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Entwicklung von Methoden für das computergestützte Design von Mimotopen
No full textDie wachsende Menge an experimentell aufgeklärten Protein-Protein-Komplexen oder allgemeiner: Protein-Ligand-Komplexen, erlaubt das immer genauere Studium von biomolekularen Wechselwirkungen. Eine Teilmenge der existierenden Wechselwirkungen bilden die für die adaptive Immunantworten wichtigen Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen. Die chemischen Gruppen an der Oberfläche der Antigene entscheiden über die spezifischen Wechselwirkungen mit Antikörpern, und werden als antigene Determinanten oder Epitope bezeichnet. Die dazu komplementären Bindestellen auf den Antikörpern werden als Paratope bezeichnet. Häufig verwendet man den Begriff „Epitop“ allgemein für Molekülteile, die spezifisch erkannt werden. Die Spezifität der Epitope wird sowohl durch die geometrische Anordnung als auch durch die chemische Konfiguration der monomeren Gruppen bestimmt. Mimotope sind synthetisch hergestellte Proteine, die die strukturellen Erkennungsmerkmale der Epitope nachahmen und somit z.B. eine definierte Immunantwort auslösen können.
Beispielsweise ist es nun möglich, Epitope bis zur atomaren Auflösung zu identifizieren und nach ähnlichen Strukturmotiven auf anderen Proteinstrukturen zu suchen. Diese Art des Strukturvergleichs eröffnet interessante Anwendungen: Epitope lassen sich ggf. auf andere Trägermoleküle transplantieren, oder es könnten Kreuzreaktivitäten vorhergesagt werden. Entscheidend für diese Ansätze ist die Verfügbarkeit einer Methode, mit der sich Strukturmotive schnell und genau vergleichen lassen. Die Entwicklung einer solchen Methode (EpitopeMatch) ist das Ziel dieser Promotionsarbeit. Im Einzelnen soll EpitopeMatch folgende Eigenschaften besitzen:
• Einbeziehung geometrischer und chemischer Ähnlichkeit.
• Flexible Definition von i. Allg. diskontinuierlichen Epitopen auf der Grundlage bekannter Komplexstrukturen.
• Effiziente Suche auf großen Strukturdatenbanken.
• Möglichkeit der Transplantation vollständiger Epitope.
• Verknüpfung der Fundstellen mit funktionellen biologischen Daten
The Impact of DNSSEC on the Internet Landscape
No full textIn this dissertation we investigate the security deficiencies of the Domain Name System (DNS) and assess the impact of the DNSSEC security extensions. DNS spoofing attacks divert an application to the wrong server, but are also used routinely for blocking access to websites. We provide evidence for systematic DNS spoofing in China and Iran with measurement-based analyses, which allow us to examine the DNS spoofing filters from vantage points outside of the affected networks. Third-parties in other countries can be affected inadvertently by spoofing-based domain filtering, which could be averted with DNSSEC.
The security goals of DNSSEC are data integrity and authenticity. A point solution called NSEC3 adds a privacy assertion to DNSSEC, which is supposed to prevent disclosure of the domain namespace as a whole. We present GPU-based attacks on the NSEC3 privacy assertion, which allow efficient recovery of the namespace contents.
We demonstrate with active measurements that DNSSEC has found wide adoption after initial hesitation. At server-side, there are more than five million domains signed with DNSSEC. A portion of them is insecure due to insufficient cryptographic key lengths or broken due to maintenance failures. At client-side, we have observed a worldwide increase of DNSSEC validation over the last three years, though not necessarily on the last mile.
Deployment of DNSSEC validation on end hosts is impaired by intermediate caching components, which degrade the availability of DNSSEC. However, intermediate caches contribute to the performance and scalability of the Domain Name System, as we show with trace-driven simulations. We suggest that validating end hosts utilize intermediate caches by default but fall back to autonomous name resolution in case of DNSSEC failures.In dieser Dissertation werden die Sicherheitsdefizite des Domain Name Systems (DNS) untersucht und die Auswirkungen der DNSSEC-Sicherheitserweiterungen bewertet. DNS-Spoofing hat den Zweck eine Anwendung zum falschen Server umzuleiten, wird aber auch regelmäßig eingesetzt, um den Zugang zu Websites zu sperren. Durch messbasierte Analysen wird in dieser Arbeit die systematische Durchführung von DNS-Spoofing-Angriffen in China und im Iran belegt, wobei sich die Messpunkte außerhalb der von den Sperrfiltern betroffenen Netzwerke befinden. Es wird gezeigt, dass Dritte in anderen Ländern durch die Spoofing-basierten Sperrfilter unbeabsichtigt beeinträchtigt werden können, was mit DNSSEC verhindert werden kann.
Die Sicherheitsziele von DNSSEC sind Datenintegrität und Authentizität. Die NSEC3-Erweiterung sichert zudem die Privatheit des Domainnamensraums, damit die Inhalte eines DNSSEC-Servers nicht in Gänze ausgelesen werden können. In dieser Arbeit werden GPU-basierte Angriffsmethoden auf die von NSEC3 zugesicherte Privatheit vorgestellt, die eine effiziente Wiederherstellung des Domainnamensraums ermöglichen.
Ferner wird mit aktiven Messmethoden die Verbreitung von DNSSEC untersucht, die nach anfänglicher Zurückhaltung deutlich zugenommen hat. Auf der Serverseite gibt es mehr als fünf Millionen mit DNSSEC signierte Domainnamen. Ein Teil davon ist aufgrund von unzureichenden kryptographischen Schlüssellängen unsicher, ein weiterer Teil zudem aufgrund von Wartungsfehlern nicht mit DNSSEC erreichbar. Auf der Clientseite ist der Anteil der DNSSEC-Validierung in den letzten drei Jahren weltweit gestiegen. Allerdings ist hierbei offen, ob die Validierung nahe bei den Endgeräten stattfindet, um unvertraute Kommunikationspfade vollständig abzusichern.
Der Einsatz von DNSSEC-Validierung auf Endgeräten wird durch zwischengeschaltete DNS-Cache-Komponenten erschwert, da hierdurch die Verfügbarkeit von DNSSEC beeinträchtigt wird. Allerdings tragen zwischengeschaltete Caches zur Performance und Skalierbarkeit des Domain Name Systems bei, wie in dieser Arbeit mit messbasierten Simulationen gezeigt wird. Daher sollten Endgeräte standardmäßig die vorhandene DNS-Infrastruktur nutzen, bei Validierungsfehlern jedoch selbständig die DNSSEC-Zielserver anfragen, um im Cache gespeicherte, fehlerhafte DNS-Antworten zu umgehen
Beitrag zum Einsatz von Forecast-Methoden zur Modellierung dynamischer Location-Routing Probleme mit stochastischer Nachfrage
No full textDie Logistikbranche ist mit 2,75 Millionen Angestellten und einem Umsatz von ca. 223 Millionen Euro eine der größten Wirtschaftsbranchen in Deutschland. Die Anforderungen an die Logistik steigen stetig. Das erfordert immer schnellere Belieferungskonzepte z.B. durch Lieferungen im Onlinekauf bereits am nächsten Tag oder präzisere Planung durch Just-In-Time Lieferung zu möglichst geringen Preisen. Die Ansprüche an schnelle Verteilungssysteme erzeugen höhere Kosten im Unternehmen und nehmen auch als Wettbewerbsvorteil einen immer größeren Stellenwert ein. Das Ziel des Managements von Industrieunternehmen ist es deshalb, die Senkung von Kosten durch Auslegung von effektiven und effizienten Vertriebssystemen und Netzwerken zu gewährleisten. Damit gelangen Standort- und/oder Tourenplanung zunehmend in den Fokus des Interesses.
Die Optimierung von Standorten und Touren ist in vielen Fällen aber voneinander inhaltlich abhängig, da zum Beispiel bei der Warenverteilung die Transportkosten von dem Standort des Logistikzentrums, also dem Start- und Endpunkt der Tour, abhängen und dadurch ein Einfluss auf die Lösung des jeweils anderen Problems entsteht. Hier setzt die Theorie der kombinierten Standort-Tourenplanung an, bei der gleichzeitig durch die Kombination von möglichen Standorten und möglichen Touren das Optimum gesucht wird. Dieser Ansatz wird in der wissenschaftlicher Literatur als Location-Routing Problem (LRP) bezeichnet.
In der vorliegenden Arbeit werden erstmalig dynamische (mit Berücksichtigung mehrerer Planungsperioden) Modelle des LRP mit einer deterministischen (bekannter) und stochastischen (unsicherer) Nachfrage aufgestellt und untersucht. Zur Modellierung solcher kombinatorischer Optimierungsprobleme werden konkrete Beispielfälle, sogenannte Instanzen, verwendet. Für neue wissenschaftliche Ansätze existieren jedoch noch nicht genug Instanzbibliotheken, so dass vorhandene Instanzen für die eigene Problemstellung modifiziert oder eigene Instanzen generiert werden. Zu diesem Zweck wurde im Zuge dieser Arbeit für stochastische Nachfragen ein auf Prognosen der exponentiellen Glättung basiertes Tool zum Erstellen von synthetischen Zeitreihen entwickelt und neue Instanzen für das PLRP generiert.
Anhand zuvor generierter Instanzen werden anschließend Modelle des PLRP mit der eigens für diese Arbeit entwickelten und auf dem Einsatz von genetischen Algorithmen basierten Optimierungssoftware AdL(e)R (Advanced Location Routing) analysiert, indem anhand von Szenarien die zuvor erläuterten Modelle des dynamischen LRP ausgewertet werden. Dabei werden die Forecast-Gesamtoptimierung, die vorperiodische Optimierung mit den Modellen mit realen Nachfragen verglichen. Im Anschluss erfolgt dann die Gegenüberstellung der beiden Methoden mit den dynamischen LRP-Modellen mit realen Nachfragen.The logistic sector with its 2,75 million employees and a sales volume of approx. 223 million Euros is one of the largest economic sectors in Germany. The requirements for logistics are steadily increasing. This entails increasingly rapid delivery concepts, e.g. in the form of online sales deliveries on the next day or more precise planning by just-in-time delivery at the lowest possible prices. In the companies, the demand for quicker distribution systems generate higher costs and also become more and more important as a competitive edge. Therefore, the objective of the managing of industrial enterprises is to ensure the reduction of costs by designing effective and efficient sales and distribution systems and networks. Thereby, location and/or route planning shift more and more into the focus of interest.
In many cases, the optimization of locations and tours is interdependent regarding the content, as in the distribution of goods, for example, the costs of transport depend on the location of the logistic center, i.e. the start and end of the tour, and thereby an influence on the solution of the each with other problem arises. This is where the theory of combined location-tour planning applies where by simultaneously combining possible locations and possible tours the optimum is searched. In scientific literature this approach is called Location-Routing Problem (LRP).
In the present paper, the dynamic models of the LRP (considering several periods of planning) are formed and investigated with a stochastic (uncertain) demand. So-called entities are used for modelling combinatorial optimization problems. Since there are still not enough entity libraries in the new problem categories in order to enable their easy transfer to new scientific approaches, existing entities are modified for the given problem and generated newly. For this reason, a forecast-based tool was developed for creating synthetic time courses for deterministic and stochastic demands, with which new entities are generated for the PLRP. On the basis of these new entities, new models of the PLRP are analyzed with the tool called AdL(e)R (Advanced Location Routing), which has specifically been developed for this paper. The program is based on the application of genetic algorithms.
In the further course of the paper, lower bounds for the evaluation of the quality of heuristic solutions are identified and corresponding models for dynamic cases of the LRP formed.
Finally, the aforementioned models of the dynamic LRP are evaluated by means of scenarios. Thereby, the Forecast total optimization and the optimization from the previous period are
compared. Subsequently, the comparison of the two methods with the dynamic LRP models with real demands is carried out
Composition and complexity of human memory B cell subsets
No full textDie adaptive Immunität basiert auf der Rezeptorvielfalt durch zufällige Kombination von variablen Rezeptorsegmenten und paarweiser Zusammenlagerung verschiedener Rezeptorketten. Rezeptoren, die spezifisch Antigene erkennen (Antikörper), werden von B-Zellen produziert und als B-Zell-Rezeptoren bezeichnet. Naive B-Zellen wurden als IgM+IgD+ und CD27- definiert, bei Kontakt mit Antigenen werden sie aktiviert, migrieren in die sekundären lymphatischen Organe und bilden dort ein Keimzentrum. Die Gedächtnis-B-Zellen, die das Keimzentrum verlassen, sind CD27+ und können aufgrund des Isotyps ihres B-Zell-Rezeptors in verschiedene Subpopulationen unterteilt werden: klassengewechselte (IgG, IgA oder IgE), IgM-only und IgM+IgD+ B-Zellen. Bei einigen B-Zellpopulationen ist die Zugehörigkeit zu den Gedächtnis-B-Zellen noch nicht final geklärt, entweder aufgrund ihres Isotyps (IgM+IgD+CD27+) oder aufgrund ihrer nicht vorhandenen CD27 Expression (IgG+CD27- / IgA+CD27-). Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Komposition und Komplexität humaner Gedächtnis-B-Zell-Populationen aufzudecken. Zur Klärung dieser Fragen wurde mittels einer Massiv-parallelen-Sequenzierung der variablen Region der schweren Kette des B-Zell-Rezeptors von sortierten IgG+CD27-, IgG+CD27+, IgM+IgD+CD27+ und IgM+onlyCD27+ B-Zellen die klonale Zusammensetzung, Komplexität und Verwandtschaft analysiert. Die Auswertung der Daten ergab, dass 45% der analysierten Sequenzen Klonen zugeordnet werden konnten. 15% bei Spender 1 und 6% bei Spender 2 aller IgM+-Sequenzen wurden Klonen mit IgG+- und IgM+-Mitgliedern zugeordnet. Anhand von Mutationsanalysen konnten Rückschlüsse auf die Dynamik und möglichen Entstehungsszenarios von Gedächtnis-B-Zell-Klonen in Keimzentrumsreaktionen mit spezifischen oder gemischten Subpopulationen gezogen werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Klongröße signifikant mit Klonen aus IgG+- und IgM+-Mitgliedern zusammen hing. Aufgrund gemeinsamer Klone und deren Mutationsmustern konnte gezeigt werden, dass IgM+IgD+CD27+ Gedächtnis-B-Zellen und IgG+CD27+ Gedächtnis-B-Zellen verwandt sind und früher als ihre klassengewechselten Verwandten das gemeinsame Keimzentrum verlassen haben und somit keimzentrumserfahren sind. Durch Mutationsanalysen konnte festgestellt werden, dass ein Großteil der IgG+CD27- B-Zellen mit IgG+CD27+ B-Zellen verwandt sind und die unmutierten IgG+CD27- B-Zellen vermutlich während der primären Fokusreaktion keimzentrumsunabhängig entstehen. Bei reinen IgG+CD27- B-Zell-Klonen wäre es möglich, dass diese aus einer anderen Immunantwort als IgG+CD27+ B-Zellen stammen, aufgrund der unterschiedlichen Verwendung der IgG-Unterklassen, die oft spezifisch für die Natur eines Antigens sind.Human memory B cells can be subdivided according to the expression of surface Ig and CD27. For IgM+CD27+ B cells, we showed that a fraction of these are early descendants of germinal center (GC) reactions. We want to clarify the size and complexity of the clonal relationship of four memory B cell subsets by next generation sequencing of their Ig rearrangements and determine the dendrographic structure of expanded post-GC-B cell clones.
Human splenic marginal zone B cells show an IgM+IgDlowCD27+CD21high phenotype. We aim to clarify the generation of these cells and their specific immunological functions. To this end, transcriptome pattern analysis of five B cell subsets was performed to translate expression differences into functional attributes of specific subsets
A comprehensive study on the clinical and biological relevance of CEACAM1 splice variants in malignant melanoma
No full textDas maligne Melanom beruht auf der Entartung von Pigmentzellen (Melanozyten) in der Haut und stellt die aggressivste Form aller Hauttumore dar. Das hohe Metastasierungspotential von Melanomzellen bestimmt hierbei die hohe Anzahl an melanomassoziierten Todesfällen. Die Deregulierung von Zelladhäsionsmolekülen nimmt hierbei eine entscheidende Rolle ein. So konnte gezeigt werden, dass die neo-Expression des Zelladhäsionsmoleküls CEACAM1 in Melanomzellen mit einer gesteigerten Motilität dieser einhergeht und folglich mit einer schlechteren Prognose für Melanompatienten im frühen Stadium (I und II) korreliert. Da CEACAM1 nicht auf Melanozyten, jedoch auf ~80 % aller Melanomzellen exprimiert ist, gibt es neue Ansätze für CEACAM1-basierte Immuntherapien. Im humanen System werden vier CEACAM1 Spleißvarianten exprimiert, wobei keine umfassenden Studien durchgeführt wurden, welche sich mit der klinischen und biologischen Bedeutung dieser Spleißvarianten befassen. Es ist bekannt, dass die Isoformen CEACAM1-4L, CEACAM1-4S, CEACAM1-3L und CEACAM1-3S durch alternatives Spleißen generiert werden, diese unterscheiden sich in der Anzahl ihrer extrazellulären Domänen und der Länge ihrer zytoplasmatischen Domänen.
In der vorliegenden Doktorarbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass alle vier CEACAM1 Spleißvarianten sowohl in Melanomzelllinien als auch in Melanombiopsien exprimiert werden. Dabei korreliert die Expression der CEACAM1-3 Isoformen signifikant mit dem klinischen Stadium der Melanompatienten. Zudem ergab sich eine Korrelation zwischen der CEACAM1-3S Expression in Melanomen und einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben von Melanompatienten. Experimente mit CEACAM1 Isoform-spezifischen Transfektanten lassen vermuten, dass das verlängerte Überleben dieser Patienten in einer verringerten Motilität und einer erhöhten Immunogenität der CEACAM1-3S exprimierenden Melanomzellen begründet ist. In der hier präsentierten Arbeit zeigte sich, dass CEACAM1-3S die Migrations- und Invasionsfähigkeit von Melanomzellen und die Fähigkeit matrixunabhängig zu wachsen vermindert. Zudem konnte eine Korrelation zwischen der CEACAM1-3S Expression und der Oberflächenexpression von MICA, ULBP2 und CD155 festgestellt werden. Bei diesen Molekülen handelt es sich um Liganden für die aktivierenden NK-Zellrezeptoren NKG2D bzw. DNAM-1. Die erhöhte Expression dieser Liganden ging mit einer erhöhten NK-Zell-vermittelten Zytolyse der CEACAM1-3S-exprimierenden Melanomzellen einher. Weiterhin ergaben die Analysen der restlichen Isoformen antagonistische Effekte. Für die CEACAM1-4 Isoformen konnten motilitätssteigernde Effekte nachgewiesen werden, welche bei CEACAM1-4L wahrscheinlich auf die gesteigerte Aktivität der Metalloproteinase MMP-2 zurückzuführen sind. Ferner führte die Expression von CEACAM1-4L zu einer gesteigerten MMP-14-vermittelten Freisetzung von MICA und einer daraus resultierenden Verringerung der Oberflächenexpression dieses NKG2D Liganden.
Immunfluoreszenzanalysen wiesen eine Isoform-spezifische Lokalisation der CEACAM1 Spleißvarianten nach. Es zeigte sich, dass die CEACAM1-4 Varianten vor allem auf der Zelloberfläche lokalisiert sind, während die CEACAM1-3 Varianten hauptsächlich in zytoplasmatischen, vesikulären Strukturen detektiert wurden.
Im Rahmen dieser Doktorarbeit konnte ich erstmals zeigen, dass die CEACAM1 Isoformen sowohl klinisch als auch biologisch antagonistische Effekte in Melanomzellen ausüben, wobei ich weiterhin zeigen konnte, dass entgegen vorheriger Annahmen, die Anzahl der extrazellulären Domänen regulatorische Einflüsse auf die Signalweiterleitung von CEACAM1 haben. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen wesentlich zu einem besseren Verständnis über die Funktion der unterschiedlichen CEACAM1 Spleißvarianten bei, welches essentiell ist, um die Sicherheit und Effizienz von neuen, potentiellen CEACAM1-basierenden Therapieansätzen zu gewährleisten.Malignant Melanoma is the most aggressive skin cancer which arises from pigmented cells (melanocytes) located in the skin. Deregulation of cell adhesion molecules, like CEACAM1, has been shown to be essential for metastatic spread the leading course of death. It has been shown that expression of the cell adhesion molecule CEACAM1 enhances the melanoma cell motility and correlates with the development of metastatic disease. CEACAM1 is not expressed by melanocytes but in the majority of all melanoma. Thus, novel CEACAM1 anti-melanoma therapies are currently being investigated. Four different splice variants of CEACAM1 have been shown to be expressed in human tissue. Nevertheless no comprehensive studies exist, analyzing the clinical and biological role of these isoforms so far. The CEACAM1-4L, CEACAM1-4S, CEACAM1-3L and CEACAM1-3S isoforms are generated by alternative splicing of CEACAM1, whereas these isoforms differ in number of their extracellular domains and length of their cytoplasmic domain.
This study shows for the first time that all four CEACAM1 isoforms are expressed in malignant melanoma, whereby the expression of the CEACAM1-3S variant correlates with patient clinical stage and results in prolonged patient overall survival. Analyses of specific CEACAM1 isoform transfectants implicated that the prolonged overall survival could be caused by reduced cell motility and enhanced immunogenicity of CEACAM1-3S expressing melanoma cells. This study shows for the first time that CEACAM1-3S reduces the migratory and invasive capacity but also inhibit the anchorage independent growth of melanoma cells. Furthermore, CEACAM1-3S increases the surface expression of MICA, ULBP2 and CD155, all ligands for the activating NK cell receptors NKG2D and DNAM-1. As a consequence thereof an increased NK cell-mediated lysis of CEACAM1-3S transfected melanoma cells could be detected. Furthermore, analyses of the remaining CEACAM1 isoforms showed that CEACAM1 splice variants act in an antagonistic fashion. I could show that CEACAM1-4L and CEACAM1-4S enhances the migratory and invasive capacity, whereby this was probably mediated by enhanced MMP-2 activities, shown at least for CEACAM1-4L. Furthermore, the presented data indicate that CEACAM1-4L downregulates cell surface levels of the NKG2D ligands MICA and ULBP2 by enhanced shedding, thereby promoting malignant phenotype.
Immunofluorescence analysis revealed an isoform specific cellular localization for CEACAM1 splice variants. Here, it was shown that CEACAM1-4L and CEACAM1-4S is predominately localized at the cell surface, while CEACAM1-3 isoforms were mainly detected in vesicular-like structures, accumulated around the nucleus.
The presented study shows for the first time that CEACAM1 isoforms have different, in parts antagonistic, clinical and biological functions in malignant melanoma. Herein, it was shown that the extracellular domains of CEACAM1 have also an impact on the signal transduction of CEACAM1.This study significantly contributed to a better understanding of the functional relevance of the different CEACAM1 isoforms in melanoma, which is essential to ensure the safety and efficiency of novel CEACAM1-based anti-melanoma immunotherapies
High-temperature stable thermoelectric generators based on nanocrystalline silicon
No full textIn dieser Arbeit wird auf die Herstellung und Charakterisierung von hochtemperaturstabilen thermoelektrischen Generatoren auf der Basis von nanokristallinem Silizium eingegangen. Das nanokristalline Silizium wird mit einem Stromsinterverfahren aus hochdotierten Silizium-Nanopartikeln hergestellt. Die Phosphor- bzw. Bor-dotierten Silizium-Nanopartikel werden mit der chemischen Gasphasensynthese in einem Plasmareaktor bzw. einem aufskalierten Heißwandreaktor hergestellt. Mit dem aufskalierten Heißwandreaktor lassen sich 0,75 kg Silizium-Nanopartikel pro Stunde synthetisieren. Zur Steigerung der thermoelektrischen Gütezahl des nanokristallinen Siliziums werden die Einflüsse unterschiedlicher Parameter bei der Gasphasensynthese und dem Stromsintern untersucht und die Parameter optimiert. Der Ladungstransport im nanokristallinen Silizium wird im Rahmen der Boltzmannschen Transporttheorie analysiert. Hierbei zeigt sich, dass der Seebeck-Koeffizient des Bor-dotierten nanokristallinen Silizium erhöht ist, was vermutlich auf die Energie-Filterung niederenergetischer Ladungsträger zurückzuführen ist. Zur Herstellung der thermoelektrischen Generatoren wird ein Prozess zur Metallisierung des nanokristallinen Siliziums vorgestellt, bei dem sowohl die chemische Metallabscheidung von Nickel als auch die elektrochemische Metallabscheidung von Nickel und Silber eingesetzt wird. Mit der entwickelten Metallisierung lassen sich Ohmsche Metall-Halbleiter-Kontakte sowohl auf Phosphor-, als auch auf Bor-dotiertem nanokristallinem Silizium erzeugen. Der spezifische elektrische Kontaktwiderstand zwischen der Metallisierung und dem Bor-dotierten nanokristallinen Silizium wird mit der Transferlängenmethode gemessen und beträgt 2 · 10^−7 – 3 · 10^−6 Ohm · cm^2. Die metallisierten, nanokristallinen Silizium-Schenkel werden mit einer neuartigen Silbersintertechnologie und metallisierten Keramik-Substraten zu thermoelektrischen
Generatoren gefügt. Das Silbersintern findet bei einer relativ niedrigen Temperatur von 300 °C statt. Die hergestellten Generatoren lassen sich bis zu 600 °C einsetzen. Bei einem Anpressdruck von 1,5 MPa, einer Heißseitentemperatur von 600 °C und einer Kaltseitentemperatur von 300 °C hat ein thermoelektrischer Generator mit 100 nanokristallinen Silizium-Schenkeln eine elektrische Leistung von 1,0 W erzeugt. Bezogen auf die Fläche des thermoelektrisch aktiven Materials, entspricht dies einer Flächenleistungsdichte von 2820 W/m^2. Die thermoelektrische Gütezahl eines thermoelektrischen Generators mit 64 nanokristallinen Silizium-Schenkeln wurde mit der Harman-Methode bei 590 °C zu 0,13 bestimmt.This work deals with the fabrication and characterization of high-temperature stable thermoelectric generators composed of nanocrystalline silicon. Using current-activated, pressure-assisted densification, nanocrystalline silicon is produced from highly doped silicon-nanoparticles. The phosphorous and boron doped silicon-nanoparticles are synthesized by chemical vapor synthesis using a plasma reactor or an up-scaled hot wall reactor, respectively. With the up-scaled hot wall reactor it is possible, to synthesize about 0,75 kg silicon-nanoparticles per hour. The influence of different parameters for the synthesis, as well as the densification are analyzed and optimized in order to increase the thermoelectric figure-of-merit of nanocrystalline silicon. The charge transport in nanocrystalline silicon is analyzed using Boltzmann´s transport theory. The analysis shows that the Seebeck-coefficient in boron doped nanocrystalline silicon is maybe increased because of energy-filtering of low energy charge carriers. For the fabrication of thermoelectric generators, a metalization process of nanocrystalline silicon is presented which features electroless plating of nickel and electrochemical plating of nickel and silver. The metalization process allows a realization of ohmic contacts on phosphorous, as well as boron doped nanocrystalline silicon. The specific contact resistance between the metalization and boron doped nanocrystalline silicon was measured to 2 · 10^−7 – 3 · 10^−6 Ohm · cm^2 using the transfer length method. Using a new silver-sintering technology, metalized nanocrystalline silicon legs are bonded to direct bonded copper ceramic plates. The bonding process takes place at a relatively low temperature of 300 °C. However, the fabricated thermoelectric generators are stable up to 600 °C. A thermoelectric generator with 100 nanocrystalline silicon legs generated 1.0 W of electrical power at a contact pressure of 1.5 MPa, a hot side temperature of 600 °C and a cold side temperature of 300 °C. This translates to a surface power density of 2820 W/m^2 with respect to the surface area of the thermoelectric active material. Using the Harman-method, the device figure-of-merit of a thermoelectric generator with 64 nanocrystalline silicon legs was measured to 0.13 at a temperature of 590 °C
Generation of Frequency Tunable and Low Phase Noise Micro- and Millimeter-Wave Signals using Photonic Technologies
No full textThe concept of generating micro- and millimeter-wave signals by optical means offers a variety of unique features compared to purely electronics such as high frequency tunability, ultra-wideband operation and the possibility to distribute micro- and millimeter-wave signals over kilometers of optical fiber to a remote site. These features make the photonic synthesizer concept a very interesting alternative for several applications in the micro- and millimeter-wave regime.
This thesis focuses on the realization and characterization of different photonic synthesizer concepts for the optical generation of frequency tunable and low phase noise micro- and millimeter-wave signals. Advanced microwave photonic approaches utilizing external optical modulation and optical multiplication will be presented, offering high frequency optical millimeter-wave generation up to 110 GHz with superior performances in terms of maximum frequency tuning ranges and phase noise characteristics. In addition, the concept of a novel dual-loop optoelectronic oscillator will be presented that enables optical millimeter-wave signal generation without the need of any electronic reference oscillator. By using the developed dual-loop optoelectronic oscillator, microwave signal generation with tuning ranges in the gigahertz regime has been experimentally demonstrated for the first time.Das Konzept der optischen Mikro- und Millimeterwellen-Generation bietet gegenüber rein elektronischen Konzepten eine Vielzahl einzigartiger Möglichkeiten, bedingt durch die hohe Frequenzabstimmbarkeit, die extrem hohe Bandbreite sowie die Möglichkeit, Mikro- und Millimeterwellen-Signale über optische Fasern kilometerweit zu einer entfernten Station zu übertragen. Diese Eigenschaften machen das Konzept des photonischen Synthesizers zu einer sehr interessanten Alternative für viele Applikationen im Mikro- und Millimeterwellen-Bereich.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Realisierung und Charakterisierung verschiedener photonischer Synthesizer-Konzepte zur optischen Generation von frequenzabstimmbaren Mikro- und Millimeterwellen-Signalen mit geringem Phasenrauschen. Fortschrittliche photonische Konzepte unter Ausnutzung externer optischer Modulation sowie optischer Multiplikation werden vorgestellt. Diese Konzepte ermöglichen die optische Generierung hochfrequenter Millimeterwellen bis zu 110 GHz mit ausgezeichneter Performance in Bezug auf maximale Frequenzabstimmbarkeit sowie Phasenrauschen. Des Weiteren wurde ein neuartiges Konzept des optoelektronischen Oszillators, bestehend aus zwei Faserringen, vorgestellt, welches die Generierung von Millimeterwellen-Signalen ohne die Notwendigkeit eines elektronischen Referenzoszillators ermöglicht. Mit Hilfe des entwickelten optoelektronischen Oszillators wurde erstmals ein Mikrowellen-Signal mit einer Frequenzabstimmbarkeit im Gigahertz-Bereich experimentell erreicht
Die Bedeutung regulatorischer T-Zellen für den Verlauf einer Sepsis
No full textRegulatorische T Zellen sind an der Entstehung verschiedener Autoimmun- und Infektionskrankheiten beteiligt. Die Bedeutung dieser Zellen für die Sepsis ist jedoch noch unklar und sollte im Rahmen dieser Arbeit weitergehend analysiert werden. Hierfür wurde ein assay etabliert, der spezifische Unterschiede in der DNA-Methylierung nutzt, um stabile Treg-Zellen im Menschen und der Maus zuverlässig mit Hilfe einer methylierungsempfindlichen real-time PCR zu quantifizieren. Der Vorteil dieses assays liegt in der Unabhängigkeit vom Aktivierungsstatus der Zellen, der gerade bei Erkrankungen wie der Sepsis eine bedeutende Rolle spielt. Durch Anwendung des assays bei septischen Patienten konnte der durchflusszytometrisch bestimmte relative Anstieg von Treg-Zellen bestätigt werden. Im Mausmodell wurde die Bedeutung von Treg-Zellen differenziell für die Früh- und Spätphase der Sepsis untersucht. Hier konnte gezeigt werden, dass Treg-Zellen in der Frühphase die Hyperinflammation begrenzen und dass ein Mangel an Treg-Zellen mit einem schwereren Krankheitsverlauf und einer erhöhten Letalität einhergeht. Andererseits konnte während der Spätphase der Sepsis kein Einfluss dieser Zellen auf eine Sekundärinfektion mit P. aeruginosa festgestellt werden. Die Möglichkeit einer Depletion von Treg-Zellen während der Spätphase war jedoch in den verwendeten Mäusen nur partiell möglich, was die Aussagekraft der Versuche für die Bedeutung dieser Zellen in der Spätphase der Sepsis einschränkt.
Zusätzlich wurden in dieser Arbeit T-Zellen mit den beiden demethylierenden Substanzen 5-Aza-2-deoxycytidin (5-Aza-dC), das in der Therapie hämato-onkologischer Erkrankungen zur Anwendung kommt und Epigallocatechingallat aus dem grünen Tee kultiviert, um über eine Demethylierung der FOXP3-TSDR Treg-Zellen zu induzieren. Beide Substanzen induzierten eine globale DNA-Hypomethylierung, jedoch nur 5-Aza-dC war in der Lage, eine relevante Demethylierung der FOXP3-TSDR in humanen CD4+CD25- T-Lymphozyten herbeizuführen. Ebenso wurde nur durch 5-Aza-dC eine gesteigerte Genexpression von Treg-spezifischen Genen erreicht. Jedoch konnte auch 5-Aza-dC keine voll funktionstüchtigen Treg-Zellen induzieren, da die Zellen keine suppressiven Eigenschaften aufwiesen und neben FOXP3 auch verstärkt für Th1- und Th17-Zellen typische Master-Transkriptionsfaktoren und Zytokine exprimierten, was ihre therapeutische Anwendungen im Sinne zukünftiger T-Zell-Therapien ausschließt
Experimental Investigation of the Heat Flux from Laminar Premixed Ethanol/Air and Hydrogen/Ethanol/Air Flames to Walls Using Thermographic Phosphors
No full textPremixed impinging flame jets have been widely used in both industrial and domestic applications because of their advantages in offering high heat transfer rates and simple handling. Nevertheless, for the process of flame impingement on walls, the interaction between the combustion process and heat transfer to the wall is also not sufficiently understood, thus many of the impingement heating systems are not
utilized at optimal conditions. In addition, the fuels used in previous work concentrate almost exclusively on methane or natural gas, while other important fuels like ethanol or hydrogen were rarely or never investigated. Furthermore, most recent studies focus on only one geometry, flame impingement normal to a flat surface. Therefore, there is little work on ethanol / air flames that strike normally or at an angle to flat surfaces. Moreover, investigations on ethanol/air flames impinging
normally on cylindrical surface have not been reported yet.
In this experimental study, the thermographic phosphor method was implemented to study the heat flux at the stagnation point on the impingement surface. For that purpose, light emitting diodes (LED) were used to excite the phosphorescence of solgel deposited chromium-doped alumina (Cr3:Al2O3, ruby) on both sides of solid walls in different experiments. The phosphorescence lifetimes depend on temperature, so they were evaluated to extract the impingement surface temperatures. The heat fluxes were calculated using a one-dimensional conduction equation. Laminar premixed flames that were investigated are ethanol-air flames and hydrogen-ethanol-air flames. The burner exit diameter is 30 mm. Three different types of configurations were studied for impinging flames. These are flame impinging upwards normally on a flat surface, flame striking at different angles on a flat surface and flames impinging upwards normally on cylindrical surfaces (Tube).
In the case of ethanol/air flames impinging normally on a flat surface, the following parameters were investigated: impingement surface thermal conductivity, cold gas velocity of the air/fuel jet, equivalence ratio of the air/fuel jet, surface-to-burner distance, oxygen amount in oxidizer and enrichment of the mixture ethanol/air with hydrogen. It was found that using zirconia as an impingement surface material
instead of alumina under identical operational conditions reduces the heat flux measurement errors from approximately 13% to 2.3%. In a stoichiometric condition, the experimental results were compared with simulated results. It was observed that the results obtained experimentally have smaller values than those obtained from simulation. The highest heat flux was obtained at the equivalence ratio of 1.0. The lowest heat flux was obtained at the lowest applied equivalence ratio of 0.75. The heat flux increased when the plate-to-burner distance was decreased. The use of an oxidizer with a lower percentage of nitrogen than in air enhanced the heat flux. Also,
it was found that when hydrogen volume fraction increases, the heat flux increases, and this effect is more significant at high cold gas velocity.
In the investigation of the angle dependent heat flux on the flat plat of stoichiometric ethanol/air flames, it was found that the heat flux in the decreased as the inclination angle was reduced. The maximum heat flux was obtained at the inclination angle of 90°.
In comparison to heat transfer to flat plates, in heat transfer to cylindrical surfaces higher heat fluxes are found. In almost all experimental results, the measured heat flux indicates the change of the flame stabilization mechanism from a burner stabilized to a stagnation plate stabilized flame with increasing cold gas velocity.Experimentelle Untersuchungen des Wärmestroms von Laminaren Vorgemischten Ethanol/Luft- und Wasserstoff/Ethanol/Luft-Flammen an Wänden unter Einsatz von Thermographischen Phosphoren
Vormischflammen werden zum Heizen sowohl industriell als auch iin Privathaushalten vielfältig eingesetzt. Ihre Vorteile liegen in einer hohen Wärmeübertragungsrate und einer einfachen Handhabung. Dennoch ist der Prozess der der Wechselwirkung zwischen Verbrennungsprozess und Wärmeübertragung an die Wand weiterhin nicht ausreichend verstanden, weswegen die meisten Anwendungen nicht unter den günstigsten Bedingungen betrieben werden. Hinzu kommt, dass sich frühere Arbeiten fast ausschließlich mit der Verbrennung von Methan oder Erdgas, hingegen andere wichtige Brennstoffe wie Ethanol oder Wasserstoff selten oder gar nicht untersuchtwurden. Desweiteren befassen sich die meisten bisherigen Studien mit einer eingeschränkten Geometrie, der senkrechten Strömung der Flamme auf eine ebene Oberfläche. Daher gibt es kaum Arbeiten zu Ethanol/Luft-Flammen, die in verschiedenen Winkeln auf eine ebene Oberfläche treffen. Untersuchungen zum Auftreffen einer Ethanol/Luft-Flamme auf eine gekrümmte Oberfläche sind bisher nicht
berichtet worden.
In dieser weitgehend experimentellen Arbeit werden thermograpische Phosphore eingesetzt, um die Wärmestromdichte am Staupunkt einer auf eine Oberfläche treffenden Flamme zu untersuchen. Hierzu werden beide Seiten der später durch die Flamme beheizten Oberfläche mit einem dünnen, polykristallinen Rubin-Film im Sol-Gel-Verfahren beschichtet. Die Phosphoreszenz von Rubin (mit Chrom dotierter Korund; Cr3:Al2O3) wird durch Leuchtdioden angeregt. Die Lebensdauer der Phosphoreszenz ist temperaturabhängig, sodass
sich hieraus die Oberflächentemperaturen bestimmen lassen. Die Wärmestromdichte kann hieraus unter Annahme eindimensionaler Wärmeleitung ermittelt werden. Laminare, vorgemischte Ethanol/Luft- und Wasserstoff/Ethanol/Luft-Flammen werden hier untersucht,
die von unten nach oben brennen und einen darüber befindlichen Probekörper heizen. Der Brennerdurchmesser beträgt 30mm. Es werden drei Geometrien untersucht: Ebene Platte senkrecht zur Flamme, ebene Platte mit vorgegebenem Winkel zur Flamme sowie
zylindrische Rohre senkrecht zur Flamme. Im Falle der senkrecht angeströmten Platte wurden folgende Parameter untersucht: Plattenmaterial mit unterschiedlicher Wärmeleitfähigkeit, Strömungsgeschwindigkeit des Kaltgases, das Brennstoff/Luft-Verhältnis, der Abstand von Brenner und Platte, der Sauerstoffgehalt des Oxidators und die Zusammensetzung des Brennstoffs durch Zugabe von Wasserstoff zum Ethanol. Es stellte sich heraus, dass der
Wechsel des Plattenmaterials von Aluminiumdioxid zu Zirkoniumdioxid den Fehler der Wärmestromdichtenmessungen von 13% auf 2,3% reduziert. Die experimentell bestimmten Wärmestromdichten der stöchiometrischen Verbrennung wurden mit Simulationsergebnissen
verglichen wobei die Werte des Experiments unter denen der Modellierung lagen. Die höchste Wärmestromdichte wurde bei einem Äquivalenzverhältnis von 1,0 ermittelt (stöchiometrische Verbrennung) und die niedrigste bei dem niedrigsten gewählten Äquivalenzverhältnis von 0,75. Die Wärmestromdichte erhöhte sich mit abnehmendem Abstand von Brenner zu Platte. Wurde der Stickstoffgehalt der Luft reduziert, so erhöhte sich die Wärmestromdichte ebenfalls. Ebenso konnte die Wärmestromdichte durch Zugabe von Wasserstoff erhöht
werden, wobei dieser Effekt bei höheren Strömungsgeschwindigkeiten stärker war.
Zur Untersuchung des winkelabhängigen Wärmeübergangs auf ebene Platten von stöchiometrischen Ethanol/Luft-Flammen zeigte sich eine Abnahme der Wärmestromdichte bei Abnahme des Winkels.
Im Vergleich zu der ebenen Platte zeigen die Messungen am Zylinder eine höhere Wärmestromdichte, wenn die Flamme am Staupunkt stabilisiert ist. In nahezu allen Messreihen ist der Wechsel von einer brennerstabilisierten Flamme zu einer staupunktstabilisierten Flamme bei Erhöhung der Strömungsgeschwindiugkeit zu erkennen
"Like" what you see? The Impact of Facebook Likes against the Background of Conformity Goals and Self-Presentational Concerns
No full textSoziale Netzwerkseiten bieten auf Basis technischer Möglichkeiten und der Verknüpfung von Nutzern untereinander die Möglichkeit für Prozesse sozialen Einflusses in enormen Dimensionen (Fogg, 2008), die im alltägliche Online-Erlebnis eines jeden Nutzers immer prävalenter werden.
Die vorliegende Arbeit verfolgt das Ziel, Prozesse sozialen Einflusses auf Facebook zu untersuchen, wobei die Frage fokussiert wird, wie und durch welche Mechanismen die Darstellung von Likes auf Facebook Seiten (als eine Form öffentlicher positiver Evaluation eines Inhaltes auf Facebook, hervorgerufen durch einen Klick auf den "Gefällt mir"-Knopf) Konformitätsreaktionen hervorrufen. Eine Betrachtung der relevanten Literatur illustriert eine Lücke in Bezug auf theoretische als auch empirische Arbeiten zu diesem Phänomen, welche die vorliegende Arbeit durch Präsentation eines theoretischen Frameworks und entsprechender empirischer Überprüfung durch einen gemischten methodischen Ansatz adressiert. Das theoretische Framework fokussiert mögliche Ziele, die der Konformist mit dem entsprechenden Verhalten verfolgt und wird ergänzt durch mögliche persönliche und situative Einflussfaktoren, Folgen sowie Ziele, die mit der Selbstdarstellung auf Facebook zusammenhängen.
Die resultierenden leitenden Forschungsfragen befassen sich damit, 1) welche Ziele für Konformität zu beobachten sind, 2) welche Einflussfaktoren eine Rolle spielen und 3) inwiefern Selbstdarstellungsziele bei öffentlicher Reaktion mit Konformitätszielen interagieren.
Drei empirische Studien werden vorgestellt, beginnend mit einer qualitativen Untersuchung der genannten Aspekte, gefolgt von zwei quantitativen Studien in einer Laborumgebung, dazu gedacht bestimmte Einflussfaktoren des theoretischen Frameworks genauer zu beleuchten und Rückschlüsse auf die zugrundeliegenden Konformitätsziele zu ermöglichen.
Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass besonders das Ziel, eine richtige Entscheidung zu treffen (goal of accuracy) sowie das Ziel eines positiven Selbstbildes (goal of positive self-evaluation) in angemessener Weise die gefundenen Effekte erklären können. Darüber hinaus war zu beobachten, dass das Ziel soziale Ablehnung zu vermeiden und Anerkennung zu gewinnen (goal of affiliation) stark mit dem Selbstdarstellungsziel verbunden war, das Publikum zufriedenzustellen. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Öffentlichkeit von Konformitätsreaktionen, das Wissen und die Einstellung des Konformisten zum Thema der Facebook Seite sowie die Ähnlichkeit mit den beeinflussenden Personen einen Einfluss auf mögliche Konformitätsreaktionen haben. Auch die Anzahl vorheriger Likes spielte diesbezüglich eine Rolle, jedoch lassen die Ergebnisse darauf schließen, dass die Beziehung zu den entsprechenden Personen wichtiger für Konformitätsprozesse ist. Eine Facebook Seite zu liken stellt eine Form von strategischer Selbstdarstellung auf Facebook dar, deren Ziel es zu sein scheint, möglichst authentisch zu wirken. Weiterhin zeigen die Ergebnisse, dass Like-Verhalten auch durch Selbstdarstellungspräferenzen gesteuert wird, die mit möglichen (positiven und negativen) Reaktionen des Publikums assoziiert sind. Insgesamt stellte sich heraus, dass Likes auf Facebook-Seiten ein Verhalten eher steuern als es auszulösen, da Bedenken im Zuge der Selbstdarstellung noch stärker ins Gewicht fallen. Als Abschluss der vorliegenden Arbeit werden theoretische, methodische und praktische Konsequenzen diskutiert und Möglichkeiten für weitere Forschung daraus abgeleitet.Social network sites nowadays provide technical features embedded within a network of social connections that allow for large-scale social influence processes (Fogg, 2008) to become more and more prevalent in online users' everyday lives. The present thesis aims to investigate this social influence phenomenon, focusing on the question of how and through which mechanisms the display of other users' likes (a public positive evaluation of content on Facebook that is created by clicking the "like"-button on any given content) on organizational Facebook Pages elicit conformity reactions. In a literature review on mechanisms similar to the like-feature on Facebook, a gap in theoretical as well as empirical work concerning this topic is identified that the present thesis aims to address by presenting a comprehensive theoretical framework that is tested by means of a mixed-method approach. The theoretical framework focuses on goals for yielding to social influence and is complemented by situational and personal influence factors, conformity outcomes and self-presentational concerns. The resulting guiding research questions are concerned with the questions of 1) which goals for conformity are observable, 2) which situational and personal aspects affect conformity, and 3) how self-presentational concerns interact with public conformity. Three empirical studies are presented, starting with a qualitative investigation of the aforementioned phenomena, followed by two quantitative studies in a laboratory environment that aim to explore certain influence factors of the framework in more detail and to allow inferences regarding the potential underlying goals for conformity. Results show that the aim of making a right decision (goal of accuracy) and the aim of creating and maintaining a positive self-image (goal of positive self-evaluation) can very well explain several of the observed conformity reactions. Furthermore, the aim of gaining social approval and avoiding social rejections (goal of affiliation) was observed to be closely associated with the self-presentational concern of pleasing the audience of self-presentation. Publicness of the conformity reaction as well as knowledge of and attitude towards the respective Facebook Page topic as subject of evaluation and similarity to the influencing agents have been found to affect conformity reactions. Furthermore, results indicate that also number of likes can affect conformity, but the respective relationship towards the influencing agents might be more important. \textit{Liking} a Page is found to represent a form of carefully constructed self-presentation on Facebook, whereas the main goal is to appear authentic. Additionally, like-behavior is found to be guided by self-presentational preferences associated with (positive and negative) audience reactions. Consequently, like-displays are found to guide like-behavior rather than cause it, because self-presentational concerns seem to be more important. Theoretical, methodological and practical consequences are discussed and directions for future research on this topic are derived