maschinerie. Auf molekularer Ebene vermittelt der SNARE-Komplex die SV-Fusion und dient zusätzlich als Plattform für zahlreiche regulierende Proteine. In meiner Doktorarbeit widmete ich mich der Proteinfamilie der Complexine (Cplx), wichtige und vielseitige SNARE-Komplex-Regulatoren, welche an den assemblierten SNARE-Komplex binden und die Exozytose sowohl fördern als auch inhibieren können. Alle bekannten Säugetier-Cplxe (Cplx1-4) sind in der Mausretina zu finden: Cplx1 und Cplx2 kommen ausschließlich an konventionellen chemischen Synapsen vor, wohingegen die hochspezialisierten, tonisch aktiven Bandsynapsen ausschließlich die strukturell besonderen Cplx3 und Cplx4 enthalten.
Im ersten Teil meiner Doktorarbeit untersuchte ich in welchen Zelltypen und Synapsen Cplx1 und Cplx2 in der Mausretina vorhanden sind. Die Verwendung von Cplx1 und Cplx2 Einzel-Knockout-Mäusen ermöglichte es mir, zwischen den beiden homologen Cplx Isoformen auf Proteinebene zu unterscheiden. Die Ergebnisse wurden mithilfe bioinformatischer Analysen und Untersuchungen auf Transkriptebene weiter untermauert. Ich konnte zeigen, dass Cplx2 die Hauptisoform konventioneller chemischer Synapsen in der Mausretina darstellt: Während in Horizontal- und Amakrinzellen sowie in „displaced“ Amakrinzellen Cplx2 exprimiert wird, sind in den Ganglienzellen Cplx1 und Cplx2 vorhanden.
Im zweiten Teil meiner Doktorarbeit befasste ich mich mit Cplx3 und Cplx4, den einzigen Cplx Isoformen an den Bandsynapsen der Retina. Auf Transkript- und Proteinebene konnte ich zweifelsfrei klären, dass in Stäbchen-Photorezeptoren Cplx4 und in Zapfen-Photorezeptoren Cplx3 und Cplx4 exprimiert werden. Im Gegensatz zu Cplx1 und Cplx2 besitzen Cplx3 und Cplx4 ein CAAX-Motiv an ihren C-Termini, weshalb sie posttranslational farnesyliert werden. Ich konnte in vitro zeigen, dass (i) die Farnesylierung die Membranassoziation von Cplx3 und Cplx4 maßgeblich beeinflusst und dass (ii) lösliche und Membran-assoziierte Cplx3- und Cplx4-Pools gleichzeitig in der Mausretina vorkommen. Da bereits gezeigt wurde, dass Cplx3 und Cplx4 höchstwahrscheinlich an Lichtadaptationsprozessen beteiligt sind, führte ich Untersuchungen hinsichtlich eines möglichen lichtabhängigen Wechsels zwischen löslichen und Membran-assoziierten Fraktionen von Cplx3 und Cplx4 an dunkel- und helladaptierten Retinae durch. Während ich diesbezüglich keine Regulation feststellen konnte, fand ich Hinweise für einen anderen, neuartigen Regulationsmechanismus: Ich konnte zeigen, dass der Cplx4-SNARE-Komplex mit dem G-Protein Transducin interagiert, einem essentiellen Protein der Phototransduktionskaskade. Infolge von Lichteinwirkung transloziert das Transducin in Stäbchen-Photorezeptoren innerhalb weniger Minuten aus dem Außensegment in das synaptische Terminal. Die Ergebnisse meiner Untersuchungen deuten auf einen Mechanismus hin, bei dem Transducin über eine Interaktion mit dem Cplx4-SNARE-Komplex den lichtabhängigen Aktivitätszustand der Stäbchen-Photorezeptoren an ihre Synapsen signalisiert. Diese lichtabhängige Interaktion trägt möglicherweise dazu bei (i) die Rekrutierung von SV an die Basis des synaptischen Bandes zu verzögern sowie (ii) das vollständige SNARE-Komplex-„Zippering“ zu verhindern, wodurch die Neurotransmitterfreisetzung gehemmt wird. Dieser Mechanismus könnte dazu beitragen, das synaptische Rauschen zu minimieren und den dynamischen Arbeitsbereich der Stäbchen-Photorezeptor-Synapsen beim Übergang von Hell zu Dunkel zu maximieren
Männliche Depression und Persönlichkeitsakzentuierungen
No full textBackground: Male depression syndrome (Male-DS) refers to alternative depression symptoms related to the male sex, such as externalizing behaviors, emotional suppression, substance misuse, and risk-seeking. Although these symptoms contribute to gender bias in the diagnosis of depression, Male-DS can be found in both sexes. In this cross-sectional study, we analyzed associations between Male-DS and clinical personality accentuations.
Methods: We compared clinical personality accentuations between 78 depressed patients with high Male-DS scores (46% women; mean age ±standard error of the mean: 36.5 ±1.6 years) and 76 depressed patients with low Male-DS scores (43% women; age 44.8 ±1.7 years). We also explored differences between the two patient groups and 176 healthy controls (51% women; age 37.2 ±1.0 years).
Results: Depressed patients with high Male-DS scores showed stronger borderline (partial η2 0.121), impulsive (0.112), and antisocial (0.078) personality accentuations than those with low Male-DS scores after Bonferroni adjustment and controlling for sex, depression severity, and age. Relative to healthy controls, patients with high Male-DS values scored higher in all personality dimensions except for the narcissistic dimension. Patients with low Male-DS values scored higher in all Cluster A and C dimensions and the impulsive and borderline dimensions, but their scores were lower in the narcissistic dimension.
Limitations: Cross-sectional design and focus on in-patients.
Conclusions: We found pronounced Cluster B personality in patients with high Male-DS scores versus patients with low scores. Further prospective research is needed to verify that Cluster B personality traits represent a premorbid risk factor for Male-DS
Rolle des durch Gasdermin E vermittelten Zelltods bei kolorektaler Karzinogenese
Get PDFDer Zelltod hat zentrale Funktionen in der Entwicklung und in der Homöostase adulter Gewebestrukturen. Dabei werden dysregulierte Zelltodprozesse mit der Entstehung zahlreicher menschlicher Krankheiten, einschließlich Krebs und Entzündungen in Verbindung gebracht. Lange Zeit wurde der Zelltod als ein primär unregulierter und unkontrollierbarer Prozess angesehen. Seit der Entdeckung der pyroptose hat sich diese Sichtweise jedoch grundlegend verändert. Die genauen Mechanismen der pyroptose und ihre physiologische und pathologische Bedeutung müssen allerdings noch besser verstanden werden. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der funktionellen Rolle der GSDME-vermittelten pyroptose bei Darmkrebs.
Das kolorektale Karzinom (CRC) ist ein häufiger bösartiger Tumor des Magen-Darm-Trakts, der weltweit die vierthäufigste Todesursache bei Krebs darstellt. Neben chirurgischen Verfahren, ist die Induktion des Zelltods von Krebszellen zur Rückbildung des Tumors mit das wichtigste klinische Ziel der Krebstherapie. Darüber hinaus wurden viele therapeutische Strategien entwickelt, um die Resistenz gegen den Zelltod in der Krebstherapie zu überwinden. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die gasdermin Proteinfamilie den Zelltod und die Zellproliferation in einer Vielzahl von Krebszelllinien reguliert. GSDME, ein wichtiges erst kürzlich charakterisiertes Mitglied der gasdermin Superfamilie, könnte dabei einen Tumorsuppressor repräsentieren. Daher sind funktionelle Untersuchungen zur Rolle von GSDME bei der Regulierung der pyroptose und die Anwendung von GSDME in der Antitumor-Immuntherapie zunehmend interessant.
In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass GSDME in vitro den durch Puromycin ausgelösten Zelltod in CRC-Zellen reguliert. Darüber hinaus bestätigte sich, dass caspase-3-abhängige GSDME-vermittelte pyroptose die selektive Freisetzung von IL-1b und IL-18 induziert. Darüber hinaus führte die Deletion von GSDME in einem Xenotransplantationsmodell für CRC zu Antitumoreffekten durch Hochregulierung der Immunantwort und Abschwächung des Tumorwachstums. Diese Ergebnisse erweitern das mechanistische Verständnis der Rolle von pyroptose bei CRC und könnten zur Entwicklung künftiger Anti-Tumor-Immuntherapie beitrage