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Hatha Yoga for Patients with colorectal cancer
No full textHintergrund: Die vorliegende Studie untersuchte die Auswirkung von Hatha Yoga bei Patienten mit kolorektalem Karzinom hinsichtlich Lebensqualität und psychischer Gesundheit im Vergleich mit einer Kontrollgruppe.
Methodik: Im Rahmen einer randomisierten kontrollierten multizentrischen Studie wurden Patienten mit kolorektalem Karzinom rekrutiert. Die Studienzentren waren Berlin und Essen. Die Studienteilnehmer füllten standardisierte Fragebögen zu Baseline (Woche 0), nach Ende der Intervention (Woche 10) und nach 22 Wochen aus. Die Yogagruppe erhielt über 10 Wochen einmal pro Woche ein 90-minütiges Yogaprogramm. Die Kontrollgruppe erhielt keine spezifischen Interventionsmaßnahmen. Zusätzlich übten die Patienten in der Yogagruppe täglich zu Hause selbständig die in den Kursen gelernten Elemente. Der Hauptzielparameter war die Erfassung der globalen Lebensqualität nach 10 Wochen. Als Instrument zur Erfassung der globalen Lebensqualität wurde der Functional Assessment of Cancer Therapy- Colorectal Cancer (FACT-C) genutzt. Die Nebenzielparameter waren die Veränderung der globale Lebensqualität nach 22 Wochen und weitere Nebenzielparameter zur Erfassung der Spiritualität (Functional Assessment of Chronical Illness Therapy-Spirituality (FACIT-Sp), der Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy- Fatigue (FACIT-F), Ängstlichkeit und Depressivität (Hospital Anxiety und Depression Scale (HADS), und Schlafqualität (Pittsburg Sleep Quality Inventory (PSQI). Zusätzlich würden auch Körperliche Verbundenheit (Scale of Body Connection (SBC), Körperliche Selbstwirksamkeit (Body Efficacy-Expectation Scale (BEE) und Erwartungshaltung erfasst.
Resultate: 54 Patienten in mittlerem Alter von 68,9± (9,7; SD) Jahren wurden randomisiert, davon waren 61 % Männer und 39% Frauen. Die Zeit nach der kurativen Operation lag bei 22,8±13 Monaten. Nach der 10-wöchigen Hatha Yoga Intervention zeigte sich kein signifikanter Gruppenunterschied bezüglich der globalen Lebensqualität. Signifikante Gruppenunterscheide fanden sich bezüglich des emotionalen Wohlbefindens (p=0,019), der Ängstlichkeit (p=0,034), Depressivität (p=0,038) nach Woche 10 und Schlafqualität (p=0.04) nach Woche 22 zugunsten der Yogagruppe. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.
Schlussfolgerung: Die 10-wöchige Hatha Yoga-Intervention erbrachte keine Verbesserung der globalen Lebensqualität bei Patienten mit kolorektalem Karzinom. Im Mittel lag die Operation 22 Monate zurück, sodass die Patienten nur noch wenige gesundheitliche Einschränkung und somit eine höhere Lebensqualität aufwiesen. Zukünftige klinische Studien sollten in einer früheren Phase der Erkrankung und mit einer größeren Stichprobe durchgeführt werden. Hatha Yoga erwies sich als eine sichere Interventions-Maßnahme für diese Patientengruppe.Background: The present study examined the effect of Hatha Yoga in patients with colorectal cancer with regard to the quality of life and mental health in comparison with a control group.
METHODS: In a randomized controlled multicenter study, patients were recruited with colorectal cancer. The study centers were in Berlin and Essen. The study participants completed standardized questionnaires at baseline (week 0), after the end of the intervention (week 10) and after 22 weeks. The yoga group received 10 weeks of 90-minute yoga program every week. The control group received no specific intervention measures. In addition, patients in the group practiced yoga, learned in courses, daily independently at home. The primary outcome measure was the detection of the global quality of life after 10 weeks. As an instrument for the detection of the global quality of life the Functional Assessment of Cancer Therapy-Colorectal Cancer (FACT-C) was used. The secondary outcome was to measure the global quality of life after 22 weeks, and further secondary outcome for detection of spirituality (Functional Assessment of Chronical Illness Therapy-Spiritual (FACIT-Sp), fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy- Fatigue (FACIT-F) anxiety and depression (Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), and sleep quality (Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI). In addition there were also Physical Bonding (Scale of Body Connection (SBC), physical self-efficacy (Body Efficacy-Expectation Scale (BEE) and expectations recorded.
Results: 54 patients in middle age of 68.9 ± (9.7 SD) years were randomized, of whom 61% men and 39% women. The time after curative surgery was 22.8 ± 13 months. After the 10-week Hatha Yoga intervention, no significant differences between groups with respect to the global quality of life were shown. Significant group differences were found with respect to the emotional well-being (p = 0.019), the anxiety (p = 0.034), depression (p = 0.038) at week 10 and sleep quality (p = 0.04) at week 22 in favor of the yoga group. There were no serious and undesirable side-effects.
Conclusion: The 10-week Hatha yoga intervention yielded no improvement in global quality of life in patients with colorectal cancer. On average, the surgery was done 22 months back, so that the patient only had a few health limitations and thus a higher quality of life. Future clinical trials should be carried out at an earlier stage of the disease and with a larger sample. Hatha Yoga proved to be a safe intervention measure for this patient group
Regulation und Funktion der sauren Sphingomyelinase (ASM) / Ceramid-Weg in strahlungsinduzierten Zelltod
No full textZusammenfassung
Die Behandlung des malignen Glioblastoms mit einer Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie ist eine der vielversprechendsten Behandlungsmöglichkeiten. Die hier vorgelegte Doktorarbeit beschäftigt sich mit den Mechanismen, die der strahleninduzierten Aktivierung der ASM und der Produktion von Ceramid in Glioblastomen zugrunde liegen. Der Fokus liegt dabei auf dem initialen Ereignis, dass die Aktivierung der Asm und die Produktion von Ceramid in humanen Glioblastom-Zellen einschließt.
Die Bestrahlung von humanen Glioblastom-Zellen führt zur schnellen Aktivierung und Translokation der Asm zur Plasmamembran, was zum Clustering von Ceramid und zur Bildung von Ceramid-reichen Membranplattformen führt. Die vorliegende Arbeit untersucht den Mechanismus der ASM-Aktivierung und zeigt, dass dieser von der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies abhängt. Es ist bereits bekannt, dass Ceramid-reiche Membranplattformen aktiv Signalmoleküle akkumulieren, wie beispielsweise die Rezeptoren CD95 und CD40 (Cremesti et al 2001, Grassmé et al 2001a, Grassmé et al 2001b, Grassmé et al 2002a) oder Superoxid-generierende Moleküle wie die NADPH Oxidase bzw deren Untereinheiten gp91phox und p47phox (Bao et al 2010, Zhang et al 2007). Im Einklang mit diesen Beobachtungen zeigt die hier vorliegende Arbeit, dass gp91phox nach Bestrahlung in Ceramid-reichen Membranplattformen eingelagert wird, und dass die Inhibition von gp91 eine weitere ASM-Aktivierung verhindert. Diese Ergebnisse gehen konform mit den Erkenntnissen von Zhang und Kollegen, die zeigen konnten, dass Sauerstoffradikale, die von der NADPH-Oxidase generiert werden, die Asm in einem positiven Rückkopplungsmechanismus beeinflussen (Zhang et al 2008).
Schließlich konnten mittels LC-MS/MS verschiedene Interaktionspartner der ASM, von Ceramid und von lipid rafts identifiziert werden: Flotillin-1 und Caveolin-1 wurden in bestrahlten Proben identifiziert, was nahelegt, dass die ASM nach Translokation zur Plasmamembran in Ceramid-reichen Membrandomänen lokalisiert ist Darüber hinaus konnten noch weitere Proteine in den lipid rafts von bestrahlten Zellen identifiziert werden. Dazu zählten unter anderem auch Dysferlin und Sortilin, deren Rolle beim Transport der ASM vom Lyososom zur Plasmamembran bereits für verschiedene Stimuli beschrieben wurde (Han et al 2012, Jin et al 2008b), jedoch bislang nicht für die Translokation nach der Bestrahlung.Summary:
Treating malignant glioblastoma with radiation therapy in combination with chemotherapy is one of the most promising outcomes. The present study aimed to elucidate the underlying mechanism of IR induced activation of ASM and production of ceramide in glioblastoma. We focused on the initial event that involves the activation of ASM and production of ceramide upon irradiation in human glioblastoma cells. Irradiation of human glioblastoma cells resulted in rapid activation and translocation of ASM to plasma membrane which resulted in clustering of ceramide and formation of ceramide-enriched membrane platforms. We addressed the mechanism of ASM activation which was found to be dependent on reactive oxygen species (ROS) production.
Ceramide enriched-membrane platforms are known to actively cluster signaling molecule including death receptors CD95 and CD40 (Cremesti et al 2001, Grassmé et al 2001a, Grassmé et al 2001b, Grassmé et al 2002a) or subunits of NADPH oxidase like gp91phox and p47phox (Bao et al 2010, Zhang et al 2007). Similar to these observations we found that upon irradiation gp91phox clustered in ceramide enriched-membrane platforms and further using gp91phox siRNA, inhibition in IR-induced activation of ASM was seen. This result relates to the finding from Zhang and colleagues showing NADPH oxidase-derived ROS regulate Asm-initiated redox signaling in a positive feedback manner (Zhang et al 2008).
Lastly we identified various interacting partners of ASM, ceramide and lipid rafts using LC-MS/MS technique. Flotillin-1 and caveolin-1 proteins were identified in irradiated samples which suggest that upon irradiation, ASM translocated to plasma membrane leads to generation of ceramide and further co-localization of ASM and ceramide in lipid raft platforms takes place. Various other proteins were identified in irradiated samples of lipid rafts including dysferlin and sortilin whose role in ASM trafficking from lysosome to plasma membrane has already been described earlier upon different stimuli other than radiation
(Han et al 2012, Jin et al 2008b)
Wilms' tumor 1 (WT1) specific immune cells as a tool for cellular immunotherapy in acute myeloid leukemia
No full textRezidive sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML). Deshalb hat sich die Wissenschaft in den letzten Jahren zunehmend mit supportiven Therapieansätzen wie adoptiver Immuntherapie beschäftigt, die als eine Art Prophylaxe nach Stammzelltransplantation verabreicht werden soll, um restliche leukämische Blasten zu zerstören. Vielversprechende Ansätze sind bereits in klinischer Anwendung, allerdings zielen Erfolge immer nur auf relativ kleine Patientengruppen ab. Daraus lässt sich schließen, dass bisher noch keine optimale Immuntherapie gefunden wurde, die breitgefächert einsetzbar ist. Zeitaufwendige Herstellung von Effektorzellen gegen restliche leukämische Blasten sowie mangelnde Spezifität und Immunogenität behindern die Entwicklung optimaler Immuntherapien, die möglichst schnell und spezifisch in der Klinik eingesetzt werden sollen. Nachdem WT1 als vielversprechendes Tumorantigen identifiziert werden konnte, das auf leukämischen Blasten hoch exprimiert wird, diente es in diesem Projekt als Zielstruktur für eine adoptive Immuntherapie. Zu Beginn wurde die initiale Frequenz von WT1-spezifischen Zellen aus AML Patienten mit ELISpot und FluoroSpot gemessen. Die daraus resultierende, niedrig-frequente Zellpopulation mit 0,001-0,013 % WT1-spezifischen Zellen wurde im Folgenden expandiert, um ausreichende Zellmengen für adoptiven Zelltransfer herzustellen. Unterschiedliche Expansionsansätze wurden miteinander verglichen, ergaben aber unter optimalen Bedingungen nur eine 4-fache Vermehrung von WT1 spezifischen Zellen, verglichen mit der Ausgangspopulation. Abhängig von der vorgegebenen Menge an transfundierten Zellen, die für die klinische Anwendung notwendig ist, reicht dieser Expansionsansatz nicht für therapeutische Zwecke. Die expandierten Zellen bestanden im Wesentlichen aus zytotoxischen CD8+ T Zellen, die IFN-ɣ und Granzym B sezernieren, aber nicht aus Effektor Memory Zellen. Um die Funktionalität der Effektorzellen zu testen, war ein weiteres Ziel des Projektes die Etablierung geeigneter Zielzellen, die WT1 präsentieren. Hierfür wurden AML-spezifische Zelllinien und AML Blasten aus Patienten im Europium Assay auf ihre Lyse durch Effektorzellen untersucht. Da Zelllyse nicht nur von funktionellen Effektorzellen abhängig ist, wurde WT1 auf mRNA Ebene mit qRT-PCR und auf Proteinebene mit Western Blot Analyse und mittels Durchflusszytometrie untersucht. Spezifische Lyse konnte nur bei AML Zelllinien und nicht bei Patientenblasten festgestellt werden, was vermutlich auf Tumor Escape Mechanismen von AML Blasten zurückzuführen ist. Berücksichtigt man aktuelle Therapieansätze mit manipulierten T-Zellrezeptoren oder genetisch modifizierten T-Zellen für die Rezidivbehandlung, so scheint die Expansion von nicht-modifizierten, WT1-spezifischen Effektorzellen weniger erfolgreich, da eine hohe Avidität der angereicherten T-Zellen ein Problem darstellt.Relapse after haematopoietic stem cell transplantation remains a major cause of mortality for patients with Acute Myeloid Leukemia (AML). The generation of adoptive immunotherapies for treating relapse in AML patients is an emerging field that already showed promise in a number of clinical trials. The idea of targeting residual leukemic blasts with adoptive transfer of antigen specific T cells developed over the years by improved understanding of T cell activation strategies and target structure recognition. Nevertheless, many obstacles such as insufficient effector cell numbers after expansion, low avidity of specific cells, time-consuming generation and application to only a small number of patients, need to be overcome. Since the WT1 protein has proven to be a promising tumor-associated antigen being highly expressed on leukemic blasts, it has been studied as a target structure for the generation of an adoptive immunotherapy in this project. Consequently, investigation aimed at the identification of putative WT1-specific effector cells by determining WT1-specific frequencies in ELISpot and FluoroSpot assay. Initial frequencies in AML patients were found to be relatively low (0.001- 0.013 %) concluding that WT1-specific cells have to be expanded ex vivo in order to generate sufficient cell numbers for an immunotherapy. The proliferative potential of WT1-specific cells was then tested in different expansion strategies that resulted in at most 4-fold expansion of WT1-specific cells under optimised conditions. Compared to expansion protocols for clinical application, generated cell numbers were not sufficient for adoptive transfer yet. Furthermore, expanded cells mainly consisted of cytotoxic CD8+ T cells secreting IFN-ɣ and granzyme B, but not of effector memory cells. To assess effector cell functionality, one aim was the identification of suitable target cells expressing WT1 that could be lysed by WT1-specific effector cells. The lytic activity of effector cells against AML cell lines and AML blasts from patients was tested by Europium release assay. Since lysis does not only depend on WT1 recognition, WT1 levels were determined by qRT-PCR, Western Blot analysis and flow cytometry. Specific lysis of AML targets could only be achieved in AML cell lines but not in AML blasts. Tumor escape influenced by various factors is discussed to be the major stimulus of relapse which could be an explanation for these results. Considering existing approaches with TCR editing and genetically modified T cells as adoptive immunotherapies for relapse prevention, it seems that immunotherapies with non-modified cells cannot keep up with current requirements for rapid generation of highly WT1-specific cells. Although many expansion strategies have proven successful for the generation of WT1-specific effector cells, T cell avidity remains a problem
Form und Stoff in Schillers Theorie der Ästhetischen Erziehung
No full textIn der hier vorliegenden Arbeit wird der Versuch unternommen, die Systematik von Schillers Theorie der Ästhetischen Erziehung des Menschen herauszuarbeiten. Leitend ist dabei das zentrale pädagogische Problem der Herstellung und Wahrung menschlicher Totalität. Da eine ausschließlich kantische oder ausschließlich hegelianische Lesart für eine Erfassung der Systematik von Schillers Theorie nicht ausreichend ist, wurde in dieser Arbeit der Versuch unternommen, durch eine hylemorphistische Lesart Unstimmigkeiten, die durch eine ausschließlich kantische oder hegelinische Lesart bestehen bleiben würden, aufzulösen. Der Hylemorphismus geht von einer Koprinzipialität von Form und Materie aus und da es in Schillers Abhandlung Über die ästhetische Erziehung des Menschen in einer Reihe von Briefen ein-deutige Hinweise dafür gibt, dass Schiller diese Koprinzipialität von Form und Materie ebenso voraussetzt, so scheint diese Lesart naheliegend.
Dieser Analyse werden vier Dimensionen, die in Schillers Theorie der ästhetischen Erziehung ausgemacht werden können, zugrunde gelegt. Das ist erstens die subjekt-theoretische Dimension, zweitens die sozial- und gesellschaftskritische Dimension, drittens die kunsttheoretische Dimension und viertens die pädagogische Dimension, in welcher die ersten drei Dimensionen, mit Blick auf pädagogische Theorie und Praxis, synthetisiert werden.
In der subjekttheoretischen Dimension von Schillers Theorie der Ästhetischen Erziehung kommt sein hylemorphistischer Denkansatz insbesondere anthropologisch in Formtrieb und Stofftrieb zum Ausdruck aber auch weitere anthropologische Grundlegungsmomente wie Person und Zustand, Vernunft und Sinnlichkeit, bleiben davon nicht unberührt. In der sozial- und gesellschaftskritischen Dimension zeigt sich dieser konkret in Schillers Dialektik von Materialismus und Idealismus. In der dritten Dimension, der kunsttheoretischen, erfasst der Hylemorphismus grundlegend das zentrale Moment von Kunstschaffen: das Wechselspiel von Form und Stoff im Kunstwerk. In der pädagogischen Dimension zeigt sich Schillers hylemorphistischer Denkansatz besonders deutlich in dem Zusammenstimmen von materialer und formaler Bildung.
In jeder der vier Dimensionen wird der Frage nach der Totalität des Menschen kontextuell nachgegangen. In der subjekttheoretischen Dimension ist Untersuchung der Wechselwirkung von Stoff- und Formtrieb, Sinnlichkeit und Vernunft, Person und Zustand leitend. Im Kontext der Sozial- und Gesellschaftskritik hingegen ist es die Frage nach der Möglichkeit der Transformation eines Naturstaates in einen Vernunftstaat. In der kunsttheoretischen Dimension werden die drei zentralen kunsttheoretischen Momente in Schillers Theorie der Ästhetischen Erziehung, das Gleichgewicht, die Harmonie und die Schönheit, dargestellt. Stellenweise wird hier bereits die Rolle dieser drei Momente für die Herstellung und Wahrung menschlicher Totalität. In einem letzten Schritt werden die Arbeitsergebnisse in eine pädagogische Synthese überführt und gezeigt, dass die Schönheit, als ästhetisches Spiel, als einzige in der Lage ist, dem Menschen zu ermöglichen, sich als Totalität, als Einheit und als frei zu erleben.In the present study an attempt is made to identify the classification of Schiller's theory of aesthetic education, focussing on the central educational problem of creating and preserving human totality. Given that an only Kantian or only Hegelian reading does not seem to be sufficient for detecting the classification of Schiller’s Theorie, an attempt was made to solve disagreements which would remain in an only Kantian or only Hegelian reading by applying the Hylemorphistic reading. A Hylemorphistic reading seems appropriate since it does assume a co-principiality of form and matter and Schiller’s On the Aesthetic Education of Man in a Series of Letters also gives clear indications that the author himself believed in the co-principiality of form and matter. The basic fundament of this analysis is laid by the four dimensions of Schiller’s Theory on the Aesthetic Education, which are: First, the subject theoretical dimension; Second, the socio-critical dimension; Third, the art theoretical dimension and fourth, the educational dimension which synthesizes the first three dimension with a view to the educational theory and practice.
The subject theoretical dimension expresses Schiller’s hylemorphistic approach in an especially anthropological manner in the formal and material impulsion, yet also other anthropological aspects like Person and Condition, Reason and Sensuousness are touched by it. In the socio-critical dimension, Hylemorphism is displayed in Schiller’s dialectic of materialism and idealism. In the art theoretical dimension, it basically defines the essential, crucial moment of artistic work: The interplay of form and matter. Finally, the educational dimension expresses Schiller’s hylemorphistic approach particularly clear in assembling material and formal education.
Each dimension asks for totality in a contextual way. The subject theoretical dimension focusses on analyzing the interaction of formal and material impulsion, sensuousness and reason, person and condition, while the socio-critical dimension asks for the possibility of transforming a state based on nature (Naturstaat) into a state based on reason (Vernunftstaat). The art-theoretical dimension displays the three central art-theoretical dimensions of Schiller’s On the aesthetic Education of Man, Balance, Harmony, Beauty. Here, he partially already refers to the role of these three moments for creating and preserving human totality.
This study closes by transferring its results into an educational synthesis and by depicting that only the aesthetic game's beauty may enable humans to feel as a totality, to feel as a unit, to feel free
Identifizierung und Charakterisierung von posttranslationalen Modifikationen an CenH3 in Saccharomyces cerevisiae
No full textThe centromeric region in all eukaryotes is characterized by the presence of a histone H3 variant that replaces the canonical histone H3 in centromeric nucleosomes. In the budding yeast Saccharomyces cerevisiae, the centromeric histone H3 variant, termed Cse4, is present
in a single nucleosome that forms the centromeric structure. The centromeric nucleosome serves as a platform for the assembly of the kinetochore, which ensures the faithful transmission of the genetic information to the daughter cell during the cell cycle. In this study,
we identified posttranslational modifications on Cse4 and characterized their contribution to centromere function. We could show for the first time that Cse4 is posttranslationally modified by phosphorylation on serine 33, methylation on arginine 37 and acetylation on lysine 49. Methylation on arginine 37 as well as the acetylation on lysine 49 of Cse4 were
determined both by mass spectrometry and by modification-specific Cse4 antibodies. A further analysis of mutations of the modified sites in the N-terminus of Cse4 showed no significant effect in the wild-type. Interestingly, the mutation of Cse4 R37 displayed lethality
as well as growth defects in combination with mutations of genes encoding several kinetochore components. Furthermore, cse4-R37A caused a defect in the G2/ M-phase of thecell cycle in the absence of the Cbf1 kinetochore protein as well as a maintenance defect of plasmids and chromosome fragments lacking the Cbf1 binding sequence, CDEI. These results
indicated that the methylation on arginine 37 of Cse4 contributed to the regulation of chromosome segregation. While Cse4 methylation did not affect its deposition at the centromere, the mutation of Cse4 R37 significantly reduced the recruitment of two kinetochore proteins to the centromeric region. Together with the fact that the level of Cse4
R37 methylation was increased in S-phase arrested cells, these results suggest that the methylation on arginine 37 of Cse4 supports the recruitment of kinetochore components to the centromere. Surprisingly, the additional mutation of lysine 49 to arginine led to the
suppression of the growth defects of cse4-R37A suggesting an antagonistical effect between both modification sites. In summary, our data show that the centromeric histone H3 variant is posttranslationally modified, and that the methylation on arginine 37 of Cse4 contributes to
the recruitment of kinetochore proteins to build a functional kinetochore for accurate chromosome segregation.Die zentromerische Region in der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae zeichnet sich durch ein einzelnes Nukleosom aus, an dem das Kinetochor bindet. Wie in allen Eukaryoten, wird hier das kanonische Histon H3 durch eine zentromerische Histon H3 Variante ersetzt, welche als Cse4 bezeichnet wird. Diese Struktur ermöglicht die Assemblierung des Kinetochors und garantiert die Weitergabe der genetischen Information an die Tochterzellen während der Mitose. In der vorliegenden Arbeit wurden posttranslationale Modifikationen an Cse4 ermittelt und deren Rolle in der Chromosomensegregation untersucht. Dabei konnte zum
ersten Mal gezeigt werden, dass Cse4 posttranslational durch Phosphorylierung am Serin 33, Methylierung am Arginin 37 und Acetylierung am Lysin 49 modifiziert wird. Sowohl durch
Massenspektrometrie als auch durch modifikationsspezifische Cse4 Antikörper konnten die Methylierung am Arginin 37 und die Acetylierung am Lysin 49 nachgewiesen werden.
Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Mutation der Modifikationsstellen im Cse4 keinen Phänotyp in Wildtypzellen zeigte. Jedoch führte die Mutation von Arginin 37 in Stämmen, in
denen einzelne Kinetochorproteine mutiert wurden, zu Letalität und Wachstumsdefekten.
Interessanterweise führte die Mutation von Cse4 R37 zu einem mitotischen Effekt inAbwesenheit des Kinetochorproteins Cbf1 und zu einem erhöhten Plasmid- und Chromosomenverlust von Fragmenten ohne Cbf1 Bindesequenz (CDEI). Diese Ergebnisse zeigten, dass die Methylierung von Arginin 37 eine Rolle während der Chromosomensegregation spielt. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Argininmethylierung keinen Einfluss auf die Lokalisation des Proteins am Zentromer hat,
jedoch führte die Mutation von Cse4 R37 zu einer geringeren Assoziation zweier Kinetochorproteine am Zentromer. Zusätzlich dazu wurde eine erhöhte Methylierung am Arginin 37 in S-phase arretierten Zellen beobachtet. Dies deutete darauf hin, dass die Argininmethylierung eine Rolle in der Rekruitierung des Kinetochors zum Zentromer spielt.
Überraschenderweise führte die zusätzliche Mutation vom Lysin 49 zu Arginin zu einer Suppression des Wachstumsdefekts von cse4-R37A, welches auf einen möglichen antagonistischen Effekt zwischen beiden Modifikationsstellen hindeutet. Zusammenfassend
konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die zentromerische Histon H3 Variante posttranslational modifiziert wird und die Methylierung am Arginin 37 eine entscheidende Rolle in der Rekruitierung und Formierung des Kinetochors übernimmt um somit eine korrekte Chromosomensegregation zu gewährleisten
Multilevel Ansatz zur Bewertung von Bermuda Optionen
No full textThe Multilevel approach has been introduced into stochastics by Heinrich 2001 and Giles 2008. It is an idea about how to reduce the complexity of Monte Carlo simulations, if the precision and computational time of these simulations depend on a parameter.
In this work, the Multilevel approach will be applied to approximate the fair price of a Bermudan option. The latter is a financial option that gives the holder the right to get an amount of money depending on a stochastic process at one of finitely many exercise dates. The strategy when to exercise the option should therefore by optimized. The task is now to find stochastic methods that calculate a lower and an upper bound for the fair price of such an option.
If the performance of such methods is measured via its mean-squared error epsilon, the calculation of lower bounds has a complexity of epsilon^{-3} in the usual case. Here, the usual case is the combination of a good-natured problem and the use of a stochastic mesh method. By using the Multilevel approach, we can reduce the complexity down to epsilon^{-2.5}. In other cases, the reduction of complexity can be even of order epsilon^{-1} instead of epsilon^{-0.5}.
In order to find upper bounds, we use the dual method from Rogers 2002 and Haugh and Kogan 2004. It expresses the fair price of the option as a minimization problem over a set of martingales. Andersen and Broadie 2004 exploit this idea by approximating martingales with nested simulations. These nested simulations lead to a high computational complexity. Depending on the problem, this complexity can be of order epsilon^{-3} or even epsilon^{-4}. The Multilevel approach reduces this order in each case to epsilon^{-2} up to a logarithmic factor.Der Multilevel Ansatz wurde durch die Arbeiten von Heinrich 2001 und Giles 2008 in der Stochastik populär. Es handelt sich dabei um eine Technik, die die Komplexität einer Monte-Carlo Simulation reduzieren kann, wenn deren Rechenzeit und Präzision von einem Parameter abhängt.
Dieser Ansatz wird im Folgenden angewendet, um die Berechnung des fairen Preises einer Bermuda-Finanzoption zu berechnen. Letztere ist ein Derivat, das dem Besitzer das Recht gibt, einen von einem stochastischen Prozess abhängigen Geldbetrag an einem von endlich vielen gegebenen Zeitpunkten zu erhalten. Deshalb sollte der Zeitpunkt, an dem der Besitzer die Option einlöst, optimal gewählt werden. Die Aufgabe besteht nun darin, mit stochastischen Methoden eine obere und eine untere Schranke für den fairen Preis einer solchen Option zu berechnen.
Bewertet man die Qualität einer solchen Methode mithilfe des mittleren quadratischen Fehlers epsilon, so ergibt sich für die Berechnung unterer Schranken eine Komplexität von epsilon^{-3} im gewöhnlichen Fall. Unter dem gewöhnlichen Fall ist ein gut gestelltes Problem und die Verwendung eines stochastischen Netzes zu verstehen. Mit Hilfe des Multilevel Ansatzes lässt sich in diesem Fall eine Komplexität von epsilon^{-2.5} erreichen. Die Verbesserung um den Faktor epsilon^{-0.5} kann in anderen Fällen sogar bis zu epsilon^{-1} betragen.
Um obere Schranken für den Wert einer Bermuda Option zu berechnen, kann die duale Formulierung nach Rogers 2002 und Haugh und Kogan 2004 benutzt werden. Diese drückt den Wert der Option als Minimierungsproblem über einer Menge adaptierter Martingale aus. Andersen und Broadie 2004 nutzen in ihrer Arbeit diese Formulierung, indem sie das optimale Martingal mit Hilfe von geschachtelten Simulationen approximieren. Diese geschachtelten Simulationen führen zu hohem Rechenaufwand, welcher erneut durch den Multilevel Ansatz reduziert werden kann. Je nach Problemstellung kann das Problem eine Komplexität von epsilon^{-3} oder sogar epsilon^{-4} aufweisen. Der Multilevel Ansatz senkt die Komplexität in jedem Fall (bis auf einen logarithmischen Faktor) auf epsilon^{-2}
Influence of survivin and sphingosine-1-phosphate on liver regeneration after partial hepatectomy in mice
No full textDas Phänomen der Leberregeneration ist schon seit Jahrhunderten bekannt, jedoch als hochkomplexer und vielschichtiger Prozess noch nicht vollständig verstanden. Daher wurden in dieser Dissertation mit Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und Survivin zwei Genprodukte untersucht, die auf diesen mannigfaltigen Prozess potentiell Einfluss nehmen können. Es wurde bei Kock-out- und Wildtyp-Mäusen eine 2/3 Hepatektomie durchgeführt und deren hepatische Regenerationsverläufe gezielt auf genotypspezifische Differenzen untersucht. Bei der 2/3 Hepatektomie nach Higgins und Anderson werden 2 der 6 Leberlappen operativ entfernt, wodurch ein starker Regenerationsreiz auf das verbleibende Lebergewebe ausgeübt wird. Unsere Versuche konnten eindeutig belegen, dass Survivin den Prozess der Leberregeneration im Mausmodell beeinflusst, insbesondere in der Frühphase der Leberregeneration. Der heterozygote Knock-out des Survivin-Gens kompromittierte die Leberregeneration und Hepatozytenproliferation eindrucksvoll. Jedoch genügen bereits 50 % des Survivin-Gens, um alle regenerativen Prozesse der Knock-out-Mäuse zu stimulieren und diese bis zum 7. postoperativen Tag nach der 2/3 Hepatektomie, vollständig denen der Wildtypen anzugleichen. Mit der zweiten Versuchsreihe konnten wir darlegen, dass eine heterozygote wie homozygote Deletion des S1P2- und S1P3-Rezeptors die Leberregeneration der Knock-out-Mäuse nach erfolgter 2/3 Hepatektomie nicht kompromittierte. Eine neu gewonnene Erkenntnis ist, dass der Sphingolipid-Rheostat vermutlich den Triglycerid-Stoffwechsel der Leber, sowohl unter nativen Bedingungen als auch während der Leberregeneration, beeinflusst. Die pharmakologische Modulation des Sphingolipid-Stoffwechsels mittels 7-tägiger Deoxypyridoxin-Applikation initiierte einen Anstieg der hepatischen Triglycerid-Konzentration, was womöglich einen zellprotektiven Effekt auf die regenerierende Mäuseleber nach erfolgter 2/3 Hepatektomie hat. Letztlich lassen die Ergebnisse dieser Dissertation es möglich erscheinen, dass eine pharmakologische Behandlung die Survivin-induzierten Effekte gezielt stimuliert und damit die postoperative Leberregeneration verbessert werden könnte. In Anbetracht der Komplexität des Phospholipid-Metabolismus müssen weitere Studien über S1P folgen, die Basis für eine diagnostische oder therapeutische Nutzung bei menschlichen Lebererkrankungen darstellen könnten.Liver regeneration has been a research focus for centuries, but still remains controversial. Therefore, we investigated sphingosine-1-phosphate (S1P) and Survivin, which may affect different processes of liver regeneration. Genotype-specific differences in liver regeneration were evaluated in knock-out and wildtype mice after partial hepatectomy. Partial hepatectomy in our study was done, as already described by Higgins and Anderson, where resection of 2 out of 6 liver lobes causes strong regeneration in remaining liver tissue. Our study clearly demonstrated that the loss of survivin influenced the process of liver regeneration in mice, especially in the early phase of liver regeneration. The heterozygous knock-out of the survivin gene decreased liver regeneration and hepatocyte proliferation significantly. However, even 50% of the survivin gene is able to stimulate all regenerative processes of knock-out mice after partial hepatectomy, why there were no differences at seventh postoperative day between knock-out and wildtype mice. Our data in the follow-up experiments indicated that heterozygous and homozygous deletions of S1P2- and S1P3-receptor do not compromise the liver regeneration of knock-out mice after partial hepatectomy. Sphingolipid rheostat probably affects triglyceride metabolism of the liver, under native conditions and during liver regeneration, which is real new insight. The pharmacological modulation of sphingolipid metabolism through application of Deoxypyridoxine initiated an increase in hepatic triglyceride concentration, which probably has a cell-protective effect for regenerating of the liver. In summary the results of this study indicates that survivin is important for liver regeneration. A potential pharmacological treatment could improve the survivin effects and consequently the postoperative liver regeneration. Due to the complexity of the phospholipid metabolism further studies are required to define the role of S1P in liver regeneration. Although the knowledge of S1P is far away from a clinical setting, the data of the study may provide basis for further translational research
Partielle Isomorphie
No full textDie Dissertation befasst sich mit dem Konzept der partiellen Isomorphie und erreicht mit Hilfe modelltheoretischer Beweismethoden Verallgemeinerungen der klassischen Klassifikationstheoreme von Ulm und Warfield.
Weiter wird unter Annahme von V=L eine Klasse überabzählbarer partiell isomorpher Moduln konstruiert, deren Ulm-Kaplansky Invarianten vorgegeben werden können.The thesis deals with the concept of partial isomorphism and uses model-theoretic methods to achieve generalizations of the classical classification theorems by Ulm and Warfield.
Further, assuming V=L, we construct a class of uncountable, partially isomorphic modules with prescribed Ulm-Kaplansky invariants
A criteria-based approach to modelling the task requirements and student abilities in computer science education
No full textFür das junge Schulfach Informatik existieren meist nicht empirisch sondern fachlich begründete Kompetenzmodelle, die einen Sollzustand beschreiben. Bislang fehlen Ansätze, die den Istzustand modellieren und einen Bezugsrahmen liefern, in dem informatikspezifische Anforderungen von Aufgaben und die korrespondierenden Fähigkeiten von Schülern darstellbar sind. In dieser Arbeit wird eine Methodik erprobt, ein solches Strukturmodell auf empirisch-analytischem Weg zu gewinnen. Das Modell soll sichtbar machen, welche Dimensionen das System kognitiver Anforderungen und Fähigkeiten aufspannen, die charakteristisch für die Informatik in der Sekundarstufe sind.
Als umfangreiches Untersuchungsmaterial stehen die Aufgaben und Schülerantworten des Online-Wettbewerbs Informatik-Biber zur Verfügung, der jährlich mehrere Tausend Teilnehmer aller Schularten und Jahrgangsstufen der Sekundarstufe verzeichnet, Mädchen wie Jungen. Davon ausgehend, dass neben dem Fachinhalt kognitive Kriterien wie der Abstraktionsgrad oder die Lernzielstufe die Aufgabenschwierigkeit bestimmen, wird ein Katalog informatikspezifischer Merkmale erstellt. In einer Expertenbefragung werden die Wettbewerbsaufgaben nach den Merkmalen klassifiziert.
Eine Clusteranalyse der Aufgaben arbeitet vier Typen heraus: Wiedergabe, Verständnis, Anwendung und Problemlösung, die als Anforderungsdimensionen interpretiert werden. Weiter führt die Idee, dass ein Schüler, der etwa abstrakte Aufgaben löst, die Fähigkeit besitzt, mit Abstraktion umzugehen. Die Aufgabenmerkmale werden mit den Antwortmustern der Teilnehmer zu Merkmalsmustern verknüpft. Faktorenanalysen dieser Muster berechnen Faktoren, die als Fähigkeitsdimensionen interpretiert werden. Hier tritt die Datenproblematik zutage, die darin besteht, dass die Merkmale bereits im Aufgabensatz nur in bestimmten Kombinationen vorkommen. Sie sind konfundiert.
So ist das Ergebnis der Aufgabenanalyse ein fundierter Entwurf eines mehrdimensionalen Anforderungsmodells. Der Ertrag aus der Analyse der Schülerantworten und Merkmalsmuster ist zunächst ein Vorgehensbericht, der auch die Konfundierung thematisiert, die die Gültigkeit des Fähigkeitsmodells in Frage stellt. Um die Fähigkeitsdimensionen zu überprüfen, wird ein Leitfaden für weitere Iterationen der Modellentwicklung erstellt, der die gezielte Aufgabenkonstruktion empfiehlt.Most competence models for informatics in secondary education are determined according to the structure of the subject. Therefore they represent the target state. Up to now, models representing the actual state, derived from empirical results, are rarely described. There is a strong need for approaches to describing the actual state in terms of task requirements and student abilities. In this thesis an empirical statistical procedure of developing a structural model is proven. The aim is to visualize the dimensions spanning the system of characteristic cognitive requirements and corresponding abilities relevant in computer science in secondary education.
The German Informatik-Biber is member of an international initiative for the promotion of informatics, addressing students of all types of secondary school, girls and boys. The yearly contest with thousands of participants provides extensive and rich data for the investigation. Assuming that the task difficulty, beneath contents, depends on cognitive characteristics, a catalogue of criteria is specified. Criteria are, for example, the level of abstraction, or Bloom’s taxonomic level of learning goals. The tasks of the Informatik-Biber are classified into criteria categories through expert rating.
A cluster analysis of the classified tasks results in four types: reproduction, comprehension, application, and problem solving. The types are interpreted as four dimensions of task requirements. The idea that someone who is able to solve abstract tasks is capable to deal with abstraction, as an example, leads even further. The criteria and the students’ answer patterns are combined to students’ criteria patterns. Factor analyses result in factors that can be interpreted as dimensions of students’ abilities. At this point a problem of the task set emerges: some criteria cannot be separated from each other because they only occur in certain combinations.
So there are two conclusions. Task analysis results in a multidimensional model of task requirements, while pattern analysis of student answers does not result in a valid model. In fact the outcome is a guideline for continuing iterations of model development, placing emphasis on the construction of tasks, eliminating the problem of confounded variables. The intention is to prove the dimensions of student abilities
Organisation und Gestaltung von Lernprozessen in Computerspielen - eine Untersuchung am Beispiel der deutschen E-Sport-Szene
No full textComputerspiele wurden in den Bildungswissenschaften bisher vor allem unter zwei Blickwinkeln betrachtet: Der Fragestellung danach, ob und wie digitale Spielwelten erfolgreich in Lehr-Lernsituationen eingesetzt werden können, und Untersuchungen dazu, welche Fähigkeiten durch die Beschäftigung mit ihnen bei den Spielenden gefördert werden können. Bisher noch nicht betrachtet worden ist hingegen, wie Lernprozesse im Kontext von Computerspielen eigentlich organisiert und gestaltet sind.
An genau dieser Forschungslücke setzt die vorliegende Arbeit an und untersucht, wie die Nutzer/innen von digitalen Spielwelten das Wissen und die Fähigkeiten erwerben, die zum erfolgreichen Verbleib dort erforderlich sind. Die Untersuchung erfolgt beispielhaft anhand einer besonderen Gruppen von Computerspielern/innen: den Mitgliedern der E-Sport-Szene. Die Akteure/innen zeichnen sich durch eine Konzentration auf das wettbewerbsmäßige Spielen und ein Selbstverständnis als Sportler/innen aus. Sie eignen sich aufgrund ihrer intensiven und bewussten Beschäftigung mit Computerspielen besonders für die Untersuchung von Lernprozessen, da davon auszugehen ist, dass diese bei ihnen in besonders signifikanter und konzentrierter Form analysiert werden können.
Der explorative Untersuchungsansatz kombiniert quantitative und qualitative Methoden in der Form einer Online-Befragung und von Leitfaden-Interviews. Mit diesem Methodenmix werden sowohl empirisch gesicherte Erkenntnisse über die E-Sport-Szene selbst, ein bisher noch weitestgehend unerforschtes Feld, als auch zu den Einstellungen zu Lernpotenzialen von Computerspielen sowie anhand intensiver Erhebungen zur Trainingsgestaltung zu den verschiedenen Lernformen erhoben. Basierend auf den Ergebnissen wird ein Modell zur Systematisierung von Lernformen nicht nur im Kontext von E-Sport, sondern für Computerspiele im Allgemeinen entwickelt.
Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund der Expertiseforschung, des Ansatzes der Funktionskreise von Computerspielen nach Jürgen Fritz sowie ausgewählter Lerntheorien (Lernen am Modell und Communities of Practice) diskutiert. Es zeigt sich, dass Lernprozesse im Kontext von Computerspielen durch ihre hochgradige Selbstorganisation und Sozialität gekennzeichnet sind