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Neuromuscular complications after hematopoietic stem cell transplantation
No full textFragestellung:
Gibt es eine Korrelation zwischen immunologischen und serologischen Befunden bei Manifestation neuromuskulärer Komplikationen im Rahmen der Graft versus host disease (GvHD)?
Hintergrund:
Nach hämatopoietischer Stammzelltransplantation kommt es in 30-60% der Fälle zu neurologischen Symptomen, meist im Zusammenhang mit einer GvHD. Bei den neurologischen Störungen handelt es sich in der Mehrzahl um Polyneuropathien, gefolgt von Myopathien und myasthenen Syndromen. Als pathogenetische Grundlage werden Auto-/Alloimmunmechanismen angenommen.
Methoden:
Von den Patienten des Westdeutschen Tumorzentrum am Universitätsklinikum Essen , bei denen aufgrund einer malignen hämatologischen Erkrankung eine Stammzelltransplantation durchgeführt wurde, werden 20 Fälle mit GvHD und neurologischer Symptomatik präsentiert. Im Follow-up erhobene klinische, elektrophysiologische, serologische und immunologische Befunde werden dargestellt.
Ergebnisse:
Von den 20 Patienten werden 5 Patienten mit einer Polyneuropathie, 10 Patienten mit kombinierter Polyneuropathie und Myopathie, 4 Patienten mit einer Myopathie bzw. Polymyositis und ein Patient mit Myasthenia gravis präsentiert. Die Latenz zwischen Stammzelltransplantation und Entwicklung neuromuskulärer Symptome variiert zwischen 2 und 120 Monaten. Eine immunvermittelte sensomotorische Polyneuropathie nach einer Stammzelltransplantation ist durch eine vorwiegend axonale Läsion gekennzeichnet. Bei einer Polymyositis sind klinisch typischerweise proximal betonte, symmetrische Extremitätenparesen mit begleitender Muskelatrophie nachweisbar. Die Kreatinkinase im Serum (CK i.S.) beträgt in den dargestellten Fällen maximal 475 U/l, bei 14 Patienten finden sich pathologische Autoantikörper, jedoch nur in einem Fall Myositis-spezifische Antikörper. Zum Zeitpunkt der Erstmanifestation der neuromuskulären Symptome fällt bei 17 Patienten der Anteil der T-Helferzellen und bei 12 Patienten steigen die zytotoxischen T-Zellen im peripheren Blut an. Dementsprechend wird ein Abfall der CD4/ CD8 - Ratio beobachtet.
Schlussfolgerung:
Als Verlaufsparameter zur Beurteilung GvHD-assoziierter neuromuskulärer Störungen scheinen neben der standardisierten klinisch-neurologischen Befunderhebung sequentielle Bestimmungen der T-Lymphozyten Subpopulationen im peripheren Blut geeigneter zu sein als Autoantikörper-Titer-Kontrollen.Background:
Neurological complications occur in 50-60% of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) patients and mostly in relationship with a graft-versus-host disease (GvHD), as in the acute GvHD within 100 days, and as chronic GvHD after that time. They may involve the Central or peripheral nervous system. The most commonly recognized complications include polyneuropathy (PNP), followed by myopathy and myasthenia gravis. Auto-/alloimmunmechanism are likely to play a major role in the pathogenesis of GvHD associated neuromuscular complications. GvHD is conceived as a multi-system disease with predominantly cutaneous, mucocutaneous and also hepatic, pulmonary and neurologic manifestations.
Methods: We report 20 patients who developed GvHD and neurological symptoms after HSCT. These cases were identified from patients who underwent HSCT for treatment of malignant haematopoietic disease at the Department of Bone Marrow Transplantation, University of Essen. During follow-up visits clinical and electrophysiological findings were correlated to the presence and association of autoantibodies in these disorders.
Results: Among 20 patients 5 were identified with PNP, 10 patients with combined PNP and myopathy, 4 patients with a myopathy or polymyositis (PM) and one patient with myasthenia gravis. Immunemediated sensorimotor PNP after HSCT are characterized by a predominantly axonal lesion and can be distinguish from neurotoxic side effects. The latency between HSCT and development of PM varied between 60 days and 60 months. In general, the PM occurs parallel to a GvHD after dose reduction of immunsuppressive therapy. Typical clinical symptoms are proximal bilateral limb paresis with accompanying muscle atrophy. In these patients the maximum creatine kinase level is 475 U / l, in 14 patients, there are pathological autoantibodies, but only in 1 case myositis-specific antibody. In clinically stable situation, the CD4/CD8 ratio is expected to exceed the standard limit, while in patients with progressive neurological symptoms, an increase in the ratio is observed.
Conclusion: The cases of GvHD related myositis were similar to idiopathic myositis in clinical and electromyografical features. As outcome measures the sequential provisions of lymphocyte subpopulations in peripheral blood seems to be more suitable than autoantibody titer controls. Peripheral neuropathy following a HSCT is often multifactorial. During PNP are concentrated mainly in the early phase after HSCT, myasthenia gravis is a rare complication in the post-HSCT
Spin-Spin-Interaction in Magnetically Doped Colloidal Semiconductor-Nanostructures
No full textVerdünnte magnetische Halbleiter (engl.: “diluted magnetic semi-conductors” – kurz: DMS) stellen eine vielversprechende Material-klasse für zukünftige Anwendungen im Bereich der Spintronik dar, die eine magnetische Funktionalität mit den Eigenschaften eines Halbleiters verknüpfen. Eine grundlegende Eigenschaft von DMS Strukturen ist die Spin-Spin-Austauschwechselwirkung zwischen den Elektronen des Dotierstoffatomes und den Ladungsträgern im Leitungs- und Valenzband des Wirtshalbleiters, die für die riesen-magneto-optischen Eigenschaften verantwortlich sind.
In dieser Arbeit wurden kolloidal hergestellte CdMnSe-Nanostrukturen unterschiedlicher Größe und Form mit dem Ziel, den Einfluss der Quanteneinschränkung auf die Spin-Spin-Austauschwechselwirkung zu verifizieren, untersucht. Im ersten Teil konnte der Einfluss der Quanteneinschränkung auf die Spin-Spin-Austauschwechselwirkung in hochgradig quanteneingeschränkten zweidimensionalen Nanobändern gezeigt werden. Anhand der Untersuchung an nulldimensionalen Nanopartikel konnte die Abhängigkeit zwischen Valenzbandmischung und magneto-optischer Aktivität nachgewiesen werden. Im Vergleich zu epitaktisch gewachsenen Quantenpunkten gaben spektroskopische Untersuchungen an einzelnen digital dotierten Nanopartikeln einen ersten Hinweis auf die Erhöhung der Spin-Spin-Austauschwechsel-wirkung. Schließlich konnte anhand der riesenmagneto-optischen Aktivität die erfolgreiche Dotierung des kleinsten bisher in der Literatur bekannten Halbleiters bewiesen werden, der aus lediglich 26 Atomen besteht
Ein lokaler Beweis der Breuil-Mézard-Vermutung im Falle skalarer Halbvereinfachung
No full textDas Hauptresultat der Dissertation ist ein lokaler Beweis der Breuil-Mezard-Vermutung im Falle einer stetigen 2-dimensionalen reduziblen Darstellung der absoluten Galoisgruppe von Qp mit skalarer Halbvereinfachung. Dabei benutzen wir einen allgemeinen Formalismus von Vytautas Paskunas, den wir in unserem Fall vereinfachen. Ausserdem geben wir eine explizite Darstellung der nichttrivialen universellen gerahmten (framed) Deformationsringe an, die crystalline Lifte der residualen Darstellung mit fixiertem Hodge-Typ und kleinen Hodge-Tate-Gewichten parametrisieren. Damit koennen wir zeigen, das die speziellen Fasern dieser Ringe geometrisch irreduzibel und generisch reduziert und ihre Hilbert-Samuel-Multiplizitaeten entweder 1, 2 oder 4 sind. In den letzten beiden Faellen sind die universellen Ringe nicht Cohen-Macaulay.The main result of this dissertation is a local proof of the Breuil-Mezard conjecture in the case of a continuous 2-dimensional reducible representation of the absolute Galois group of Qp with scalar semi-simplification. To prove this we use a general formalism of Vytautas Paskunas, that we simplify in our case. Moreover, we give an explicit presentation of the non-trivial deformation rings that parameterize crystalline lifts of the residual representation with fixed Hodge type when the Hodge-Tate weights are small. Thereby we can show that the special fibers of these rings are geometrically irreducible and generically reduced and that their Hilbert-Samuel multiplicities are either 1, 2 or 4. In the last two cases the universal rings are not Cohen-Macaulay
Retirement decisions: the role of labour supply, financial incentives, and mortality expectations
No full textThis thesis provides an empirical examination of retirement behaviour in Germany. The focus is on relevant determinants for retirement decisions such as labour supply, financial incentives, and mortality expectations. Implementing state of the art statistical methods, this work predominantly aims to make use of quasi-experimental situtations that allow to examine the impact of specific policy measures on retirement decisions and labour supply of older workers
Neue bioinformatische und statistische Methoden für die Analyse von Massenspektrometrie-basierten phosphoproteomischen Daten
No full textIn living cells, reversible protein phosphorylation events propagate signals caused by external stimuli from the plasma membrane to their intracellular destinations. Aberrations in these signaling cascades can lead to diseases such as cancer. To identify and quantify phosphorylation events on a large scale, mass spectrometry (MS) has become the predominant technology. The large amount of data generated by MS requires efficient, tailor-made computational tools in order to draw meaningful biological conclusions.
In this work, four new methods for analyzing MS-based phosphoproteomic data are presented. The first method, called SubExtractor, combines phosphoproteomic data with protein network information to identify differentially regulated subnetworks. The method is based on a Bayesian probabilistic model that accounts for information about both differential regulation and network topology, combined with a genetic algorithm and rigorous significance testing.
The second method, called MeanRank test, is a global one-sample location test, which is based on the mean ranks across replicates, and internally estimates and controls the false discovery rate. The test successfully deals with small numbers of replicates, missing values without the need of imputation, non-normally distributed expression levels, and non-identical distribution of up- and down-regulated features, while its statistical power scales well with the number of replicates.
The third method is a biomarker discovery workflow that aims at identifying a multivariate response prediction biomarker for treatment of non-small cell lung cancer cell lines with the kinase inhibitor dasatinib from phosphoproteomic data (referred to as NSCLC biomarker). An elaborate biomarker workflow based on robust feature selection in combination with a support vector machine (SVM) was designed in order to find a phosphorylation signature that accurately predicts the response to dasatanib.
The fourth method, called Pareto biomarker, extends the previous NSCLC biomarker workflow by optimizing not only one single objective (i.e. best possible separation of responders and non-responders), but also the objectives signature size and relevance (i.e. association of signature proteins with dasatinib’s main target). This is achieved by employing a multiobjective optimization algorithm based on the principle of Pareto optimality, which allows for a simultaneous optimization of all three objectives.
These novel data analysis methods were thoroughly validated using experimental data and compared to existing methods. They can be used on their own, or they can be combined into a joint workflow in order to efficiently answer complex biological questions in the field of large-scale omics in general and phosphoproteomics in particular.In lebenden Zellen sind reversible Proteinphosphorylierungen für die Weiterleitung von Signalen externer Stimuli zu deren intrazellulären Bestimmungsorten verantwortlich. Anomalien in solchen Signaltransduktionswegen können zu Krankheiten wie beispielsweise Krebs führen. Um Phosphorylierungsstellen in großem Maßstab zu identifizieren und zu quantifizieren, hat sich die Massenspektrometrie (MS) zur vorherrschenden Technologie entwickelt. Die große Menge an Daten, die von Massenspektrometern generiert wird, erfordert effiziente maßgeschneiderte Computerprogramme, um aussagekräftige biologische Schlüsse ziehen zu können.
In dieser Arbeit werden vier neue Methoden zur Analyse von MS-basierten phosphoproteomischen Daten präsentiert. Die erste Methode, genannt SubExtractor, kombiniert phosphoproteomische Daten mit Proteinnetzwerkinformationen um differentiell regulierte Subnetzwerke zu identifizieren. Die Methode basiert auf einem Bayesschen Wahrscheinlichkeitsmodell, das sowohl Information über die differentielle Regulation der Einzelknoten als auch die Netzwerktopologie berücksichtigt. Das Modell ist kombiniert mit einem genetischen Algorithmus und stringenter Signifikanzanalyse.
Die zweite Methode, genannt MeanRank-Test, ist ein globaler Einstichproben-Lagetest, der auf den mittleren Rängen der Replikate beruht, und die False Discovery Rate implizit abschätzt und kontrolliert. Der Test eignet sich für die Anwendung auf Daten mit wenigen Replikate, fehlenden und nicht normalverteilten Werten, sowie nicht gleichverteilter Hoch- und Runterregulation. Gleichzeitig skaliert die Teststärke gut mit der Anzahl an Replikaten.
Die dritte Methode ist ein Arbeitsablauf zur Biomarkeridentifizierung und hat zum Ziel, einen multivariaten Stratifikationsbiomarker aus phosphoproteomischen Daten zu extrahieren, der das Ansprechen von nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomzelllinien auf den Kinaseinhibitor Dasatinib vorhersagt (bezeichnet als NSCLC-Biomarker). Dazu wurde ein ausführlicher Biomarkerarbeitsablauf basierend auf einer robusten Feature Selection in Kombination mit Support Vector Machine-Klassifizierung erstellt, um eine Phosphorylierungssignatur zu finden, die das Ansprechen auf Dasatinib richtig vorhersagt.
Die vierte Methode, genannt Pareto-Biomarker, erweitert den vorherigen Biomarkerarbeitsablauf, indem nicht nur eine Zielfunktion (d.h. die bestmögliche Trennung von Respondern und Nichtrespondern) optimiert wird, sondern zusätzlich noch die Signaturgröße und Relevanz (d.h. die Verbindung der Signaturproteine mit dem Targetprotein von Dasatinib). Dies wird durch die Verwendung eines multiobjektiven Optimierungsalgorithmus erreicht, der auf dem Prinzip der Pareto-Optimalität beruht und die gleichzeitige Optimierung aller drei Zielfunktionen ermöglicht.
Die hier präsentierten neuen Datenanalysemethoden wurden gründlich mittels experimenteller Daten validiert und mit bereits bestehenden Methoden verglichen. Sie können einzeln verwendet werden, oder man kann sie zu einem gemeinsamen Arbeitsablauf zusammenfügen, um komplexe biologische Fragestellungen in Omik-Gebieten im Allgemeinen und Phosphoproteomik im Speziellen zu beantworten
Die Rolle von Ubiquitinierung und des p97-UBXD1 Komplexes in der Regulation des endosomalen Transports von Caveolin-1
No full textCaveolin-1 (CAV1) ist ein wichtiger struktureller Bestandteil cholesterinreicher Mikrodomänen in der Plasmamembran, die Caveolae genannt werden. Caveolae finden sich in den meisten Säugerzellen und sind and der Regulation zellulärer Signalübertragung, des Fettstoffwechsels und der Reaktion auf mechanische Reize beteiligt. CAV1 wird für seinen eigenen Abbau ubiquitiniert und im Lumen multivesikulärer Endosomen, die letztendlich mit Lysosomen fusionieren, sequestriert. Der Transport von CAV1 zum Lysosom erfordert, neben Komponenten der ESCRT-Maschinerie, auch die AAA-ATPase p97 zusammmen mit dem Kofaktor UBXD1. Es ist allerdings unbekannt, an welcher Stelle CAV1 ubiquitiniert wird und wie Ubiquitinierung von CAV1 und endosomaler Transport miteinander verknüpft sind. Weiterhin ist unbekannt, wie genau der p97-UBXD1 Komplex mit CAV1 interagiert und ob p97 als allgemeiner Regulator für den endosomalen Transport fungiert.
Wir zeigen hier mittels systematischer Mutagenese, dass die Ubiquitinierung von CAV1 an einem beliebigen der sechs Lysine 5, 26, 30, 39, 47 und 57 in der N-terminalen Region stattfinden kann und dass die Mutation aller sechs Lysine zusammen notwendig ist, um die Ubiquitinierung zu verhindern. Die Ubiquitinierungsregion befindet sich in der flexiblen N-terminalen Region von CAV1, die nicht an der Oligomerisierung oder der Membranlokalisierung von CAV1 beteiligt ist. Bemerkenswerterweise behinderte die Mutation der Lysine 5 bis 57 den Transport von CAV1 zu frühen Endosomen. In der Folge akkumulierte CAV1 in einem frühen Transportschritt, der durch das caveoläre Hüllprotein PTRF/cavin-1 gekennzeichnet war.
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass Expression einer dominant negativen Variante von p97 den Transport von CAV1 in das Lumen später Endosomen verhindert. In der Folge zeigten wir hier, dass die Ubiquitinierungsregion in CAV1 sowohl für die Interaktion zwischen CAV1 und dem p97-UBXD1 Komplex als auch die Rekrutierung von p97-UBXD1 zu Endosomen notwendig war. Weiterhin akkumulierte ubiquitiniertes CAV1 nach zellulärer Depletion oder pharmakologischer Inhibition von p97. Diese experimentellen Daten weisen darauf hin, dass p97-UBXD1 zeitlich nach der Ubiquitinierung von CAV1 agiert und notwendig für die Prozessierung von ubiquitiniertem CAV1 an späten Endosomen ist. In diesem Zusammenhang zeigten wir weiterhin, dass p97 den lysosomalen Abbau von aktiviertem EGF Rezeptor vermittelte und deshalb als ein allgemeiner Regulator des endosomalen Transports agiert.Caveolin-1 (CAV1) is the main structural component of cholesterol-rich microdomains in the plasma membrane, called caveolae. Caveolae occur in most mammalian cells and are involved in the regulation of cell signaling, lipid homeostasis, and response to mechanical stress. For turnover, CAV1 is ubiquitinated and sequestered in the lumen of multivesicular endosomes that eventually fuse with lysosomes. In addition to components of the ESCRT machinery, lysosomal sorting of ubiquitinated CAV1 requires the AAA-ATPase p97 together with the cofactor UBXD1. However, it is unknown at which site CAV1 is ubiquitinated and how ubiquitination is linked to endosomal sorting of CAV1. Moreover, it is unknown how the p97-UBXD1 complex interacts with ubiquitinated CAV1 and if p97 is a general regulator of endosomal sorting.
In this study, we show through systematic mutagenesis of lysine residues in CAV1 that ubiquitination of CAV1 occurs at any of the six lysines 5, 26, 30, 39, 47, and 57; and only the combined mutation of all six lysines together abolishes ubiquitination. The ubiquitination site is located in the flexible N-terminal region of CAV1 that is not involved in CAV1 oligomerization or membrane localization of CAV1. Importantly, mutation of the lysines 5 to 57 to arginine interfered with trafficking of CAV1 to early endosomes. As a consequence, the K5-57R variant accumulated at an early transport stage that was marked by the caveolar coat protein PTRF/cavin-1.
Previous studies established that overexpression of dominant negative p97 prevents sorting of CAV1 into the lumen of late endosomes. Consistently, we showed here that the ubiquitination site in the N-terminal region of CAV1 was necessary for the interaction between CAV1 and p97-UBXD1 as well as recruitment of p97-UBXD1 to endosomes. Moreover, cellular depletion or pharmacological inhibition of p97 accumulated ubiquitinated CAV1. These results indicate that p97-UBXD1 acts downstream of CAV1 ubiquitination and is required for the turnover of ubiquitinated CAV1 on late endosomes. In this context, we demonstrated that p97 also mediated lysosomal degradation of ligand-activated EGF receptor and, thus, acts as a general regulator of endosomal sorting
Mixed least squares finite element methods based on inverse stress-strain relations in hyperelasticity
No full textReliable simulation techniques for the description of elastic deformation processes in solid mechanics are nowadays of great importance. A reasonable model should take nonlinear kinematics and a nonlinear material law into account and should coincide with Hooke’s law under small loads. In addition, a numerical method should be able to simulate compressible as well as (almost) incompressible material behavior. The calculation of good stress and displacement approximations is often of particular interest.
Therefore general mixed least squares finite element methods in the context of finite hyperelasticity are considered in this work. They are based on the conservation of linear momentum and inverse stress-strain relations and will be used for the simulation of homogeneous isotropic and homogeneous transverse isotropic material behavior. For the minimization of the nonlinear least squares functionals in finite dimensional spaces a Gauss-Newton framework is applied.
In the case of a specific homogeneous isotropic Neo-Hooke model an analysis is provided which proves reliability and efficiency of the nonlinear least squares functional as a-posteriori error estimator. The analysis remains valid in the incompressible limit and therefore the Poisson locking effect is excluded.
The analytical results for the Neo-Hooke model are used to propose an algorithm for model adaptivity which is based on the model of linear elasticity and the Neo-Hooke model. The algorithm automatically decides in which subdomain the linear model should be locally substituted by the Neo-Hooke model.
Two- and three-dimensional numerical examples for compressible and fully incompressible materials are given in order to illustrate the potential of our method. Here next-to-lowest-order Raviart-Thomas elements for the stress approximations are combined with conforming piecewise quadratic elements for the displacement approximations. A significant improvement of stress approximations in comparison to conventional discretization methods is demonstrated. In examples with corner or edge singularities almost optimal convergence rates for the nonlinear least squares functional using adaptive refinement strategies are achieved.Zuverlässige Simulationstechniken zur Beschreibung von elastischen Verformungsprozessen in der Festkörpermechanik sind heutzutage von großer Bedeutung. Ein sinnvolles Modell sollte nichtlineare Kinematik und ein nichtlineares Materialgesetz berücksichtigen und mit dem Hookeschen Gesetz unter kleinen Belastungen übereinstimmen. Ferner sollte ein numerisches Verfahren sowohl kompressibles als auch (nahezu) inkompressibles Materialverhalten simulieren können. Die Berechnung von guten Spannungs- und Verschiebungsapproximationen ist oftmals von besonderem Interesse.
Aus diesen Gründen werden in dieser Arbeit allgemeine gemischte Least-Squares Finite-Element-Methoden im Rahmen der finiten Hyperelastizität betrachtet. Sie basieren auf der Impulserhaltung und inversen Spannungs-Verzerrungs-Relationen und werden zur Simulation homogen isotropen und homogen transversal-isotropen Materialverhaltens benutzt. Für die Minimierung der nichtlinearen Least-Squares Funktionale in endlichdimensionalen Räumen wird ein Gauß-Newton-Verfahren verwendet.
Im Falle eines speziellen homogen isotropen Neo-Hooke Modells wird eine Analysis bereitgestellt, welche die Zuverlässigkeit und Effizienz des nichtlinearen Least-Squares Funktionals als a-posteriori Fehlerschätzer beweist. Die Analysis bleibt gleichmäßig gültig im inkompressiblen Grenzfall womit der Poisson-Locking Effekt ausgeschlossen ist.
Die analytischen Resultate für das Neo-Hooke Modell werden benutzt um einen Algorithmus zur Modelladaptivität vorzuschlagen, welcher auf dem linearen Elastizitätsmodell und dem Neo-Hooke Modell basiert. Der Algorithmus entscheidet automatisch in welchem Teilgebiet das lineare Modell durch das Neo-Hooke Modell lokal ausgetauscht werden soll. Zwei- und dreidimensionale numerische Beispiele für kompressible und inkompressible Materialien werden betrachtet, um das Potenzial unserer Methode zu verdeutlichen. Hierbei werden Raviart-Thomas Elemente zweitniedrigster Ordnung für die Spannungsapproximationen mit konformen, stückweise quadratischen, Elementen für die Verschiebungsapproximationen kombiniert. Eine signifikante Verbesserung von Spannungsapproximationen im Vergleich zu herkömmlichen Diskretisierungsmethoden wird nachgewiesen. In Beispielen mit Eck- oder Kantensingularitäten werden unter Verwendung adaptiver Verfeinerungsstrategien nahezu optimale Konvergenzraten für das nichtlineare Least-Squares Funktional erreicht
Essays in Empirical Health Economics
No full textDie vorliegende kumulative Dissertation besteht aus vier eigenständigen Studien im Bereich der empirischen Gesundheitsökonomie. Ein Schwerpunkt der Dissertation liegt auf Wettbewerbsfragen bezogen auf den deutschen Krankenversicherungsmarkt, ein weiterer auf der Analyse von gesundheitsgefährdenden Risikofaktoren. Alle Studien nutzen Paneldaten auf Individualebene.
In der Studie „Who Opts Out of the Statutory Health Insurance? A Discrete Time Hazard Model for Germany“ wird das Wechselverhalten zwischen gesetzlicher und privater Krankenversicherung in Deutschland analysiert. Neben der Analyse von Anreizen, die sich aus den regulatorischen Rahmenbedingungen ergeben, wird auch die Rolle von Persönlichkeitsmerkmalen, wie z.B. Risikoaversion, näher untersucht.
Im Kapitel „How Health Plan Enrollees Value Prices Relative to Supplemental Benefits and Service Quality“ steht der Einfluss verschiedener Krankenkassenmerkmale – Preise, Zusatzleistungen und Servicequalität – auf das individuelle Wechselverhalten im Mittelpunkt der Analyse. Dazu werden Individualdaten mit öffentlich verfügbaren Krankenkasseninformationen verknüpft. Insbesondere wird der Frage nachgegangen, welche Rolle freiwillige Zusatzleistungen und Servicequalität im Vergleich zu Preisen spielen.
Die Studie „Does New Health Information Affect Health Behavior? The Effect of Health Events on Smoking Cessation“ befasst sich mit dem Zusammenhang zwischen Gesundheitsinformationen und Gesundheitsverhalten. Konkret wird der Einfluss von Gesundheitsschocks auf das individuelle Rauchverhalten untersucht. Um ein möglichst differenziertes Bild zu erhalten, werden drei Arten von Gesundheitsschocks in der Analyse unterschieden.
Im Kapitel „Does the Burglar Also Disturb the Neighbor? Crime Spillovers on Individual Well-being“ wird untersucht, ob indirekte Spillover-Effekte von Kriminalität auf die mentale Gesundheit existieren. Dazu werden Individualdaten mit offiziellen Kriminalitätsstatistiken zu Gewalt- und Eigentumsdelikten auf Kreisebene verknüpft. Ein besonderer Fokus dieser Studie liegt auf der Analyse von heterogenen Reaktionen hinsichtlich sozioökonomischer und geografischer Charakteristika
Theory on the Continuation of Melting Processes as Basic Requirement for a Robust Processing in Laser Sintering of Thermoplastics
No full textAdditive Fertigungsverfahren – und hierunter insbesondere das Laser-Sintern von Kunststoffen – gewinnen eine immer größere Bedeutung als Fertigungsverfahren für kleine bis mittlere Serien. Neben der wirtschaftlichen Anwendung für Kleinserien bietet das Laser-Sintern eine weit über die Möglichkeiten konventioneller Verfahren hinausgehende Designfreiheit, welche neue innovative hochintegrierte Lösungen ermöglicht.
Trotz der vielfältigen Potentiale bestehen heutzutage jedoch noch zahlreiche ungelöste Problemstellungen, welche einem uneingeschränkten Einsatz des Laser-Sinterns als Produktionsverfahren entgegenstehen. Insbesondere kann bis heute keine ausreichende Reproduzierbarkeit der Bauteileigenschaften gewährleistet werden. Ursache dafür ist eine Vielzahl unzureichend verstandener Effekte, welche während des Herstellungsprozesses auftreten. Hierzu zählt insbesondere der für das Laser-Sintern maßgebliche Prozessschritt: Das Aufschmelzen des Pulvers durch den Laserenergieeintrag. Die bei der Laser-Pulver-Wechselwirkung entstehenden Temperatur-Zeit-Profile bestimmen maßgeblich die entstehenden Bauteile, sind aber nach heutigem Stand kaum erforscht.
Die vorliegende Arbeit greift diese Problemstellungen auf, um durch die Erlangung eines tiefgehenden Prozessverständnisses Lösungen bzw. neue Lösungsansätze für diese Themenfelder zu schaffen. Ausgehend von einem systematischen Ansatz werden grundlegende Zusammenhänge zwischen Prozesseinflussgrößen sowie Störgrößen einerseits und maßgeblichen Bauteileigenschaften andererseits ermittelt. Auf Basis der aufgestellten Zusammenhänge und Korrelationsmodelle werden eine Optimierung der Prozessführung sowie die Identifizierung robuster Parameterbereiche ermöglicht. In diesem Zusammenhang findet erstmals eine detaillierte Analyse von Einflüssen unterschiedlicher Störgrößen, insbesondere der Scanvektorlänge, der Bauteilorientierung, der inhomogenen Temperaturverteilung auf der Pulverbettoberfläche, der Materialqualität sowie der Schichtzeit, auf die Bauteileigenschaften statt. Gleichzeitig werden erstmals grundlegend die Einflüsse auf die Form- und Maßhaltigkeit lasergesinterter Bauteile untersucht.
In einem zweiten Schritt wird die Laser-Pulver-Wechselwirkung mit Hilfe von Hochgeschwindigkeits-Thermografie umfassend charakterisiert. So werden erstmals mit einem abgesicherten Versuchsaufbau die entscheidenden Temperaturverläufe beim Aufschmelzen des Pulvers in Abhängigkeit der Energieeinbringung gemessen. Auf dieser Basis werden grundlegende Korrelationen zwischen Prozessparametern und gemessenen Schmelzetemperaturen sowie daraus abgeleitet Zusammenhänge zwischen Schmelzetemperaturen und Bauteileigenschaften aufgestellt. Hierbei kann ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Temperaturverlauf und der Bauteilqualität nachgewiesen werden.
Diese grundlegenden Erkenntnisse werden zu einer neuen Prozesstheorie der „Theorie über die Fortführung von Aufschmelzvorgängen beim Laser-Sintern“ zusammengefasst. Erst deren Erfüllung bildet die Grundvoraussetzung zur Einstellung einer robusten und reproduzierbaren Prozessführung.
Des Weiteren zeigen die ermittelten Ergebnisse, dass Anlagenweiterentwicklungen dringend erforderlich sind, um die Reproduzierbarkeit auf ein für eine Serienfertigung geeignetes Maß zu steigern.Additive manufacturing techniques and especially the laser sintering of plastics win more and more importance as a series production technique for small and medium batch series. Compared to conventional production techniques, laser sintering offers the achievement of significantly greater flexibility in design and at the same time a good cost-effectiveness for small batches. Therefore, new innovative and highly integrated solutions become possible. Despite the manifold potentials, several unsolved problems still exist and prevent the unrestricted use of laser sintering as production technique until today. One problem is the lacking reproducibility of part properties which is caused by various insufficient understood effects. One of these is the decisive process step in laser sintering: the melting of the powder caused by the laser energy input. The temperature-time profiles emerging form the laser-powder interaction significantly determine the generation of the parts. However, these processes are hardly analysed yet.
The following thesis picks up on these problems in order to generate new solutions or solution approaches for these topics by establishing a profound understanding of the process. Fundamental correlations between process influencing factors, noise factors and relevant part properties are determined by using a systematic approach. Based on these established correlations and correlation models, an optimization of the processing conditions as well as an identification of robust parameter ranges becomes possible. For the first time the influences of different noise factors on the part properties are analysed in detail. In particular, the scan vector length, the part orientation, the inhomogeneous temperature distribution on the powder bed surface, the material quality and the layer time are considered. At the same time, the influences on dimensional and form accuracy of laser sintered parts are studied fundamentally for the first time.
In a second step, the laser-powder interaction is characterised in detail by using high-speed thermal imaging. Therefore, the decisive temperature profiles during the melting of the powder are initially measured depending on the energy input using a verified experimental setup. Fundamental correlations between process parameters and measured melt temperatures can be established based on these measurements. In addition to that, a significant correlation between the measured temperature profile and the part quality can be confirmed in this context.
Furthermore, the ascertained fundamental knowledge is summarized to a new process theory named “Theory on the Continuation of Melting Processes in Laser Sintering”. The fulfilment of this theory is the basic requirement for establishing robust processing conditions.
Furthermore, the established results prove that further developments of the machine equipment are urgently necessary in order to improve reproducibility to a degree adequate for series production