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Methylierungsanalysen und Charakterisierung epigenetischer Regulationselemente bei Imprintingerkrankungen
No full textGenomisches Imprinting ist ein epigenetischer Prozess, der zu einer monoallelischen elternspezifischen Expression bestimmter Gene führt. Die Prägung dieser Gene findet bereits in der jeweiligen elterlichen Keimbahn statt. Fehler bei diesem Prozess können zu Veränderungen von Genexpressionsmustern und somit zu Imprintingerkrankungen wie Angelman- oder Prader-Willi-Syndrom, Beckwith-Wiedemann- oder upd(14)pat-Syndrom führen. Die Rolle von cis- und transagierenden Faktoren bei diesen Prozessen ist bisher noch nicht vollständig aufgeklärt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden daher patientenbezogene Ansätze verfolgt, um z.B. epigenetische Regulationsmechanismen näher zu untersuchen. Dabei wurde unter anderem die hier etablierte Methode der hochquantitativen DNA-Methylierungsanalyse genutzt.
Ein Kollektiv von AS- und PWS-Patienten mit Imprintingdefekt wurde mittels Affymetrix SNP Array 6.0 genomweit auf Kopienzahlveränderungen untersucht. Es konnten dabei jedoch keine relevanten Veränderungen in cis oder in trans beobachtet werden.
Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, ein Kind mit multiplen Imprintingdefekten zu untersuchen. Erste Analysen zeigten, dass der Patient eine Häufung aberranter DNA-Methylierung an geimprinteten und nicht geimprinteten Loci aufweist. Elf Kandidatengene wurden mittels der hier etablierten hochquantitativen Hochdurchsatz-Bisulfitsequenzierung auf dem Roche/454 GS Junior näher untersucht. Nur das Gen FAM50B wies dabei eine allelspezifische Methylierung auf. Außerdem konnte bei zwei hier untersuchten Genen (TSPO und CHP2) durch Trennung der Allele beim Patienten gezeigt werden, dass beide parentalen Allele von den Methylierungsveränderungen betroffen sind. Dies weist darauf hin, dass es zu einem Fehler bei der Aufrechterhaltung der Methylierungsimprints gekommen ist.
Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit bei einer BWS-Patientin mit einer Hypermethylierung der ICR1 auf Chromosom 11p15.5 eine Deletion in cis identifiziert und molekulargenetisch charakterisiert werden. Die 2,2 kb große Deletion führt zum Verlust von drei der sechs CTCF-Bindestellen innerhalb der ICR1 und konnte auch bei drei gesunden Familienmitgliedern nachgewiesen werden. Bei dieser und fünf weiteren Familien mit unterschiedlichen ICR1-Mikrodeletionen wurden Methylierungsanalysen mittels Hochdurchsatz-Bisulfitsequenzierung durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die 2,2 kb große Deletion mit einer leichten Hypermethylierung der verbliebenen CTCF-Bindestellen oder auch einer normalen Methylierung einhergeht. Bei Patienten mit 1,4 und 1,8 kb großen Deletionen, die zum Verlust von einer oder zwei CTCF-Bindestellen führten, zeigte sich hingegen eine starke Hypermethylierung. Die Ergebnisse dieser in vivo Methylierungsanalyse sowie weiterer in vitro Untersuchungen, stützen die zuvor postulierte These, dass die räumliche Anordnung der verbliebenen CTCF-Bindestellen die Bindung von CTCF und damit die Aufrechterhaltung des unmethylierten Zustands des maternalen Allels beeinflusst.
Bei einer weiteren Familie mit BWS aufgrund einer Punktmutation einer der OCT4-Bindestellen innerhalb der ICR1 wurde die Methylierung mittels hochquantitativer Hochdurchsatz-Bisulfitsequenzierung untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass der Grad der Hypermethylierung über die Generationen hinweg zunimmt und mit der phänotypischen Ausprägung korreliert.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten bei zwei Patienten mit upd(14)pat-Syndrom Deletionen in der chromosomalen Region 14q32 mit einer Größe von 165 bzw. 5,8 kb identifiziert werden. Beide Deletionen führen dabei zum Verlust der MEG3-DMR, während die IG-DMR intakt bleibt. Die 5,8 kb große Deletion konnte auch bei einer ebenfalls betroffenen Schwester und der phänotypisch unauffälligen Mutter beobachtet werden, die diese Deletion im Mosaik auf ihrem paternalen Allel trägt. Wie erwartet konnten mittels Hochdurchsatz-Bisulfitsequenzierung bei allen Patienten nur methylierte Einzelsequenzen der MEG3-DMR detektiert werden. Bei der Mutter konnten aufgrund des Mosaikstatus der Deletion im Verhältnis weniger Einzelsequenzen vom methylierten paternalen Allel detektiert werden als vom unmethylierten maternalen Allel. Die IG-DMR hingegen zeigte, mit Ausnahme einiger bestimmter CpG-Dinukleotide, eine größtenteils normale Methylierung. Die hier gewonnenen Ergebnisse stützten die zuvor postulierte Hypothese der hierarchischen Interaktion der IG-DMR mit der ihr untergeordneten MEG3-DMR und liefern weitere Erkenntnisse über die heterogene Struktur der Methylierung an der IG-DMR.Genomic imprinting is an epigenetic process leading to a monoallelic parent-of-origin specific expression of certain genes. The imprint of these genes is already set in the parental germline. Mistakes during this process can lead to changes in gene expression, and thus, to imprinting diseases like Angelman, Prader-Willi, Beckwith-Wiedemann or upd(14)pat syndrome. The role of cis- and trans-acting factors in these processes is not completely elucidated. In the work at hand, patient-based approaches were pursued to investigate these mechanisms of epigenetic regulation using state-of-the-art methods and a here newly established highly quantitative DNA methylation analysis.
A group of AS and PWS patients with an imprinting defect was screened for genome-wide copy number variations using the Affymetrix SNP Array 6.0. No relevant changes in cis or in trans could be identified by this approach.
As another part of this thesis a patient with multiple imprinting defects could be investigated. First analyses showed that the patient harboured an accumulation of methylation changes at imprinted and non-imprinted loci. Eleven candidate genes were chosen for further investigation via the here established deep bisulfite sequencing on the Roche/454 GS Junior system. Only the FAM50B gene exhibited allele-specific methylation. Furthermore, allele separation was possible for two genes (TSPO and CHP2) in the patient. The result showed that both parental alleles were equally affected by the methylation changes in the patient, pointing to a defect in imprint maintenance.
Additionally in a BWS patient with an imprinting control region 1 (ICR1) hypermethylation on chromosome 11p15.5, a deletion in cis could be identified. Further analyses revealed that the 2.2 kb deletion leads to the loss of three of the six CTCF-binding sites within the ICR1, and it is also present in three healthy family members. Methylation analyses in this and five further families with different ICR1 microdeletions were conducted via deep bisulfite sequencing. The results showed that the 2.2 kb deletion can lead to a mild hypermethylation or a normal methylation of the remaining CTCF-binding sites in ICR1. In contrast, smaller 1.4 and 1.8 kb deletions that abolished only one or two CTCF-binding sites, respectively, led to a severe hypermethylation of the remaining sites within the ICR1. The results of this in vivo methylation analysis as well as further in vitro analyses support the previously postulated hypothesis that the spatial arrangement of the remaining CTCF-binding sites plays an important role in the binding of CTCF, and thus, in the maintenance of the unmethylated state of the maternal allele.
In another family with BWS caused by a point mutation within an OCT binding site in the ICR1 methylation analyses were also conducted using deep bisulfite sequencing. It could be shown that the degree of hypermethylation increases over generations and correlates to the phenotypical outcome.
As a further part of this thesis, two patients with a upd(14)pat syndrome caused by deletions within the chromosomal region 14q32 could be identified. The deletions have sizes of 165 kb and 5.8 kb and lead to loss of the MEG3-DMR, but the IG-DMR remains intact. The 5.8 kb deletion was also detected in the affected sister and in the phenotypically unremarkable mother, who carries the deletion in a mosaic state on her paternal allele. As expected, only completely methylated deep bisulfite sequencing reads could be obtained for the MEG3-DMR for all upd(14)pat syndrome patients. For the mother with the mosaic deletion, a smaller proportion of reads was obtained from the methylated paternal allele than from the unmethylated maternal allele. In all upd(14)pat patients the methylation at the IG-DMR was mostly normal with the exception of a few certain CpG dinucleotides. These results support the previously postulated hypothesis of a hierarchical interaction of the two DMRs where the IG-DMR governs the MEG3-DMR and yield new insights into the heterogeneous methylation at the IG-DMR
between the poles of language system and language usage
No full textDieser Abstract gibt „einen Einblick in die Fragestellungen, Arbeitsweisen und Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung“. Das im ersten Satz verwendete Substantiv „Einblick“ gehört zu einer Gruppe von ca. 3500 deutschen Substantiven, die eng an eine bestimmte Präposition gebunden sind. Mithilfe einer Präpositionalphrase, im gegebenen Beispiel „in die Fragestellungen...“, kann der Bedeutungsskopus des Substantivs konkretisiert werden. Syntagmen dieser Art lagen bisher vorrangig in der Fremdsprachdidaktik im Fokus der Betrachtungen. Fremdsprachlehrende widmeten sich unter anderem der Frage nach Unsicherheiten der Lernenden bei der Auswahl der 'korrekten' Präposition. Die berechtigte Frage, ob auch erwachsene kompetente deutsche Muttersprachler bei der Selektion der Präposition zweifeln, blieb bislang ungestellt.
Die vorliegende Arbeit setzt an dieser Stelle an und geht von der These aus, dass die Selektion der Präposition in manchen dieser Syntagmen nicht nur für Nichtmuttersprachler und Heranwachsende, sondern auch für erwachsene Muttersprachler problemanfällig ist. Die vermuteten vielschichtigen Ursachen werden exemplarisch an sechs ausgewählten Substantiven einer intensiven Untersuchung unterzogen. Der gewählte Untersuchungsansatz stellt eine ineinandergreifende Kombination aus einer Fragebogenerhebung und anschließenden Korpusrecherchen dar.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die untersuchten Substantive hinsichtlich der Präpositionswahl als unterschiedlich schwierig eingeschätzt werden und dass sprach- sowie personenspezifische, stellenweise auch voneinander abhängige, Ursachen für diese Unsicherheiten verantwortlich sind.This abstract delivers "an insight into the approach, working methods and results of this study"; in German “einen Einblick in die Fragestellungen, Arbeitsweisen und Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung”. The German noun "Einblick" as used in the first sentence belongs to a group of about 3500 German nouns that are closely tied to a particular preposition. By using a prepositional phrase, in the given example "in die Fragestellungen...", the meaning of the noun can be concretised. Previously, syntagmas of this type were primarily in foreign language teaching in the focus of the considerations. Among other things foreign language teachers were dedicated to the question of uncertainty of learners in choosing the 'correct' preposition. So far the legitimate question, whether even competent adult German native speakers doubt when selecting the preposition, remained unasked.
The present work begins at this point and starts from the assumption that the selection of the preposition in some of these syntagmas is difficult, not only for non-native speakers and adolescents, but also for adult competent native speakers. The assumed causes are exemplarily examined by six selected nouns. The chosen approach represents an interlocking combination of a questionnaire survey and corpus-based analysis.
In summary, it can be stated that the studied nouns are considered differently in terms of difficult preposition choice and that the causes, both language- and speaker-specific, are responsible for these uncertainties
Influence of mould filling and tilt pouring process on the mechanical and casting properties of Aluminum casting alloys, poured into sand moulds
No full textDie Fähigkeit zur sicheren Herstellung dünnwandiger und gleichzeitig mechanisch hoch belastbarer Gusskomponenten ist vor dem Hintergrund eines stetig zunehmenden Bedarfes nach Leichtbaukomponenten für zahlreiche Einsatzgebiete ein wichtiges Kriterium für die mittel- und langfristige Marktabsicherung von Eisen- und Nichteisen- Gießereien. Typische Anwendungsfälle für derartige Gusskomponenten liegen beispielhaft in den Bereichen der Motor-, Fahrwerks- und Strukturteile für die Automobilindustrie, in hochfesten, großvolumigen Komponenten der Maschinenbau- und Elektroindustrie oder auch in druckdichten gas- oder flüssigkeitsführenden Bauteilen der Gebäudetechnik.
Die reproduzierbare Herstellung dünnwandiger Gusskomponenten ist u. a. abhängig von den Eigenschaften des Fließvermögens und des Formfüllungsvermögens der zu verarbeitenden Legierung. Eine Verbesserung dieser Eigenschaften ermöglicht die seriensichere Produktion dünnwandigerer und damit leichterer Gussteile, sofern mit der Optimierung dieser Gießeigenschaften keine negative Beeinflussung der mechanischen Eigenschaften einhergeht. Verfahrenstechnisch wird im Bereich des Kokillengusses seit vielen Jahren diesen Forderungen nach dünnwandigen und mechanisch hoch beanspruchten Gusskomponenten durch vermehrte Anwendung des Kippgießverfahrens, ausgeführt sowohl mit steigender, wie auch mit fallender Formfüllung Rechnung getragen. Zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungsergebnisse und industrielle Erfahrungsberichte über den Einfluss des Kippgießverfahrens im Kokillenguss liegen vor und bestätigen dessen Vorteile gegenüber dem Schwerkraft-Gießverfahren.
Dieser Entwicklung im Kokillenguss gegenüber hat sich die Anwendung des Kippgießverfahrens im Sandguss bisher nicht durchgesetzt. Auch im Rahmen wissenschaftlicher Untersuchungen wurde dieses Thema bisher nur in geringem Maße bearbeitet.
Die vorliegende Arbeit hat es sich zur Aufgabe gestellt, zusätzliche Erkenntnisse über den Einfluss
a. der Art der Formfüllung (steigend - fallend) und
b. des Kippgießverfahrens
auf die gießtechnologischen und die mechanischen Eigenschaften von Sandgussteilen zu erarbeiten. Ziel ist es, aus diesen Ergebnissen konkrete Handlungsempfehlungen zur gezielten Beeinflussung der gießtechnologischen und mechanischen Eigenschaften von Aluminium-Sandgusskomponenten abzuleiten und deren Einflussnahme zu beschreiben.
Untersucht wurde die Beeinflussung der gießtechnischen Eigenschaften - hier: Fließvermögen, Formfüllungsvermögen und Warmrissneigung - und der mechanischen Eigenschaften Zugfestigkeit, Dehngrenze und Bruchdehnung der Aluminium-Gusslegierungen EN AC-AlSi7Mg0,3 und EN AC-AlCu4Ti bei der steigenden und der fallenden Formfüllung Kunstharz gebundener Sandformen in einer neu entwickelten Probengeometrie. Neben den experimentellen Versuchen wurde für das Schwerkraft-Gießverfahren der Verlauf der Formfüllung und Erstarrung der untersuchten Probengeometrie beider Legierungen zusätzlich mit Hilfe numerischer Simulationsprogramme analysiert.
Die Ergebnisse aus den Untersuchungsreihen dieser Arbeit führen zu der Schlussfolgerung, dass die Herstellung mechanisch hoch beanspruchter dünnwandiger Aluminium-Gussteile in Sandformen bevorzugt mittels fallender Formfüllung unter Anwendung des Kippgießverfahrens bei einem Kippwinkel zu Gießbeginn von 30° ≤ αKipp ≤ 70° durchzuführen ist. Abschließend wurden die gewonnenen Erkenntnisse an einem realen Gussteil überprüft und bestätigt.Against the background of continuously growing demands for light constructional components the ability of reliable production of thin walled castings with high mechanical load capacity is an important criteria to ensure long-term consolidation of the market position of the iron and non-iron foundry industry. Representative examples of such castings are used in the area of e. g. motor components and suspension parts of the automotive industry, mechanically high loaded big sized castings for machine building and electronic industry and pressurised castings for gas and liquid conducting components.
Reliable production of such castings depends amongst others on the casting properties of the alloy, such as fluidity and mould filling ability. The improvement of these properties enables the reliable production of thin walled and - by the way - more light castings as far as the optimization of the casting properties will create no negative impact on the mechanical properties. Since many years these demands for light constructional components are carried out in the area of permanent mould casting industry by using the tilt pouring process. Numerous scientific investigations and industrial field reports about the positive influence of tilt pouring on permanent mould castings are published and confirm its advantages compared to the gravity die casting process.
This trend of permanent mould casting industry is not followed by the sand casting industry. There are only a few scientific reports about the influence of the pouring process on the mechanical and casting properties using tilt pouring of sand moulds available.
Task of this investigation is to acquire additional knowledge about the influence of
a. the kind of mould filling (rising - falling)
b. the tilt pouring process
on the mechanical and casting properties of sand castings. The alloys as well as the processes used in this investigation should guarantee, that the results can be transferred easily to industrial applications. It is target of this report to create recommendations how to take influence on the mechanical and casting properties of Aluminum sand castings and to describe the theoretical background of these effects.
These investigations concerning the effect of rising and falling mould filling on the casting properties fluidity, mould filling ability and hot crack affinity as well as on the mechanical properties tensile strength, yield strength and breaking elongation of the aluminum casting alloys EN AC AlSi7Mg0,3 and EN AC-AlCu4Ti took place in resin bounded sand moulds, using a new created kind of sample geometry. Parallel to the experimental trials numerical simulation systems have been used to analyze the gravity mould filling and solidification process of both alloys in the new sample geometry.
As a result of these investigations it is recommended to use the falling mould filling process in combination with tilt pouring process at a tilt angle 30° ≤ αtilt ≤ 70° to produce thin walled and mechanically high loaded Aluminum sand castings. Finally the results of these investigations have been confirmed by practical application
Urban space for the health of the elderly - Model of a therapeutic
No full textTitel: Urbane Räume für ein gesundes Alter – Modell eines Therapeutikums
Urbane Räume für ein gesundes Alter ist ein Kooperationsmodell mit Akteuren aus der Wissenschaft, aus dem angewandten Altenpflegemanagement und aus dem Planungssektor. Das interdisziplinäre Modell versteht sich, vor dem Hintergrund des demografischen Wandels, als erste demenzfreundliche Raumstudie, die die Machbarkeit aufzeigt offene bzw. geschützte Stadtlandschaften für Menschen mit Demenz, Menschen mit mentalen Altersbeeinträchtigungen und Menschen mit Behinderungen in die Praxis zu überführen.
In der Gestaltung des öffentlichen Raumes als Lebensader der Infrastruktur wurden bisher stadtplanerische Ansätze verfolgt wie die milieutherapeutische Sozialplanung, das Urbane Design und die Walkability - die Fußgängerfreundlichkeit. Der Fokus lag bisher darin, der stärker werdenden Tendenz von Stadtraum- und Ortsinnenkernverödung entgegen zu wirken.
Das Projekt Urbane Räume für ein gesundes Alter geht einen Schritt weiter und belegt als Modell eines urbanen Therapeutikums eine zukünftige medizinisch-therapeutische Einsetzbarkeit von öffentlichem Raum. Es hat sich gezeigt, dass die Freiraumplanung unter Berücksichtigung spezieller Planungskriterien von räumlicher Alten- und Demenzfreundlichkeit über das Potential verfügt, in die Pflegewissenschaft mit aufgenommen zu werden. Darin besteht eine Chance den Stadtraum mit in ambulante Versorgungssysteme altersgerechter Quartiere einzubinden.
Als Initiatorin und Doktorandin habe ich die Gesamtstudie im Zeitraum von 2011 bis 2014, geplant, aufgestellt, für das Modellvorhaben ein Netzwerk aus Kooperationspartnern gewonnen und das Gesamtvorhaben implementiert. Es beinhaltet den Entwurf eines funktional-therapeutischen Freiraumkonzeptes (Prototyp), dessen Wirksamkeit anhand einer medizinischen Versuchsreihe (Klinischer Diagnostik) an einer Bewohnergruppe mit Demenz innerhalb eines Quartieres erprobt wurde.
Das Konzept besteht aus demenzfreundlichen Bausteinen der Freiraumplanung sowie einem Begleit-Curriculum für den Fachbereich des Pflegemanagements, der Ergotherapie und der Demenzbegleitung. Es basiert auf der sich verbreitenden Vorstellung innerhalb der Kommunalplanung und der Geriatrie, dass es Wechselbeziehungen zwischen baulicher Struktur und der Pflege gibt. Dies kann eine Bedeutung für die Gesundheit und Leistungsfähigkeit von Generationen beinhalten, die für die altersgerechte Quartiersentwicklung der Zukunft noch näher untersucht werden sollte.
Mit der vorliegenden Studie konnten folgende Erkenntnisse gewonnen werden:
1. Demenzfreundliche Freiräume wirken antidepressiv.
2. Demenzfreundliche Freiräume haben eine positive Wirkung auf den Affekt, d.h. nach ihrer Nutzung ist die Gemütserregung des Bewohners qualitativ verbessert.
3. Von der Nutzung des funktional-therapeutischen Freiraumkonzeptes (ein Prototyp) profitiert der Test-Bewohner mit Demenz - nach Aussagen der Angehörigen.
4. In der Anwendung dieses Konzeptes sehen die Angehörigen der Test-Bewohner mit Demenz ein therapeutisches Angebot.
5. Das Modelprojekt Urbane Räume für ein gesundes Alter wird von den Angehörigen der Test-Bewohner mit Demenz als eine Bereicherung für das altersgerechte Quartier gesehen.
Als Konsequenz wäre ein demografiefestes Know-How für ein Stadt-Raum-Management ins Auge zu fassen, indem Schnittstellenprojekte zwischen dem Bau- und Pflegesektor etabliert werden, um noch ungenutzte Ressourcen freizusetzen. Ein Ziel ist hierbei kompakte bauliche Strukturen und zusätzlich geschützte Räume und Wegenetze in Ortsinnenbereichen zu schaffen.
Nächste Schritte hin zur demenzfreundlichen Innenstadt der Zukunft wäre die Weiterentwicklung der Planung für die Demografie, die Überführung von Fachwissen der Medizin und der Pflegewissenschaft hinein in die Stadtplanung sowie eine Stärkung der Pflegeberufe durch den Zugewinn von freien Therapieräumen.
Eine qualitative und therapeutische wirksame Aufwertung des unmittelbaren Lebensumfeldes und der Lebensqualität im Alter wären die Folge.Title: Urban space for the health of the elderly – Model of a therapeutic
Urban space for the health of the elderly is a cooperation model with actors from sciences as well as geriatric-care-management and the spatial planning sector.
Considering the demographic change, this interdisciplinary model recognizes itself as the first dementia-friendly space study. It shows the feasibility of reducing secure urban open space into practice for people suffering from dementia, other cognitive old-age-diseases and physical impairments.
As a lifeline of infrastructure, the design of public space has been pursuing environmental-therapeutic social-planning, urban design and walkability. Whereas the focus has been directed onto counteracting the degradation of urban space and city centers.
Going one step further, urban space for health of the elderly as a model of an urban therapeutic shows a future medical-therapeutic usability of public space. It has become evident that the planning of urban open space, in consideration of elderly-/ and dementia-friendly planning citeria, is capable of making an essential contribution to the previous geriatric-care-management. Thus, a chance of implementing urban open space into the ambulant care system of age-suitable quarters exists.
As initiator and doctoral candidate, I planned and set up the complete study from 2011 – 2014, built up a network of cooperation-partners for the model project and implemented it. It includes the design of a functional-therapeutic open-space-concept (prototype). Its therapeutic effectiveness has been confirmed by means of a medical trial (clinical diagnostics) with a resident group who suffers from dementia.
The concept consists of dementia-friendly elements of open-space-planning as well as a complementary curriculum for nursing management, occupational therapy and dementia caregiving services.
It is based on the widespread point of view in spatial and municipal planning as well as in geriatric medicine, that architectural structures are associated with the quality of nursing management. This reveals an importance for the health and performance of generations, which will have to be examined in depth in order to develop age-suitable quarters.
The results of the study show that
1. dementia-friendly open space has an antidepressant effect.
2. dementia-friendly open space has a positive effect on the emotional state (affect).
3. relatives validate that the test-residents benefited from the use of the functional-therapeutic open- space-concept (prototype).
4. relatives of the test-residents consider the application of this concept as a therapeutic offer for patients with dementia.
5. the model project urban space for the health of the elderly has been assessed as enrichment for an age-suitable quarter by relatives of the test-residents.
Consequently, a Demographic Know-How for urban-space-management should be targeted. In order to mobilize unused resources, innovative models based on interfaces between the construction sector and the health care sector should be established. The aim is to create compact architectural structures as well as secure urban open space and road/path networks in city centers.
The next steps towards future dementia-friendly city centers would mean further development of planning for demographic challenges, the transfers of medical and nursing knowledge into urban planning as well as strengthening the nursing professions through offering therapy rooms in outdoor areas.
Finally, the immediate living environment and the quality of life in old age would experience a therapeutic and more effective upgrading
Untersuchungen zum Einfluß von Methylenblau (Tetramethylthioninchlorid) auf das Verhalten adulter neuronaler Stammzellen der Maus
No full textÜber viele Jahrzehnte galt das zentrale Nervensystem als regenerationsunfähiges Gewebe.
Heutzutage ist bekannt, dass umschriebene Areale des Gehirns von Säugetieren auch in postnatalen
Stadien zur Neurogenese befähigt sind. Obwohl die adulte Neurogenese im Menschen limitiert zu sein scheint, wird sie zunehmend im Zusammenhang mit der Pathogenese neurodegenerativer
Erkrankungen diskutiert. Sie gilt vor allem im Hinblick auf die steigende Prävalenz dieser Krankheiten in den Ländern der westlichen Welt als vielversprechendes und nachhaltiges
therapeutisches Angriffsziel.
Ziel dieser Arbeit war, einen möglichen Einfluss von Methylenblau (Tetramethythioninchlorid) auf das Verhalten adulter neuronaler Stammzellen (ANSC) der Maus zu untersuchen. Methylenblau
(MB) ist ein therapeutisches Agenz, das bereits langjährig und sicher bei einer Vielzahl medizinischer Indikationen Anwendung findet. Basierend auf klinischen Studien durch Claude
Wischik wird MB in den vergangenen Jahren zunehmend in der Therapie der Alzheimer Demenz diskutiert.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Aspekte des Verhaltens von ANSC untersucht.
Hierfur wurden das Kurz- und Langzeitwachstum, die Expression ausgewählter Gene sowie die gerichtete Migration von ANSC unter dem Einfluss von MB erhoben. Die Versuche dieser Arbeit konnten zeigen, dass MB signifikant auf Prozesse der Neuroplastizität wirkt. Die Ergebnisse des Migrationsassays demonstrieren, dass MB eine Steigerung der gerichteten Migration der ANSC im Vergleich zur Kontrolle bewirkt. Nach Kenntnis der Autorin ist dies die erste Arbeit, die eine
Beeinflussung des Migrationsverhaltens von ANSC durch MB demonstrieren kann. Diese Wirkungsweise MBs erscheint insbesondere vor dem Hintergrund von therapeutischen
Überlegungen zur gezielten Lenkung neu generierter Neuronen in krankheitsbedingt geschädigte Hirnareale vielversprechend. Weiterhin konnte mit einem Ergebnis, das sich dem Signifikanzniveau annähert, eine mögliche Beeinflussung des Amyloidstoffwechsels durch MB
angezeigt werden. Die Expressionsanalysen des Amyloid-produzierenden β-Amyloid-Cleaving-Enzyme-1 (BACE-1) deuten eine Erhöhung nach einer Kultivierung von ANSC in einem MBhaltigen
Medium an. Der Trend, der anhand der Ergebnisse dieser Arbeit abgeleitet werden kann, könnte in Übereinstimmung mit alternativen Theorien interpretiert werden, die eine überwiegend
pathologische Funktion des Enzyms zunehmend in Frage stellen.
Die in dieser Arbeit propagierte, potentielle Beeinflussung adulter neuronaler Stammzellen bereichert die bisher bekannten Effekte MBs um eine vielversprechende Option. Möglicherweise könnte MB u.a. über eine Stimulation der adulten Neurogenese und nachfolgender Migration in der
Zukunft das bisher enge Spektrum der AD-Therapien um eine Option bereichern.Recently an emerging interest into the mechanisms of neurogenesis in the adult (human) brain as relevant and possibly approachable process has grown on the way to finding sufficient treatment options for Alzheimer’s disease and other neurodegenerative conditions. The aim of this study was to investigate a possible influence of methylene blue (tetramethylthionin-chloride, MB) on the characteristics of murine adult neuronal stem cells. Based on clinical studies by Wischik et al. MB has increasingly been discussed in the treatment of Alzheimer’s disease. While no differences in the proliferative capacity could be identified, a general potential of MB in modulating the behavioral pattern of adult neuronal stem cells is indicated by the mobility assay. We believe that this is the first time that MB could be associated with the mobility of neuronal cell types. The results of this study insofar add to the spectrum of known target structures of MB within the central nervous system and may be relevant in regards to an interpretation of therapeutic effects of MB
A new numerical method to optimize and intensify the blown film cooling
No full textDer Blasfolienextrusionsprozess ermöglicht eine wirtschaftliche Herstellung von dünnwandigen Foli-enprodukten. Hierbei wird der Extrusionsprozess maßgeblich durch die bereitzustellende Kühlung des Extrudats limitiert. D.h., eine Leistungssteigerung bzw. Durchsatzerhöhung kann einzig durch die In-tensivierung des Wärmetransportes realisiert werden. Neben der experimentellen, iterativen Methode zur Optimierung der Ausstoßleistung stellt die Prozesssimulation ein geeignetes Werkzeug dar, um den Kunststoffverarbeitungsprozess numerische abzubilden. Somit können Potentiale zur Intensivierung des Wärmeaustausches im Vorfeld einer experimentellen Erprobung identifiziert werden.
Das Ziel dieser Arbeit stellt die Erarbeitung einer neuartigen Herangehensweise zur Intensivierung des abzuführenden Wärmestromes bei der Blasfolienextrusion dar. In diesem Kontext wird auf einen ganzheitlichen Modellansatz zurückgegriffen. Das Prozessmodell ermöglicht erstmalig die realitätsnahe Vorhersage bzw. Simulation der dynamischen Wechselwirkungen zwischen der Kühlluft und dem daraus resultierenden Wärmetransport auf den Ausbildungsprozess einer Schlauchfoliengestalt. Dem-nach kann eine physikalisch korrekte Bestimmung der Blasfolienkontur unter variierenden Abkühlbe-dingungen respektive für unterschiedliche konventionelle oder auch andersartig arbeitende Kühlluft-führungssysteme erfolgen. Das Simulationsmodell basiert zum einen auf einen rheologischen Model-lansatz zur Beschreibung der Folienkontur und zum anderen auf einer numerischen Strömungsanalyse. Somit kann die Abkühlhistorie der Folie unter Berücksichtigung der realen Verstreckvorgänge in der Schlauchbildungszone und umgekehrt bestimmt werden. Dieser ganzheitliche Modellansatz stellt die Grundlage der hier erarbeiteten computergestützten Herangehensweise zur Optimierung und Auslegung von effizienten Kühlluftführungssystemen dar.
Zur Implementierung des Prozessmodells in den neuartigen rechnergestützten Optimierungsprozess waren Anpassungen sowie Erweiterungen der Simulationsprozedur und des rheologischen Material-modells erforderlich. Infolgedessen wurde eine vollständige Automatisierung des Simulationsablaufes realisiert. Diese Erweiterung erlaubt eine signifikante Reduzierung der erforderlichen Simulationsdau-er. Zudem konnte ein Abbruchkriterium eingeführt werden, dass das Auffinden eines quasistationären Betriebsverhaltens erleichtert und somit anhand definierter Randbedingungen die Simulation beendet. Um eine Steigerung der Abbildungsgüte des Verstreckverhaltens für ein breiteres Materialspektrum zu realisieren, erfolgte eine gezielte Anpassung des modifizierten, rheologischen Materialmodells nach Phan-Thien und Tanner. Dazu wurde der Materialansatz, um die richtungsabhängige Relaxationszeit erweitert. In diesem Zusammenhang ist festzuhalten, dass die Anpassung der anisotropen Materialei-genschaften – Viskosität und Relaxationszeit – keinen Anspruch auf eine physikalisch korrekte Mate-rialmodellerweiterung des rheologischen Stoffgesetzes erhebt. Vielmehr stellt diese Modifikation eine ingenieurwissenschaftliche, praktikable Herangehensweise dar, die das Ziel verfolgt, eine realistische, numerische Abbildung der Folienkontur zu bestimmen.
Neben der Simulation von Monofolien wird in dieser Arbeit eine grundsätzliche Methode vorgestellt, die es ermöglicht einen coextrudierten Mehrschichtverbund numerisch abzubilden. Dazu erfolgt die Überführung des gesamten Folienverbundes auf eine einzelne Folienschicht bzw. Monofolie. Folglich kann eine signifikante Reduzierung der Modellkomplexität erzielt werden. Der Vergleich der simulier-ten Folienkonturverläufe mit experimentell erfassten Daten zeigt, dass das Prozessmodell in der Lage ist diese Betriebspunkte zufriedenstellend vorherzusagen. Einen wesentlichen Beitrag dieser guten Ab-bildungsfähigkeit des Simulationsmodells ist auf eine zuvor erarbeitete prozessangepasste Kalibrie-rungsmethode der erforderlichen Materialdaten zurückzuführen. Die Folienkontur stellt hierbei das Ergebnis aller einflussnehmenden Größen dar. Neben den von außen angreifenden Kräften und Drü-cken sind dies insbesondere die spezifischen rheologischen Materialeigenschaften des eingesetzten Kunststoffes bzw. des Kunststoffverbundes. Demzufolge erlaubt der numerische Abgleich der expe-rimentell erfassten Betriebspunkte die Kalibrierung des Modells. Zusätzlich werden in Abhängigkeit des zu simulierenden Materialverhaltens die korrekten Dehnbeanspruchungen in Extrusionsrichtung für einen Referenzzustand benötigt, um eine hinreichende Allgemeingültigkeit zu erzielen.
Am Beispiel einer PE-LD Monofolie konnte gezeigt werden, dass sich die kalibrierten Materialparame-ter eines Einfachlippenkühlluftführungssystems zur geometrischen Optimierung eines Gegenstrom-kühlringes eignen. Das Prozessmodell ist in der Lage die phänomenologisch realistischen Wechselwir-kungen der Blasfolienkontur auf eine veränderte Kühlluftanströmung vorherzusagen. So führt die ge-zielte Ausbildung des Venturi-Effektes zu einer lokalen Aufweitung und Zwangsführung bzw. Kalib-rierung der Schlauchfolie. Dagegen kann die Blasengestalt infolge eines zu hohen Druckes auf der Folienoberfläche örtlich eingeschnürt werden. Zur Bewertung der Simulationsergebnisse wurden die berechneten Frostlinienhöhen herangezogen. Ab dieser materialspezifischen Erstarrungsgrenze ist die Foliengestalt bzw. -kontur geometrisch fixiert und der Folienradius ändert sich in erster Näherung nicht mehr. Darüber hinaus erfolgte die Auswertung des höhenabhängigen, maximalen Druckimpulses auf der Folie, wodurch eine Aussage über die Prozess- und Blasenstabilität getroffen werden konnte. Zu-sätzlich zur realitätsnahen, rechnergestützten Abbildung der Folienkontur ermöglicht die numerische Strömungsanalyse die Identifikation von Optimierungspotentialen durch die Visualisierung der Kühl-luftströmung und der Wärmeaustauschprozesse. Demnach können geometrische Änderungen der Kühlluftführung visuell analysiert und bewertet werden. Mit Hilfe dieser rechnergestützten Optimie-rungsmethode konnte in der vorliegenden Arbeit ein Gegenstromkühlluftführungssystem für die Blas-folienanlage des Institutes für Produkt Engineering erfolgreich ausgelegt werden. Dabei zeigte die ex-perimentelle Erprobung bzw. Validierung des Systems eine sehr gute Übereinstimmung mit den zuvor simulierten Betriebspunkten.
Gleichzeitig wurde deutlich, dass diese numerische Optimierungsmethode einen zeitintensiven Prozess darstellt und für eine industrielle Entwicklung bzw. Auslegung von neuen Kühlluftführungssystemen nur bedingt geeignet ist. Um den Simulationsaufwand in diesem Zusammenhang zu reduzieren und die praxisorientierte Einsetzbarkeit einer rechnergestützten Kühlsystemoptimierung zu forcieren, wurde eine numerische Vorauslegung erarbeitet. Das Prognosemodell ist in der Lage eine geeignete Kühlluft-führungskonfiguration und einstellung für die nachfolgende computergestützte, detaillierte Analyse zu identifizieren. Im Gegensatz zum Prozessmodell bestimmt das Prognosemodell die abzuführenden Wärmemengen mit Hilfe eines analytischen Berechnungsansatzes. Die Folienkontur wird dabei anhand eines idealisierten Modellansatzes bestimmt. Zur Simulation der Wärmetransportvorgänge verzichtet das Prognosemodell auf die exakte geometrische Abbildung des Kühlluftführungssystems. Es werden lediglich die Position und Intensität der Kühlluftfreistrahlen auf die Folienoberfläche, die für einen effektiven Wärmeaustausch verantwortlich sind, variiert bzw. optimiert. Somit ist eine schnelle und gezielte Identifikation einer idealen Kühlluftführungskonfiguration möglich. Darüber hinaus kenn-zeichnet das Prognoseergebnis den Initialisierungszustand für die nachfolgende Prozesssimulation.
Neben der virtuellen Bewertung und Analyse von konventionellen Kühlluftführungssystemen stellt das Prognosemodell Potentiale zur Erarbeitung völlig neuartiger Kühlluftführungssysteme zur Intensi-vierung des Wärmetransportes bereit. Infolgedessen ist es gelungen ein alternatives Kühlluftführungs-system mit Hilfe des rechnergestützten Vorauslegungswerkzeuges zu entwickeln. Im Gegensatz zu einem konventionellen Kühlluftführungssystem wird das Kühlmedium nicht tangential an den Folien-schlauch geführt. Vielmehr erfolgt eine gleichmäßige und intensive Kühlung der Folie über die gesam-te Schlauchbildungszone mittels mehrerer Prallstrahlen. Im Vergleich zu einem konventionellen Ein-fachlippenkühlring ermöglicht das neuartige Kühlluftführungssystem einen bis zu vierfach höheren lokalen Wärmeübergangskoeffizienten. Die experimentelle Verifikation bestätigte die zuvor erarbeite-ten, theoretischen Ansätze und Vorteile des neuartigen Kühlluftführungssystems. Neben einer deutli-chen Steigerung der Ausstoßleistung bei gleichzeitiger Reduzierung des erforderlichen Kühlluftvolu-menstromes konnten Potentiale zur Wärmerückgewinnung identifiziert werden. Zudem erlaubt die Einhausung der Schlauchbildungszone eine gezielte Absaugung der warmen und mit Monomeren be-ladenen Luft. Infolgedessen wird die Verunreinigung der Produktionsumgebung minimiert und somit die Produktqualität verbessert.
Abschließend ist festzuhalten, dass das Prognose- und das Prozessmodell für eine computergestützte Auslegung und Optimierung von konventionellen sowie neuartigen Kühlluftführungssystemen erfolg-reich eingesetzt werden konnte. Diese rechnergestützte Auslegungs- und Optimierungsmethode stellt somit einen alternativen Ansatz zur Leistungssteigerung der Schlauchfolienherstellung in der industriel-len Entwicklungsumgebung dar. Darüber hinaus ist die Modellbildung des Blasfolienextrusionsprozes-ses aktuell in der Lage eine Vielzahl von eigenschaftsbestimmenden Vorgängen realitätsnah zu be-schreiben und vorherzusagen. Die logische Schlussfolgerung für weiterführende Forschungsanstren-gungen stellt somit die Implementierung einer Produktqualitäts- und Folieneigenschaftsprognose in den Schlauchfoliensimulationsprozess dar.The blown film extrusion process enables a cost-effective production of thin film products. Here, the extrusion process is significantly limited by the cooling of the extrudate. An increase in performance or throughput can only be achieved by the intensification of the heat transport. Besides the experi-mental iterative methods to optimize the extrusion output, the process simulation enables an approach to describe the plastic processing, in a numerical manner. Thus, potentials can be identified for the intensification of the heat exchange in advance of an experimental testing.
The objective of this thesis is the development of a novel method to intensify the heat flow for the blown film extrusion process. Therefore, a holistic modeling approach is needed. The process model allows for the first time a realistic prediction and simulation of the dynamic interactions between the cooling air and the resulting heat transport on the formation process of a tubular film. Hence, a physi-cal accurate determination of the bubble shape is possible for conventional as well as for novel cool-ing guiding systems. The simulation model is based on two models. On the one hand, there is the con-tour calculation model and on the other hand, there is a CFD-analysis to compute the flow phenomena and heat exchange. Consequently, the correct film temperature can be determined by considering the real deformation process in the tube formation zone and vice versa. This holistic process model sets the framework for the numerical approach, which is developed in this work, to optimize and design new efficient cooling systems for the blown film extrusion process.
For the implementation of the process model in the novel computer-aided optimization method, adap-tations and enhancements of the simulation procedure as well as of the rheological material model were required. Thus, a complete automation of the simulation sequence has been realized. This en-hancement allows a significant reduction in the required simulation time. Moreover, a termination cri-terion is introduced that figures out a quasi-stationary blown film behavior and thus it is able to end the simulation using defined boundary conditions. In order to increase the simulation quality of the tubular film deformation process for a wider range of materials, a specific adaptation of the modified rheological material model to Phan-Thien and Tanner has to be done. For this purpose, the direction-dependent relaxation time was added to the material approach. In this context, it should be noted that the adaptation of the anisotropic material properties – viscosity and relaxation time – does not claim to be a physically accurate material model enhancement of the rheological constitutive equations. Rather, this modification is an engineering, practical approach that aims to determine a realistic numerical de-scription of the bubble shape.
In addition to the simulation of mono films, a basic approach is presented in this work, which makes it possible to simulate a coextruded multilayer film. Therefore, the complete multilayer film structure is transferred into a single layer film. Thus, a significant reduction of the model complexity is achieved. The comparison of the simulated film contour curves with experimental data shows that the process model is able to predict these operating points in a satisfactory manner. A major contribution for the good simulation quality is the process-adapted calibration method of the required material data. In this context, the bubble shape is the result of all influential process parameters. In addition to the applied external forces and pressure loads, these are in particular the specific rheological properties of the plastic material. Accordingly, the numerical comparison of the experimental detected film curves al-lows the calibration of the process model. Additionally, the correct elongation behavior of the used polymer material is needed. Therefore, the film velocity in the extrusion direction of a reference con-dition is experimentally detected, in order to achieve sufficient generality.
The example of a LDPE mono film shows that the calibrated material parameters for a single lip cool-ing system can be used for a geometrical optimization of a counter flow cooling device. The process model is able to predict the phenomenological realistic interactions of the bubble shape to changing cooling conditions. Thus, the Venturi-effect leads to a local expansion and forced operation or calibra-tion of the tubular film. In contrast, a high pressure load on the film surface above ambient condition enables a local necking of the blown film contour. To evaluate the simulation results, the calculated frost line heights were used. From this material specific solidification boundary, the film shape is ge-ometrically fixed and in the first approximation the film radius does not change anymore. In addition, the process stability was estimated. Therefore, the height-dependent maximum pressure momentum on the film surface is analyzed. Besides the numerical contour calculation, the CFD-simulation allows to identify optimization potentials by visualizing the cooling airflow and the heat transfer behavior. Hence, geometrical changings of the cooling guiding systems can be visually studied and evaluated. With the help of these here developed numerical methods, a counter flow cooling system for the blown film line of the Institute for Product Engineering was successfully designed. The experimental testing and validation of the system shows a very good accordance with the previously simulated op-erating points.
The optimization procedure of the counter flow cooling system points out that this numerical method is a time-consuming process. Hence, it is suitable to only a limited extent for industrial development and design of new cooling systems. In order to reduce the simulation effort and to force the practical applicability of a computer-based cooling system optimization, a numerical preliminary design was developed. The prediction model is able to identify suitable cooling configurations and settings for the subsequent in-depth analysis using the process model. In contrast to the process model, the prediction model determines the heat to be dissipated by means of an analytical calculation approach. The film contour is computed using an idealized model. To simulate the heat transport processes, the prediction model disclaims the exact geometric form of the cooling system. Therefore, the precise position and intensity of the cooling air jets are needed, which are responsible for an effective heat exchange. By changing the position and intensity of the jets, the cooling configuration can be optimized. As a result, a rapid and specific identification of an ideal cooling air configuration is possible. In addition, the pre-diction result indicates the initialization for the subsequent process simulation.
Besides the virtual assessment and analysis of conventional cooling systems, the prediction model provides potentials for the development of completely new cooling methods willing to intensify the heat transfer. Hence, an alternative cooling device was numerically developed. In contrast to a con-ventional system, the cooling airflow is not guided tangentially to the film neck using this novel sys-tem. Rather, there is a uniform and intensive cooling of the film over the whole tube formation zone by means of multiple impinging jets. In comparison to a conventional single lip cooling ring, the new concept improves the local heat transfer coefficient up to four times. The experimental verification confirmed the previously developed theoretical approaches and benefits of the new cooling system. Besides a significant increase in the production output while reducing the required cooling air volume flow, potentials could be identified for heat recovery. In addition, the housing of the tube formation zone allows a selective extraction of the monomer loaded air. Consequently, the contamination of the manufacturing environment is minimized, thereby improving the product quality.
Finally, it should be noted that the prediction and the process model could be used successfully to design and optimize conventional and novel blown film cooling systems. This numerical design and optimization method represents an alternative approach to increase the performance of the tubular film production in the industrial development. In addition, the modeling of the blown film extrusion pro-cess is currently capable to compute a wide range of property-determining values in a realistic manner. The logical conclusion for further research efforts is the implementation of a product quality and film property prediction in the blown film simulation process
Mechanism of accumulating CD4+ dendritic cells in the bone marrow and their impact on the de novo differentiation of dendritic cells during polymicrobial sepsis
No full textAls dritthäufigste Todesursache in Deutschland handelt es sich bei der Sepsis um eine lebensbedrohliche Immunkomplikation. Neben schweren Organschäden kommt es zur Entwicklung einer langanhalten Immunsuppression, die das Risiko für nosokomiale Sekundärinfektionen erhöht. Dendritische Zellen (DC) spielen eine wesentliche Rolle in der Immunabwehr bei Infektionen. Sepsis führt zur Differenzierung von dysfunktionalen DC, denen die Fähigkeit fehlt eine effektive TH1-Antwort von T-Zellen auszulösen. Dies wird vermittelt durch die verstärkte Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10, bei meist verminderter IL-12-Produktion. Vorarbeiten wiesen darauf hin, dass bisher nicht charakterisierte CD11c+ Zellen im Knochenmark die DC-Differenzierung beeinflussen können.
In dieser Arbeit wurden mit Hilfe des Mausmodells der „Zökalen Ligatur und Punktion“ (CLP) zelluläre Veränderungen des Knochenmarks in der akuten Phase der Sepsis, die zur Entstehung der DC-Dysfunktion führen könnten, untersucht. Bereits 24 Stunden nach CLP akkumulierten aus Monozyten differenzierte Ly6ChiDC (MoDC), CD4+T-Zellen, sowie CD4+DC im Knochenmark. Die, im Verlauf (36 Stunden nach CLP) weiter vermehrte Anzahl CD4+DC assoziierte mit einer Verschiebung der Zytokinbalance der aus dem Knochenmark generierten DC (BMDC) hin zum anti-inflammatorischen IL-10. Die vorhergehende Depletion CD4+DC aus dem Knochenmark hob diese Verschiebung auf. Phänotypisch ähneln die CD4+DC teilweise konventionellen DC aus der Milz aber auch inflammatorischen MoDC. In der frühen Phase der Sepsis (sechs bis zwölf Stunden nach CLP) wurde eine transiente S1P-abhängige Akkumulation CD4+DC in den mesenterialen Lymphknoten, der Milz und im Blut beobachtet. Die Akkumulation CD4+DC im Knochenmark konnte zudem durch systemische Blockade des S1P, sowie MyD88- und teilweise TLR2-abhängig verhindert werden. Diese systemische S1P-Blockade führte jedoch postseptisch zu einer erhöhten Anfälligkeit für die Sekundärinfektion mit P. aeruginosa.
Während der akuten Phase der Sepsis ist die Bildung IL-10-produzierender BMDC mit der Akkumulation CD4+DC im Knochenmark assoziiert. Diese wandern vermutlich S1P-abhängig, möglicherweise unter Beteiligung von CD4+T-Zellen und Ly6ChiMoDC, über sekundäre lymphoide Organe und das Blut in das Knochenmark. Weitere Untersuchungen zur Herkunft der CD4+DC und ihrer Wirkung auf die DC-Differenzierung könnten zu Therapieansätzen für die Vermeidung der postseptischen Immunsuppression führen.Sepsis is a life threatening disease that leads to a sustained susceptibility to nosocomial infections due to the development of immunosuppression. The induction of an effective TH1-response by T-cells is impaired by the differentiation of dysfunctional dendritic cells (DC) that predominantly produce the anti-inflammatory cytokine IL-10 and reduced pro-inflammatory IL-12. Recently, we could show, that jet undefined CD11c+ cells inside the bone marrow contribute to the induction of dysfunctional DC.
Changes in the cellular composition of the bone marrow, which potentially impact the DC differentiation in vivo, were studied during the acute phase of sepsis (3 to 36 hours) by use of the murine sepsis model cecal ligation and puncture (CLP).
The increase of Ly6Chi monocyte derived DC (MoDC) and CD4+T-cells in the bone marrow corresponded to the consecutive accumulation of CD4+DC 24 to 36 hours after CLP. Furthermore, this was associated with the differentiation of predominantly IL-10 producing bone marrow derived DC (BMDC). Previous depletion of CD4+DC inhibited this cytokine shift. In part CD4+DC in the bone marrow shared phenotypic similarities with splenic conventional DC (cDC) as well as inflammatory MoDC. An early (3 to 12 hours after CLP), transient S1P dependent accumulation of CD4+DC was observed in the mesenteric lymph nodes, the spleen and the blood. The appearance of CD4+DC in the bone marrow was abrogated by blockade of S1P receptors and in part dependent on MyD88 and TLR2. Indeed, this systemic blockade of S1P signaling enhanced the susceptibility for an infection with P. aeruginosa.
During the acute phase of sepsis the differentiation of predominantly IL-10 producing BMDC is associated with the appearance of CD4+DC in the bone marrow. The accumulation of CD4+DC probably results in the S1P dependent migration trough the blood out of secondary lymphoid organs and could be promoted by CD4+T-cells and Ly6ChiMoDC in the bone marrow. Further studies should focus on the origin of CD4+DC and their impact on DC-Differentiation to investigate protective therapies to avoid post septic immunosuppression
AFP-L3 as complementary serum-marker in the diagnosis and prognosis of primary hepatocellular carcinoma (HCC)
No full textDas Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine biologisch sehr heterogene maligne Erkrankung. Aufgrund der hohen Mortalität und weiter steigenden Inzidenz stellt diese Entität ein ernst zu nehmendes Problem dar. Kurative Ansätze sind nur in frühen Stadien möglich, jedoch wird Leberkrebs nach wie vor zu spät erkannt. Ein umfangreiches Screening ist in europäischen Ländern noch nicht etabliert. Da auch in späteren Stadien die Wahl der therapeutischen Mittel wesentlich vom Stadium der Erkrankung abhängig ist, kommt der Diagnostik insgesamt ein besonderer Stellenwert zu.
In dieser Arbeit konnte in einem europäischen Patientenkollektiv bestätigt werden, dass die Sensitivität von Alfa-Fetoprotein (AFP) und Des-Gamma-Carboxyprothrombin (DCP) zur Diagnose des HCCs jeweils nicht ausreicht. Es konnte ebenfalls bestätigt werden, dass die Kombination der beiden Marker der Einzelbestimmung überlegen ist.
Es wurde gezeigt, dass die Kombination aus AFP und AFP-L3 im Vergleich zu AFP und DCP vergleichbar effektiv ist. Darüber hinaus wurde belegt, dass die Kombination aller drei Tumormarker die Effektivität der Methode noch einmal deutlich steigern kann.
AFP-L3 erwies sich diesbezüglich als sinnvolle Ergänzung durch teils bedeutende Sensitivitäts-Gewinne und konstant hohe Spezifität und Genauigkeit in allen untersuchten Konstellationen, einschließlich der als herausfordernd geltenden Subgruppen (Frühstadien, Zirrhotiker, eingeschränkte Leberfunktion).
Es wurde deutlich, dass mit Schwellenwerten von 20 ng/ml und 10 ng/ml für AFP innerhalb der Kombination im klinischen Alltag wünschenswerte Ergebnisse erzielt werden können.
Schlussendlich unterstreichen die Ergebnisse dieser Arbeit, übereinstimmend mit den neusten S3-Leitlinien, den hohen Wert der hier untersuchten Tumormarker als komplementäre, nicht invasive Untersuchungsmethode in der Diagnostik des HCCs für europäische Patienten.Primary hepatocellular carcinoma (HCC) is a biologically very heterogeneous malignant disease. Due to the high mortality and further growing incidence, this entity poses a serious risk. Curative approaches are possible only in early stages; however, liver cancer is still being identified too late. A comprehensive screening is not yet established in European countries. Since in later stages, the choosing of the therapeutic approach is also depending on the stage of the disease, diagnostics take on an essential role overall.
In this paper it could be confirmed, that the sensitivity of Alfa-Fetoprotein (AFP) or Des-Gamma- Carboxyprothrombin (DCP) is not sufficient for the diagnosis of HCC. It could as well be confirmed the combination of both markers is superior to single testing.
It was shown that the combination of AFP and AFP-L3 is similar effective in comparison to AFP and DCP. Further to that it could be proven, that the combination of all three tumor markers is able to increase the efficacy of this method again considerably.
With regard to that, AFP-L3 proved to be a meaningful addition through partly substantial increases in sensitivity at constantly high specifity and accuracy in all examined constellations, including such subgroups considered challenging (early stages, cirrhotics, impaired liver function).
It became clear that within this combination, at cut-offs of 20 ng/ml or 10 ng/ml for AFP, preferable results can be achieved in daily clinical practice.
Finally, the results of this work underline, accordantly with the latest S3-Guidelines, the high value of the evaluated tumor markers as complementary, non-invasive method of investigation for the diagnosis of HCC in European patients
a laboratory and field experimental study on aspects of the cognitive exploitation hypothesis
No full textSchülerinnen und Schüler in Deutschland erzielten beim „Programme for International Student Assessment“ (PISA) im Jahr 2003 überdurchschnittliche Ergebnisse in der Domäne (fächerübergreifendes) Problemlösen. Die Leistungen in den fachlichen Domänen blieben im Vergleich dazu jedoch hinter den Erwartungen zurück. Diese Diskrepanz wird insbesondere für die Domänen Mathematik und Naturwissenschaften als Zeichen mangelnder kognitiver Potenzialausschöpfung interpretiert (Leutner, Klieme, Meyer & Wirth, 2004; OECD, 2004). In einer Serie von drei Experimenten werden Aspekte dieser kognitiven Potenzialausschöpfungshypothese für die mathematische Domäne labor- und feldexperimentell untersucht. Dabei steht die Frage möglicher Trainings- und Transfereffekten (von Komponenten) fächerübergreifenden Problemlösens auf mathematisches Problemlösen bzw. Modellieren im Fokus. Die Ergebnisse der beiden Laborexperimente zeigten teilweise Trainingseffekte, jedoch keine Transfereffekte auf die mathematische Domäne. Das Feldexperiment zeigt v. a. für leistungsschwache SuS kleine Trainingseffekte und kleine Transfereffekte auf die mathematische Domäne. Die Experimente werden in ihren Limitationen und Konsequenzen für zukünftige Forschung anschließend kritisch diskutiert.Students in Germany achieved above-average results in the domain of cross-curricular problem solving at “The Programme for International Student Assessment” (PISA). The results in the subject-specific domains lag behind the expectations based on the problem solving results. This discrepancy is interpreted especially for the domains mathematics and science as an indication that there exists a lack of exploitation of cognitive potential (Leutner, Klieme, Meyer & Wirth, 2004; OECD, 2004). In a series of three experiments aspects of this cognitive exploitation hypothesis for the domain of mathematics are analyzed by means of labor and field experiments. Thereby, the question of possible training and transfer effects from (components of) cross-curricular problem solving to mathematical problem solving is particularly focused. The results of both labor experiments show in part effects of training, but no effects of transfer to the mathematical domain. The field experiment shows small effects of training and transfer effects to the mathematical domain for low-achieving students. The results are discussed with respect to limitations and consequences for future research
Influence of magnetism on the martensitic transition and related magnetocaloric effect in NiMn-based Heusler alloys
No full textThis work is devoted to improving the understanding of the magnetic and magnetocaloric properties of martensitic Ni-Mn-based Heusler alloys with Ga, In and Sn.
Ni-Mn-Sn, Ni-Mn-In and Ni-Mn-(In,Sn) alloys were chosen as prototype alloys for studying the adiabatic temperature change on cyclic field change.
Each of these compositions are known for exhibiting large field-induced entropy changes up to 4 J kg^{-1} K^{-1} T^{-1} and the inverse magnetocaloric effect (MCE) on applying a magnetic field.
We show with adiabatic calorimetry studies that the adiabatic temperature change on initial field application is larger than the one observed on the following field removal and application cycles.
Thus in Ni-Mn-In, the inverse MCE of constant size is observed in the following cycles.
This is related to the reversibility in the field-induced-change in the austenite-to-martensite ratio caused by magnetoelastic effects observed in these alloys.
In contrast, in Ni-Mn-Sn, the inverse MCE observed on first field application is followed by conventional MCE on field removal and on following cycles.
Such behavior arises from small field-induced change in the austenite-to-martensite ratio being lower by an order of magnitude than in Ni-Mn-In.
In Ni-Mn-(In,Sn) alloys, the inverse MCE with decreasing magnitude is observed on the cyclic field-change.
This behavior is related to irreversibilities in the austenite-to-martensite ratio on cyclic field change.
Compositional series of Ni-Mn-Ga and Ni-Mn-Sn alloys with varying Ni and Mn concentrations were studied by means of ferromagnetic resonance and polarized neutron scattering.
With these studies, we show that antiferromagnetic Mn-Mn interactions play the key role in martensitic transformations, and the absence of antiferromagnetic interactions renders the structural transformation impossible.
We also show the presence of antiferromagnetic interactions in both the magnetically ordered martensite phase and in the magnetically disordered austenite phase in Mn-rich martensitic Ni-Mn-based Heusler alloys.
The (Ni,Co)-Mn-In alloy is a prototype for large magnetostrain and magnetocaloric effect applications exhibiting large temperature range with low magnetization between T^M_C and A_s in the martensite phase.
We show that in this alloy, ferromagnetic domains remain down to 180 K below M_s on cooling.
On warming, ferromagnetic domains develop below the austenite start A_s temperature at 250 K.
Ni-Mn-In is known for its large shift of the structural transition temperature M_s of about 10 K/T along with partial stabilization of the austenite phase far below M_s.
We use field-dependent neutron diffraction on a Ni-Mn-In sample to investigate phenomena of the austenite arrest in this alloy.Zielsetzung dieser Arbeit ist ein besseres Verständig der magnetischen und magnetokalorischen Eigenschaften der martensitischen NiMnZ (Z = Ga, In und Sn) Heuslerlegierungen.
Die Legierungen Ni-Mn-Sn, Ni-Mn-In und Ni-Mn-(In,Sn) wurden als Protopyen für die Untersuchungen der adiabatischen Temperaturänderung bei sich zyklisch ändernden Magnetfeldern ausgewählt.
Jede dieser Legierungen ist für ihre große feldinduzierte Entropieänderung von bis zu 4 J kg^{-1} K^{-1} T^{-1} und ihren inversen magnetokalorischen Effekt (MCE) bekannt.
Es zeigt sich, dass die adiabatische Temperaturänderung bei erstmaligem Anlegen des Magnetfeldes größer ist als die beim Ausschalten und bei der zyklischen Änderung des Feldes.
Ni-Mn-In besitzt einen konstanten inversen MCE für oszillierende Felder.
Dies steht in Beziehung mit der reversiblen feldinduzierten Äderung des Austenit-Martensit Verhältnisses, die auch durch den magnetoelastischen Effekt beobachtet werden kann.
Im Gegensatz dazu zeigt Ni-Mn-Sn nur beim ersten Anlegen eines Feldes einen inversen MCE, beim Ausschalten des Feldes und bei zyklischer Feldänderung zeigt sich ein konventioneller MCE.
Dieses Verhalten ergibt sich aus einer geringen feldinduzierten Änderung des Austenit-Martensit Verhältnisses die hier eine Größenordnung kleiner ist als in Ni-Mn-In.
Für Ni-Mn-(In, Sn) Legierungen zeigt sich ein inverser MCE mit abfallender Magnetisierung, sowie eine Reversibilität des Austenit-Martensit, Verhältnisses, für die zyklische Feldänderung.
Probenserien der Legierungen Ni-Mn-Ga und Ni-Mn-Sn mit variierender Ni und Mn Konzentration werden mittels ferromagnetischer Resonanz und polarisierter Neutronenstreuung untersucht.
Durch diese Untersuchungen kann gezeigt werden, dass die antiferromagnetische Wechselwirkung der Mn Atome eine Schlüsselrolle in der Martensit Umwandlung spielt.
Die Abwesenheit der antiferromagnetischen Wechselwirkung macht die strukturelle Umwandlung unmöglich.
Außerdem kann gezeigt werden, dass in der magnetisch geordneten Martensit-Phase also auch in der magnetisch ungeordneten Austenit-Phase in Mn-reichen martensitischen Ni-Mn-basierten Heuslerlegierungen antiferromagnetische Wechselwirkung auftreten.
(Ni,Co)-Mn-In Legierungen sind Prototypen für Systeme mit großem magnetoelastischem und magnetokalorischem Effekt und zeigen in einem weiten Temperaturbereich zwischen T^M_C und A_s der Martensit-Phase eine geringe Magnetisierung.
Für diese Legierungen bleiben die ferromagnetischen Domänen während des Kühlens bis zu 180 K unterhalb von M_s bestehen.
Während des Heizens entstehen die ferromagnetischen Domänen unterhalb der Austenit- Starttemperatur A_s bei 250 K.
Ni-Mn-In ist bekannt für seine gro{\ss}e Verschiebung der strukturellen Umwandlungstemperatur M_s von etwa 10 K/T mit einer partiellen Stabilisierung der Austenite-Phase weit unterhalb von M_s.
Wir verwenden feldabhängige Neutronendiffraktometrie, um das Phänomen des > zu untersuchen