3383 research outputs found
Sort by
Extension theorems for differential forms on low-dimensional good quotients
Full text linkIn this thesis I show that the pull-back of any regular differential form defined on the smooth locus of a good quotient of dimension zero to four to any resolution yields a regular differential form
Synthesis and Characterization of co-catalyst: semiconductor-composites for photocatalytic water splitting
Full text linkPhotokatalytische Wasserspaltung mit Halbleitermaterialien hat beträchtliche Beachtung erfahren, besitzt diese Technik doch das Potential nur mit Sonnenlicht und Wasser eine saubere
Quelle für H2 darzustellen. Um eine geeignete solare Energieumwandlung zu entwickeln, müssen stabile Halbleitermaterialien gefunden werden, die effizient unter sichtbarem Licht ( > 400 nm) wirken und geeignete Bandlücken zwischen 1,6 und 3,1 eV aufweisen. Viele
Studien haben gezeigt, dass bereits kleine Mengen an Edelmetallverbindungen, sogenannte
co-Katalysatoren, die Aktivität von Photokatalysatoren erheblich steigern. Diese Arbeit umfasst
die Entwicklung neuer co-Katalysator/Halbleiter-Komposite für die photokatalytische
Wasserspaltung. Dafür wurde im ersten Teil dieser Arbeit ein Reaktorsystem entwickelt,
welches zur Messung photokatalytischer Aktivitäten unter sichtbarem Licht dient. Es wurde
ein Verfahren etabliert, wobei mittels Reduktion von Silbernitrat als Opferreagenz die
Oxidation von Wasser zu Sauerstoff untersucht werden kann. In mehreren Parameterstudien
wurde ein ideales Messprotokoll entwickelt um partikuläre Proben zuverlässig zu charakterisieren.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Synthese des Halbleiters BiVO4 unter
unterschiedlichen Bedingungen über eine Fällungsroute untersucht. Es wurde ein besonderes
Augenmerk auf die Präkursorenchemie gelegt, weil sich gezeigt hat, dass die Synthese
hoch sensibel auf die Prozesskontrollparameter reagiert. Verschiedene Charakteristika wurden
untersucht, wie zum Beispiel die Morphologie der Kristalle und die Auswirkungen auf
die photokatalytische Aktivität. Der dritte Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese
von co-Katalysatoren. Es konnte gezeigt werden, dass die Kombination vom Halbleiter
BiVO4 mit redoxaktiven co-Katalysatoren zu einer erheblichen Steigerung der photokatalytischen
Aktivität führt. Dabei wurde die Synthese von Kobaltoxid genauer untersucht, weil
sich dieses Material als besonders redoxaktiv erweisen konnte. Die Identifizierung dieser besonders
redoxaktiven Materialien erfolgte über einen im Rahmen dieser Arbeit etablierten
Test (CAN-Test), bei dem CerIV -Ionen als Opferreagenz verwendet wurde. Das Kobaltspinell
Co3O4 zeigte dabei deutlich mehr Aktivität als andere gemessenen Systeme wie IrO2 oder
Mn2O3. Abschließend wurden zwei unterschiedliche Imprägnierungsmethoden untersucht,
durch die das Kobalt effizient auf das BiVO4 aufgebracht werden kann. Wird das Kobalt
als Co3O4 direkt mittels Dispersion auf das Halbleitermaterial aufgebracht, liegt es als fein
dispergierte Nanopartikel vor. Die Aktivität des Komposits in der Sauerstoffentwicklungsreaktion
unter sichtbarem Licht lag 90 % höher als beim puren Halbleiter ohne co-Katalysator.
Diese Imprägnierung wurde verglichen mit der Imprägnierung mit einer Kobaltnitrat-Lösung.
Auch hier wurde die photokatalytische Aktivität verbessert.In recent years photocatalytic water splitting with semiconductor materials has received
considerable attention, as this technique has the potential to provide a clean source of H2
only with sunlight and water. In order to develop a suitable solar energy conversion, stable
semiconductor materials must be found which act efficiently under visible light irradiation
( > 400 nm) and have suitable band gaps between 1.6 and 3.1 eV. Many studies have
shown that even small amounts of noble metal compounds, so-called co-catalysts, significantly
increase the activity of photocatalysts. This work includes the development of new
co-catalyst / semiconductor composites for photocatalytic water splitting. For this purpose,
a reactor system was developed in the first part of this work, which is used to measure photocatalytic
activities under visible light. A method has been established whereby the oxidation
of water to oxygen can be investigated by reduction of silver nitrate as a sacrificial reagent. In
several parameter studies, an ideal measurement protocol was developed to reliably characterize
particulate samples. In the second part of this work, the synthesis of the semiconductor
BiVO4 was investigated under different conditions by a precipitation route. Special attention
was paid to precursor chemistry because it has been shown that the synthesis is highly sensitive
to the process control parameters. Various characteristics were investigated, such as the
morphology of the crystals and the effects on the photocatalytic activity. The third part of
this thesis deals with the synthesis of co-catalysts. It could be shown that the combination
of the semiconductor BiVO4 with redox-active co-catalysts leads to a significant increase in
photocatalytic activity. The synthesis of cobalt oxide was studied in more detail because this
material could prove to be remarkably redox active. This particularly redox-active material
was identified by a test (CAN test) established in this work, in which cerium(IV) ions were
used as sacrificial reagent. The cobalt spinel Co3O4 showed significantly more activity than
other measured systems such as IrO2 or Mn2O3. Finally, two different impregnation methods
were investigated by which the cobalt can be efficiently applied to BiVO4. If the cobalt is
applied as Co3O4 directly through dispersion on the semiconductor material, it is present as
finely dispersed nanoparticles. The activity of the composite in the oxygen evolution reaction
under visible light was 90% higher than the pure semiconductor without co-catalyst. This
impregnation method was compared with the impregnation with a cobalt nitrate solution.
Again, the photocatalytic activity was improved
Kostimulatorische Marker auf follikulären T-Helferzellen in Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE)
Full text linkDie Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes ist durch eine T-Zell-abhängige Autoantikörperproduktion durch Plasmazellen gekennzeichnet. Follikuläre T-Helferzellen induzieren über die Produktion von IL-21 die Bildung von Plasmazellen aus B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war es, den Phänotyp der IL-21-produzierenden follikulären T-Helferzelle darzustellen. Dies erfolgte anhand kostimulatorischer Marker (CD134, PD1), die möglicherweise charakteristisch sind für follikuläre T-Helferzellen. Es stellten sich die Fragen, ob es Unterschiede zwischen Patienten und gesunden Kontrollen in dieser Zellgruppe gibt und ob es Zellpopulationen gibt, die mit der Krankheitsaktivität oder einer Lupusnephritis assoziiert sind. Zur Beantwortung dieser Fragen wurde das periphere Blut von 39 Patienten sowie 19 gesunden Kontrollen ex vivo stimuliert und durchflusszytometrisch auf die Oberflächenmarker CD3, CD8, CD134 und PD1 sowie auf die intrazellulären Marker IL-21, IL-22 und IFNɣ untersucht. Die Untersuchungen wiesen bei Patienten eine erhöhte Expression von CD134 auf CD4+-Zellen (p=0,002) nach. Die Krankheitsaktivität korrelierte positiv zum Anteil von CD134 auf CD4+-Zellen (r=0,38; p=0,02). Bei Patienten war der An-teil IL-22-produzierender-Zellen an CD134+-Zellen signifikant niedriger als bei Gesunden (p=0,01). Es wurde eine erhöhte Expression von PD1 auf CD4+-Zellen bei bestehender Nephritis im Vergleich zu Gesunden gefunden (p=0,004). IFNɣ fand sich bei Patienten signifikant niedriger exprimiert in CD4+- und CD134+CD4+-Zellen als bei Gesunden (p=0,03; p=0,02); ebenso bei Patienten mit Nephritis im Vergleich zu Patienten ohne (p=0,003; p=0,007). Die Krankheitsaktivität erwies sich zur IL-21-Expression auf CD4+-Zellen als positiv korrelierend (r=0,32; p=0,048).
Diese Arbeit zeigt, dass sich die Expressionen der Marker CD134 und PD1 auf T-Zellen zwischen Patienten und Gesunden sowie innerhalb der Patientengruppe prozentual unterscheiden. CD134 ist auf T-Zellen von Patienten signifikant höher exprimiert als bei Gesunden. Die PD1-Expression auf T-Zellen ist bei Patienten mit Nephritis höher als bei Gesunden
Role of the infection-associated danger signal HMGB1 in the immunopathogenesis of Psoriasis vulgaris
Full text linkDie Rolle des entzündungsassoziierten Gefahrensignals HMGB1 wurde bereits in verschiedenen Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen diskutiert, nachdem ein erhöhtes Ex-pressionslevel von HMGB1 in Blutseren und in Gewebe von Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen erkannt wurde. In den letzten 5 Jahren, konnte eine mögliche Rolle von HMGB1 in der Entzündung deutlicher herausgearbeitet werden.
Bei genauerer Betrachtung der Autoimmunerkrankung Psoriasis vulgaris sind bislang nur sehr wenige Arbeiten zu HMGB1 erschienen. Psoriasis vulgaris ist eine der zehn häufigsten Auto-immunerkrankungen in der Bevölkerung und die Therapie nimmt einen immer spezifischeren Weg in der Pathogenese der Erkrankung.
Der erste Teil dieser Arbeit unterstreicht, dass HMGB1 auch ein potentielles Zielmolekül in der Therapie der Psoriasis vulgaris ist. Im Serum steigt die Konzentration in Korrelation mit dem Schweregrad der Erkrankung an und auch in der Haut zeigen sich erhöhte Werte in den betroffenen Hautarealen der Patienten. Aktuell verwendete Standardtherapien, wie Methotrexat, Fumarsäureester und TNFα-Inhibitoren, senken die HMGB1-Last im Serum. Und auch die neusten funktionellen Daten von Zhang et al. zeigen, dass die Injektion von Anti-HMGB1 Antikörpern in einem psoriasiformen Mausmodell die Entzündung in der Haut und im Serum signifikant senkt (Zhang et al., 2017). Der zweite Teil dieser Arbeit unterstützt die Annahme, dass HMGB1 Einfluss auf die regula-torischen T Zellen von Patienten mit Psoriasis vulgaris nehmen kann. Im Gegensatz zu den gesunden Kontrollen zeigen die psoriatischen Tregs und die CD8+ Zellen im Immunsystem eine deutlich erhöhte Expression von RAGE auf ihrer Zelloberfläche. Ein Einfluss von HMGB1 auf Tregs ist bereits in anderen Autoimmunerkrankungen beschrieben, in denen die-se zu IL-17 produzierenden Zellen differenzieren (Z. Su et al., 2011), (Xu et al., 2015). Die vermehrte Anzahl an Th17 Zellen konnte mit Hilfe der erhöhten Co-Expression von den Re-zeptoren CCR6 und IL-23-R in dem peripheren Blut in Patienten mit schwerer Psoriasis vul-garis nachgewiesen werden. In der Zusammenschau der Daten sind weitere funktionelle Untersuchungen von Bedeutung, um den genauen Zusammenhang zwischen der erhöhten HMGB1-Konzentrationen, der ver-mehrten Expression seines Rezeptors RAGE und der daraus resultierende Differenzierung von Tregs zu IL-17 produzierenden Zellen zu klären, jedoch ebnet diese Arbeit den Weg zu einem ersten Verständnis von der möglichen Rolle von HMGB1 in der Psoriasis vulgaris
Optimierung von Brennstoffzellen-Hybridfahrzeugen
Full text linkThe limited fossil fuel resources and the environmental concerns associated with burning those fossil fuels lie behind the increasing interest in hydrogen as a clean and sustainable alternative to fossil fuels, and in fuel cells as a clean converter of hydrogen into electrical energy especially in the transportation sector. Fuel cell hybrid vehicles (FCHVs) are characterized by the use of a fuel cell system (FCS) as the main power source and a battery, a supercapacitor or both as an energy storage system (ESS). Hybridizing the FCS with an ESS significantly improves the hydrogen economy, helps downsize the FCS, and resolves the issues related the long start-up time and slow dynamics of the FCS. The existence of multiple power sources in the powertrain gives rise to two important questions: How to coordinate the power contribution of the sources (i.e., power management strategy (PMS)), and how to size these sources in order to exploit the advantages of hybridization.
The goal of this thesis is to develop a comprehensive framework for the optimization of PMS and size of FCHV powertrains. Depending on the type of ESS, three topologies are considered: fuel cell/ battery, fuel cell/ supercapacitor, and fuel cell/ battery/ supercapacitor. The PMS optimization is investigated on two levels; i.e., the vehicle level by simulation and the developed optimization algorithms are then validated on a small-scale test bench.
When the driving cycle is known a priori, the off-line optimal PMS that globally minimizes the hydrogen consumption is calculated by two algorithms, namely, Dynamic Programming (DP) and Pontryagin’s Minimum Principle (PMP), and the two algorithms are compared. It has been found that PMP can be a superior approach for off-line optimization since it requires negligible computation resources without sacrificing the global optimality. The off-line optimal strategy is not real-time capable; hence, real-time strategies are designed and optimized while using the off-line optimal PMS as a benchmark. Special emphasize is put on the inclusion of multiple driving cycles, of different nature, in the optimization of the real-time PMS to increase its robustness.
The sizing of the power sources of fuel cell/ battery and fuel cell/ supercapacitor hybrids considers hydrogen consumption and powertrain cost as two objectives and takes into account the drivability constraints such as top speed, gradeablity and acceleration time. The interesting designs (i.e., FCS size and ESS size), which represent the most efficient trade-off between the objectives, are then extracted and analyzed. The effect of battery aging on the optimal powertrain size is investigated by an Ampere-hour throughput model. It has been found that the battery aging leads to less efficient powertrain designs and the supercapacitor can become a more efficient option in comparison to batteries of poor lifetime.Die begrenzten fossilen Ressourcen und die Umweltsorgen, die mit der Verbrennung dieser fossilen Brennstoffe verbunden sind, stecken hinter dem steigenden Interesse am Wasserstoff als sauberer und nachhaltiger Alternative, und an Brennstoffzellen als sauberen Wandlern des Wasserstoffs in elektrische Energie, vor allem im Verkehrssektor. Ein Brennstoffzellen-Hybridfahrzeug (FCHV) verwendet ein Brennstoffzellensystem (FCS) als eine Hauptenergiequelle und eine Batterie, einen Superkondensator oder beide als Energiespeichersystem (ESS). Hybridisierung des FCS mit einem ESS verringert erheblich den Wasserstoffverbrauch, hilft das FCS zu verkleinern, und behebt das Problem der langen Anlaufzeit und der langsamen Dynamik des FCS. Die Existenz von mehreren Stromquellen im Antriebsstrang wirft zwei wichtige Fragen auf: Wie ist die Leistungsanforderung des Fahrzeugs zwischen den Quellen zu verteilen (d.h. Power-Management-Strategie (PMS)) und wie sind diese Quellen zu dimensionieren, um die Hybridisierung auszunutzen.
Das Ziel dieser Arbeit ist es, einen umfassenden Rahmen für die Optimierung der PMS und Dimensionierung der Brennstoffzellen-basierten hybriden Antriebsstränge zu entwickeln. Abhängig von der Art des ESS werden drei Topologien berücksichtigt: Brennstoffzelle/ Batterie, Brennstoffzelle/ Superkondensator und Brennstoffzelle/ Batterie/ Superkondensator. Die PMS-Optimierung wird auf zwei Ebenen untersucht, und zwar die Fahrzeugebene durch Simulation und die Prüfstandsebene, worauf die entwickelten Optimierungsalgorithmen experimentell validiert werden.
Wenn der Lastzyklus im Voraus bekannt ist, kann die offline optimale PMS, die den Wasserstoffverbrauch global minimiert, berechnet werden. Dazu werden die zwei Algorithmen, Dynamische Programmierung (DP) und Pontryagins Minimumprinzip (PMP), verglichen. Es wurde herausgefunden, dass das PMP ein überlegener Ansatz für die offline-Optimierung sein kann, da es viel weniger Rechenressourcen braucht, ohne die globale Optimalität zu opfern. Die offline optimale Strategie ist nicht echtzeitfähig, und deshalb werden Echtzeit-Strategien entworfen und optimiert, indem die offline optimale PMS als Maßstab verwendet wird. Beim Designen der echtzeitfähigen Strategien werden mehrere Fahrzyklen unterschiedlicher Natur beachtet, um die Robustheit der Strategien zu erhöhen.
Die Dimensionierung der Stromquellen der Brennstoffzelle/ Batterie und Brennstoffzelle/ Superkondensator Hybriden betrachtet den Wasserstoffverbrauch und die Kosten des Antriebsstrangs als zwei Ziele. Es wird dabei die Fahrbarkeit, d.h. Höchstgeschwindigkeit, Steigfähigkeit und Beschleunigungszeit, berücksichtigt. Die interessanten Konfigurationen (FCS-Größe und ESS-Größe), die den effizientesten Kompromiss zwischen den Zielen darstellen, werden dann herausgefunden und analysiert. Die Wirkung der Batteriealterung auf die optimale Antriebsstrang-Größe wird durch ein Ampere-Stunden-Durchsatzmodell untersucht. Es wurde herausgefunden, dass die Batterie-Alterung weniger effiziente Antriebsstrang-Konfigurationen ergibt, und dass der Superkondensator eine effizientere Alternative zur Batterie sein kann, wenn er mit Batterien von schlechter Lebensdauer verglichen wird
Job insecurity and mental health from a spillover-crossover perspective – multilevel modeling of longitudinal dyadic data
Full text linkThe dissertation deals with the relationship between job insecurity and mental health from a spillover-crossover perspective. Intra-individual transmission of job insecurity from one life domain of an individual to another life domain of an individual as well as interindividual transmission of job insecurity across individuals are examined based on theoretical considerations of the Spillover-Crossover Model by Bakker and Demerouti (2013). Longitudinal dyadic data of heterosexual couples living together in one household in Germany between 2002 and 2012 is thereby used to analyze spillover and crossover of job insecurity to mental health as well as different vulnerability of job insecurity for women and men theoretically motivated by the Social Role Theory (Eagly and Wood, 2011). Based on multilevel modeling of longitudinal data and multilevel modeling of dyadic data, a three-step estimation strategy for multilevel modeling of longitudinal dyadic data of job insecurity and mental health within an Over-time Standard Actor-Partner Interdependence Model is developed, estimated and evaluated. The results confirm the intra-individual and the inter-individual transmission of job insecurity. Individuals who suffer from job insecurity on average display a worse mental health status than individuals who do not suffer from job insecurity. In addition, individuals who are in a relationship with partners who suffer from job insecurity on average display a worse mental health status than individuals being in a relationship with partners who do not suffer from job insecurity. A different vulnerability of job insecurity for women and men to the disadvantage of male individuals can be found as well. The results are proofed by including control variables, controlling for temporal asymmetry and considering unobserved heterogeneity and omitted variables. In conclusion, the empirical findings display a wider and more comprehensive consequence of job insecurity than it is identified in previous research until now. Furthermore, a contribution to the methodical approach for longitudinal dyadic data can be made
Funktionelle Auswirkungen von humanem koronarem Aspirat-Plasma: Untersuchungen im Rattenherz-Bioassay
Full text linkDie Implantation eines Stents in das Lumen eines atherosklerotisch stenosierten oder eines atherosklerotisch degenerierten aortokoronaren Venenbypasses verursacht eine Ruptur der atherosklerotischen Plaque. Hierbei werden neben partikulären Bestandteilen auch lösliche Mediatoren freigesetzt, die mit dem Blutstrom in die koronare Zirkulation embolisiert werden. Hier wurden die funktionellen Auswirkungen der löslichen Faktoren auf die koronare Perfusion und myokardiale Kontraktilität im Rattenherz Bio-Assay untersucht
Modellierung selbstheilender Polymere und polymerischen Komposit-Systemen
Full text linkThe present work deals with the continuum mechanical modeling of self-healing polymers based on the Theory of Porous Media (TPM). Most published works, dealing with the numerical description of self-healing materials, are based on the Continuum- Damage-Healing-Mechanics (CDHM) method. These method allows the description of the increase and decrease of structural toughness due to damage and healing effects.
Interactions between the different constituents of such a multiphase material can not be taken into account. In contrast, within the framework of the TPM, interactions between the constituents (like difference velocities, phase transitions, exchange of temperature etc.) can be considered.
The main focus is on the thermodynamically consistent derivation of a multiphase material model for the description of damage and healing effects in self-healing polymers. Afterward, the model is extended towards a transversely isotropic material behavior, in order to be able to describe also fiber reinforced polymer systems. Simulations of
different boundary value problems show the applicability of the model, whereat in the last example the Phase Field Method is considered within the modeling process for the description of damage.Die vorliegende Arbeit behandelt die kontinuumsmechanische Materialmodellierung von selbstheilenden Kunststoffen auf der Grundlage der Theorie poröser Medien (TPM). Die meisten Ansätze zur numerischen Beschreibung von selbstheilenden Materialien basieren auf der Continuum-Damage-Healing-Mechanics (CDHM) Methode. Diese Methode ermöglicht zwar die Beschreibung der Ab- und Zunahme der strukturellen Festigkeit auf Grund von Schädigungs- und Heilungseffekten, Interaktionen der verschiedenen Komponenten in solch einem Mehrkomponentenmaterial, können allerdings nicht berücksichtigt werden. Im Gegensatz dazu können im Rahmen der TPM Interaktionen (z. B. Differenzgeschwindigkeiten, Phasenübergänge, Temperaturaustauch etc.) beschrieben werden.
Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf der thermodynamisch konsistenten Formulierung eines Mehrphasenmodells zur Beschreibung von Schädigungs- und Heilungseffekten in einem selbstheilenden Polymer. Anschließend wird das Modell um ein transversal isotropes Antwortverhalten erweitert, um auch selbstheilende faserverstärkte Kunststoffe mit abbilden zu können. Simulationen von verschiedenen Randwertproblemen zeigen die Anwendbarkeit des Modells auf, wobei im letzten Beispiel die Phasenfeldmethode zur Beschreibung der Schädigung in die Modellierung mit einbezogen wird
A synthetic lethality-based strategy for individual sensitization of lung cancer cell lines with vulnerability in the SWI/SNF complex to radiotherapy
No full textDie vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss der Chromatin-Remodellierung durch den SWI/SNF-Komplex auf die Strahlenantwort von Zellen. Dazu wurde die ATPase Untereinheit SMARCA2/BRM in SMARCA4/Brg1-mutierten und -wildtyp Zelllinien mittels siRNA depletiert und anschließend der Einfluss auf das Überleben der Zellen untersucht. In dieser Studie wird zum ersten Mal ein signifikanter Rückgang des klonogenen Überlebens nach BRM-Depletion in Kombination mit Bestrahlung von Brg1-mutierten NSCLC Zellen, im Gegensatz zu Brg1-profizienten NSCLC Zellen und Fibroblasten, gezeigt. In einem weiteren Überlebensassay, dem Minimonolayer assay, konnte eine Verschiebung der Dosis-Wirkungskurven nach einmaliger als auch nach fraktionierter Bestrahlung mit 4 Gy/Tag in den niedrigeren Dosisbereich nach BRM knock-down in Brg1-mutierten NSCLC Zelllinien nachgewiesen werden. Minimonolayer, die mittels fraktionierter Bestrahlung zweimal am Tag mit 4 Gy bestrahlt wurden, sodass die Repopulierung verringert wird und der Einfluss der Reparatur deutlich wird, zeigen nach BRM-Depletion eine anhaltende Verschiebung der Dosis-Wirkungskurve in den niedrigeren Dosisbereich. Interessanterweise zeigen die hier untersuchten Brg1-defizienten Zelllinien, im Vergleich zu den Brg1-profizienten, eine erniedrigte Strahlensensitivität. Ob die Expression des BRG1-Proteins als Biomarker für die Strahlensensitivität von NSCLC genutzt werden kann sollte daher in weiteren klinischen Studien näher untersucht werden.
Zusätzlich wurden die zugrundeliegenden Mechanismen der si-BRM induzierten Strahlensensitivierung Brg1-mutierter NSCLC Zelllinien evaluiert. Dazu wurde der Einfluss der BRM-Depletion auf die DNA-Doppelstrangbruch Reparatursignalwege NHEJ und HRR untersucht. Die Ergebnisse der γH2AX und 53BP1 Foci Analysen, die als Hinweis für NHEJ dienen, zeigen keinen signifikanten Unterschied in den Brg1-defizienten als auch in Brg1-profizienten NSCLC Zelllinien nach BRM knock-down. Die Untersuchung von HRR, die mittels Detektion von RAD51 Foci durchgeführt wurde, zeigte allerdings einen signifikanten Anstieg der residuellen RAD51 Foci in Brg1-defizienten NSCLC Zelllinien, sowohl über die gesamte Zellpopulation als auch in Cyclin B1-markierten Zellen.
Da die HRR nur in der S- und G2-Phase des Zellzyklusses stattfindet, wurde die Zelllinie A549 mit mutiertem Brg1 in unterschiedlichen Wachstumsphasen (G1-Phase bzw. S-Phase angereichert) bestrahlt und das klonogene Überleben nach BRM knock-down verglichen. Die Ergebnisse zeigen im Vergleich zur konfluenten Zellkultur eine erhöhte si-BRM induzierte Strahlensensitivität der exponentiell wachsenden Zellkultur. Die zusätzliche Anreicherung der Zellen in der S-Phase mittels Aphidicolin zeigt eine weitere Steigerung der Strahlenempfindlichkeit nach si-BRM in der Brg1-mutierten Zelllinie A549. Um auszuschließen, dass die NHEJ nicht am strahlensensitivierenden Effekt nach BRM-Depletion beteiligt ist, wurde das Schlüsselenzym der NHEJ, die DNA-PK inhibiert. Die Erhöhung der Strahlensensitivität nach BRM knock-down bleibt weiterhin bestehen. Anschließend wurde untersucht, ob die HRR an dem strahlensensitivierenden Effekt nach si-BRM beteiligt ist. Dazu wurde das Schlüsselenzym der HRR, RAD51, mittels siRNA depletiert. Die Ergebnisse zeigen keinen zusätzlichen si-BRM-Effekt in Kombination mit si-RAD51. Somit lässt sich schlussfolgern, dass die si-BRM induzierte strahlensensitivierende Wirkung von RAD51 abhängig ist. Aus den vorliegenden Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass die Inhibition der ATPase Untereinheit SMARCA2/BRM einen neuen zielgerichteten Ansatz für die Therapie von SMARCA4/Brg1-mutierter Lungentumore darstellt.In this study we investigated the influence of the chromatin remodeling complex SWI/SNF on the radiation response of NSCLC cell lines. In this respect the expression of the ATPase subunit SMARCA2/BRM was depleted in SMARCA4/BRG1-mutated and wildtype cell lines by siRNA to evaluate the impact on the survival. This is the first study indicating increased radiation sensitivity specifically in BRG1-mutant but not BRG1-wild-type cell lines and fibroblasts after BRM depletion. The results of the mini monolayer assay, which is a tumor population survival assay, reveal that BRM depletion specifically increases the radioresponse of BRG1-deficient NSCLC cells after fractionated (4 Gy/day) as wells as single dose-irradiation in comparison to lipofectamine and non-target siRNA control. Mini monolayers of BRG1-mutant tumor cell lines irradiated two times per day with 4 Gy, thereby decreases the repopulation and increases the effect of DNA damage repair, show a persistent increase of radio response after BRM depletion. Interestingly, the results reveal that BRG1-mutated cell lines without expression of the full length BRG1 protein are significantly more resistant to ionizing radiation than cell lines without such mutation. Thus, if expression of BRG1 could be a potential biomarker for the radiation sensitivity of NSCLC should be further analyzed in clinical series.
To further analyze the underlying mechanism of the sensitizing effect after BRM depletion in BRG1-mutated NSCLC cell lines, influence on DNA double strand break repair pathways NHEJ and HRR was evaluated. The results of γH2AX and 53BP1 foci analysis, indicating DNA repair by NHEJ, show neither in BRG1-deficient nor in BRG1-proficient NSCLC cell lines significantly differences in foci formation after BRM depletion. However, a decreased resolution of Rad51 foci 24 h after BRM knockdown was found in BRG1-mutated cells regarding the whole cell population as well as Cyclin B1 (G2 phase cells) labeled cells. Because HRR is only restricted to S and G2 phase cells, the surviving fraction of BRM depleted A549 enriched G1 phase cells was compared to cells enriched in S phase after irradiation. The results indicate an increase in siBRM induced radio sensitivity in S phase enriched cell culture. BRG1-mutated A549 cells enriched in S phase with Aphidicolin reveal an additional enhancement of radiation sensitivity. Inhibition of DNA-PK, the key enzyme of NHEJ, leads to a persistent radiation sensitizing effect after BRM depletion that excludes an involvement of NHEJ in the siBRM induced radio sensitizing effect. To evaluate whether HRR, the other DSB repair pathway, is involved in radio sensitization after BRM depletion, the key enzyme RAD51 was depleted by siRNA. The results show no additional radio sensitization of siBRM in combination with siRAD51. In conclusion, the present study shows that SMARCA2/BRM depletion increases radiation responsiveness of SMARCA4/BRG1-mutated human NSCLC cell lines and thus identifies BRM as an interesting therapeutic target in SMARCA4/BRG1 mutant cancers
Angioplasty and Stenting of Intracranial Arterial Stenosis in Perforator-Bearing Segments: A Comparison Between the Anterior and the Posterior Circulation.
No full textSechsundzwanzig der insgesamt 126 (20,6%) Patienten, die an einer symptomatischen intracraniellen arteriosklerotischen Stenose der Perforator-tragenden Hirnarterien einmalig oder mehrfach interventionell behandelt wurden (insgesamt 155 interventionelle Behandlungen), erlitten einen oder mehrere ischämische oder hämorrhagische Schlaganfälle im Versorgungsgebiet der behandelten Arterie periinterventionell oder im Langzeitverlauf von 19 (±23,5) Monaten. Dabei kam es signifikant häufiger bei Eingriffen in der hinteren Hirnzirkulation zu einem Schlaganfall in dem von der behandelten Arterie versorgten Gefäßterritorium (adustierte Hazard Ratio 3,78, 95%-KI 1,19-12,01, p = 0,024), was auf eine höhere Rate an ischämischen Schlaganfällen zurückzuführen war. Die peri-interventionellen ischämischen Schlaganfälle wurden in ¾ der Fälle durch den Verschluss einer Perforator-Arterie während der Intervention verursacht, während alle im Langzeitverlauf auftretenden ischämischen Reinfarkte im Versorgungsgebiet der behandelten Arterie durch embolische Infarkte oder einen Stent-Verschluss ausgelöst wurden. Die Rate an klinisch stummen Diffusionsstörungen in der Magnetresonanztomographie (MRT) nach erfolgter perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) oder perkutane transluminale Stent Angioplastie (Stent-PTA) war mit 33,5% insgesamt sehr hoch, unterschied sich aber nicht signifikant zwischen Eingriffen der hinteren und vorderen Zirkulation. Es fanden sich in der vorliegenden Dissertation keine signifikanten Unterschiede in der Reinfarktrate zwischen einer alleinigen PTA- oder einer kombinierten Stent-PTA-Behandlung der symptomatischen Stenose. Auch die Latenz zum letzten cerebrovaskulären Ereignis vor dem ersten interventionellen Eingriff der symptomatischen intracraniellen Stenose ( 7 Tage) hatte keinen Einfluss auf die Reinfarktrate.Background and Purpose: Subgroup analysis of the SAMMPRIS trial showed a higher rate of periprocedural perforator strokes with the Wingspan stent in the basilar artery in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis (ICAS). It remains unclear whether angioplasty (PTA) alone or in combination with other stent types (PTAS) will yield similar results in perforator-bearing segments of the anterior and posterior circulation. Methods: We retrospectively analyzed the periprocedural complication rate, long term outcome and stroke etiology in 59 consecutive patients with ICAS of the middle cerebral artery (79 treatments) and 67 patients with ICAS of the intracranial vertebral and basilar artery (76 treatments) treated with PTA or PTAS from 2007 to 2015 in a high-volume neuro-interventional center. Results: Periprocedural symptomatic ischemic strokes occurred significantly more often in patients with posterior vs. anterior ICAS treatment (14.5 vs. 5.1%, p = 0.048). During a mean follow-up period of 19 (±23.7) months, 5 recurrent ischemic and 2 hemorrhagic strokes (10.4%) occurred in the territory of the treated artery in posterior circulation compared to 2 ischemic strokes in the anterior circulation (3.4%, p = 0.549). Overall, significantly more patients treated for a posterior ICAS suffered a periprocedural or follow-up stroke [25% vs. 11.4%, p = 0.024]. Periprocedural ischemic strokes were predominantly perforator strokes (73.3%), while all ischemic strokes during follow-up were caused by distal embolization (57.1%) or delayed stent occlusion (42.9%). There was no difference between PTA alone and PTAS. Conclusion: The periprocedural and long-term symptomatic stroke rate was significantly higher in the treatment of perforator-bearing arteries in the posterior circulation. There was no difference between PTA alone or PTAS