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Spontaneous respiratory alkalosis in patients with chest trauma
No full textMetabolische und respiratorische Azidosen sind bekannte Störungen des Säure-Base-Haushalts nach Thoraxtrauma. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Häufigkeit und Charakteristika respiratorischer Alkalosen nach Thoraxtrauma aufzuzeigen, Hinweise zu beteiligten Pathomechanismen zu sammeln und ihre mögliche klinische Bedeutung abzuschätzen.
In die retrospektiv durchgeführte Studie wurden 50 Patienten mit Thoraxtrauma eingeschlossen. Der Beobachtungszeitraum betrug maximal 20 Tage. Die Schwere des Thoraxtraumas wurde über den „abbreviated injury scale“ (AIS) abgeschätzt. Neben den klinischen Befunden und den therapeutischen Maßnahmen wurden die arteriellen Blutgasanalysen ausgewertet.
Bei ca. 42 % der Patienten war bei Spontanatmung eine respiratorische Alkalose nachweisbar (= spontane respiratorische Alkalose). Diese trat in der Regel in der Spätphase des Intensivstation-Aufenthalts auf und dauerte meist mehrere Tage an. Die PaCO2-Werte variierten um 30 mmHg; zeitweise wurden aber auch deutlich niedrigere Werte erreicht. Bei ca. 75 % der Patienten waren im Verlauf der respiratorischen Alkalose phasenweise PaO2-Werte < 60 mmHg zu finden. Herzkontusionen, Pneumonien und Rippenverletzungen waren bei den Patienten mit respiratorischer Alkalose deutlich häufiger und/oder deutlich stärker ausgeprägt als bei den Patienten ohne respiratorische Alkalose. Ebenfalls war die mechanische Beatmungszeit und somit die Intensivzeit dieser Patienten deutlich länger. Im Bezug auf das Auftreten von Pneumonien, Beatmungszeit, Intensivzeit, „injury severity score“ (ISS) und der Schwere der Rippenverletzungen zeigten sich signifikante bis höchst signifikante Unterschiede.
Eine spontane respiratorische Alkalose ist nach Thoraxtrauma ein regelmäßig zu beobachtendes Phänomen. Wesentlich verantwortlich für die der respiratorischen Alkalose zugrunde liegende Hyperventilation ist wahrscheinlich eine Aktivierung von Rezeptoren in Lunge, Atemwegen und Thoraxwand durch Entzündungsprozesse oder mechanische Irritationen. Eine zeitweise auftretende Hypoxämie kann einen zusätzlichen Beitrag leisten. Gefahr droht bei paralleler metabolischer Alkalose, Hypoxämie, Herzkontusion oder einem zusätzlichem Schädel-Hirn-Trauma.Metabolic and respiratory acidosis are known disorders of the acid-base balance after thoracic trauma. The aim of the present study was to demonstrate the frequency and characteristics of respiratory alkalosis after chest trauma, to gather information on the involved pathomechanisms and to estimate their possible clinical significance.
The retrospective study included 50 patients with chest trauma. The observation period was a maximum of 20 days. The severity of thoracic trauma was estimated using the abbreviated injury scale (AIS). In addition to the clinical findings and the therapeutic measures, the arterial blood gas analyzes were evaluated.
In about 42% of patients respiratory alkalosis was detected during spontaneous respiration (= spontaneous respiratory alkalosis). This usually occurred in the late phase of ICU stay and usually lasted several days. PaCO2 values varied by 30 mmHg; at times, however, significantly lower values were achieved. PaO2 values <60 mmHg were noticed in about 75% of the patients with respiratory alkalosis . Heart contusions, pneumonia and rib injuries were significantly more frequent and / or significantly more pronounced in patients with respiratory alkalosis than in those without respiratory alkalosis. Also, the mechanical ventilation time and thus the intensive care time of these patients was significantly longer. Significant to highly significant differences were seen in the incidence of pneumonia, respiratory time, ICU, injury severity score (ISS) and severity of rib injury.
Spontaneous respiratory alkalosis is a regularly observed phenomenon after thoracic trauma. Significantly responsible for the respiratory alkalosis underlying hyperventilation is probably activation of receptors in the lungs, respiratory tract and thoracic wall by inflammatory processes or mechanical irritation. A temporary hypoxemia can make an additional contribution. A combination with metabolic alkalosis, hypoxemia, heart contusion or additional craniocerebral trauma is dangerous
Entwicklung und Etablierung mehrerer Snapshot-Assays zur Bestimmung mitochondrialer Haplogruppen in unterschiedlichen europäischen und afrikanischen Populationen
No full textDie molekulargenetische Analyse zur Erstellung individualspezifischer DNA-Profile ist das wichtigste Instrument in der Verbrechensbekämpfung weltweit. Anhand eines Abgleichs der DNA-Profile von Spuren mit Tatverdächtigen kann der Täter ermittelt werden.
Gibt es allerdings keine tatverdächtigen Personen, kann es für die Polizei von Bedeutung sein, wenigstens die Ursprungspopulation dieser unbekannten Tatortspuren ermitteln zu können. Eine Möglichkeit hierzu ist die Analyse mitochondrialer DNA (mtDNA), die eine Vielzahl von single nucleotide polymorphism (SNP) aufweist, welche die Zuordnung in definierte Haplogruppen erlauben. Ein hierarchisch strukturiertes System bildet die Grundlage für diese Zuweisung. Das Vorkommen sowie die Verteilung der Haplogruppen kann in unterschiedlichen Populationen sehr stark variieren, sodass mit ihrer Hilfe eine Aussage zur ethnischen Herkunft des Täters getroffen werden und somit ein wichtiger Hinweis für die weiteren Kriminalermittlungen gegeben werden kann.
Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung und Etablierung mehrerer SNaPshot Assays mit insgesamt 85 SNPs zur routinemäßigen Bestimmung jener Haplogruppen. Für die Validierung dieser Methode werden die Haplogruppen von über 400 Probanden vom Balkan, aus der Türkei, dem Nahen Osten sowie Nord- und Westafrika bestimmt
Analyse eines neuartigen, allosterischen Inhibitors der AAA+ ATPase p97 und seines Mechanismus
No full textThe hexameric AAA+ ATPase p97/VCP is an abundant enzyme found in the cytoplasm and the nucleus and an essential part of protein homeostasis. In concert with the proteasome, p97 is involved in the degradation of ubiquitinated proteins. These substrate proteins can be unfolded by p97 using the energy provided by ATP hydrolysis. The enzyme harbors two ATPase domains, D1 and D2, that regulate the activity and conformation of p97. To understand the mechanism and function of p97 on the molecular and cellular level, inhibitors of p97 emerged as invaluable research tools that facilitated numerous experiments. Furthermore, a p97 inhibitor is currently in clinical trials to treat cancer types like multiple myeloma that rely on an effective ubiquitin proteasome system to deal with stress caused by aberrant or excessively synthetized proteins.
Our goal was to evaluate a new compound as an inhibitor of p97 that emerged from a high throughput screen. We confirmed that the compound called I8 inhibits purified p97 reversibly with an IC50 of 7 μM. To test the selectivity of I8, we used the AAA+ ATPases NSF and VPS4B. NSF is essential for trafficking and secretion and VPS4B is a key factor for reverse topology abscission events at membranes. We found that I8 has weak activity against NSF, whereas VPS4B is inhibited with an IC50 of 0.7 μM. Subsequently, we showed that I8 inhibits both ATPases p97 and VPS4B via an allosteric mechanism. Moreover, our study implicated a non-competitive inhibition, which is binding between I8 and p97 independently of ATP binding. Structure activity relationship studies revealed that the fluorinated bisphenyl and tetrahydrocarbazole group are important structural features of I8. We investigated effects of I8 on the structure of p97 and found that it does not influence the hexamerization but increases the stability of the D2 domain against degradation. Via mass spectrometry analysis and comparison of I8 with known p97 inhibitors, we found potential homologous binding sites of I8 in the p97 D1 and D2 domains and in VPS4B. The comparison revealed a possible shared inhibitory pathway in p97 between a diverse set of inhibitors that disrupts the inter-domain communication in the D2 domains.
In summary, our characterization of a novel ATPase inhibitor identified a possible general mechanism of action common to different classes of inhibitors.Die AAA+ ATPase p97/VCP ist ein hexameres Enzym, das in hoher Anzahl im Zytoplasma und Zellkern vorkommt und einen essentiellen Beitrag zur Proteinhomöostase leistet. Zusammen mit dem Proteasom ist p97 am Abbau von ubiquitinierten Proteinen beteiligt, die von p97 unter ATP Verbrauch entfaltet werden können. Das Enzym besitzt zwei ATPase-Domänen, D1 und D2, die die Aktivität und Konformation von p97 regulieren. Um den Mechanismus und die Funktion von p97 auf der molekularen und zellulären Ebene zu verstehen, dienen p97 Inhibitoren als wertvolle Forschungsinstrumente, die zahlreiche Experimente ermöglicht und erleichtert haben. Einer dieser Inhibitoren wird außerdem in klinischen Tests gegen Krebstypen wie das Multiple Myelom eingesetzten, die ein effektives Ubiquitin Proteasome System benötigen um mit Stress umzugehen, der von falsch gefalteten oder überzähligen Proteinen verursacht wird.
In dieser Studie untersuchten wir eine neue Substanz, die als p97 Inhibitor in einem Hochdurchsatz-Screening gefunden wurde. Wir konnten bestätigen, dass die I8 genannte Substanz aufgereinigtes p97 reversibel mit einem IC50 Wert von 7 μM inhibiert. Um die Selektivität zu überprüfen, nutzten wir die mit p97 verwandten AAA+ ATPasen NSF und VPS4B. NSF ist ein essentieller Bestandteil des Transport- und Sekretionssytems, VPS4B ist ein Schlüsselelement in Abschnürungsvorgängen reverser Topologie von Membranen. Wir fanden heraus, dass I8 nur eine schwache Aktivität gegen NSF hat, VPS4B jedoch mit eine IC50 von 0,7 μM inhibiert. Daran anschließend zeigten wir, dass die ATPasen p97 und VPS4B durch einen allosterischen Mechanismus inhibiert werden. Außerdem deutete unsere Studie eine nicht-kompetitive Inhibition an, das heißt eine Bindung zwischen I8 und p97 unabhängig von der ATP Bindung. Untersuchungen zur Struktur-Wirkbeziehung zeigten, dass die fluorierte Bisphenyl- und Tetrahydrocarbazolgruppe wichtige Teile des I8 Moleküls darstellen. Wir untersuchten den Einfluss von I8 auf die Struktur von p97 und fanden heraus, dass es nicht die Hexamerisierung beeinträchtigt aber die D2 Domäne gegen Verdau schützt. Durch eine massenspektrometrische Analyse und dem Vergleich von I8 mit anderen p97 Inhibitoren fanden wir eine mögliche homologe Bindestelle in den beiden p97 ATPase Domänen und in VPS4B. Dieser Vergleich zeigte auch einen möglichen Signalweg auf, der von unterschiedlichen Inhibitoren genutzt wird, um die Kommunikation zwischen den D2 Domänen zu stören
Netzwerk-Visualisierungen als Group Awareness Tools für Computerunterstütztes Kollaboratives Lernen in Soziale Medien
No full textComputer-supported collaborative learning (CSCL) provide rich contexts for learners to interact with each other and with various technological, instructional, and knowledge artifacts (e.g., web apps, learning resources) to jointly accomplish a learning goal. Social media platforms, especially social networking sites (SNS), help foster these interactions through features for communication and resource sharing. Yet they tend to lack some features for meaningful CSCL discussions, such as contextual cues that help learners know more about their co-learners. One way to overcome this is through group awareness tools that visualize key social and cognitive information about group members (e.g., activity, level of knowledge) to help groups establish a common frame of reference.
The four studies included in this work contribute to research about group awareness tools by exploring their usefulness during CSCL on social media. In particular, they explored how network visualizations, which represent relations between actors in a social network, can be used as group awareness tools that depict relations between learners and artifacts in CSCL environments. Network visualizations are used in social network analysis (SNA) to measure and represent structural relations. Although a promising method, SNA is relatively less-established in CSCL compared to learning analytics, a related field that uses techniques to perform analysis on learning-related data and transforms them into applications to impact learning.
Studies 1 and 2 are literature reviews of SNA as a technique to reveal important actors and relations in CSCL. Their results show that studies have limited their understanding of CSCL to direct interaction (i.e., communication) between learners. As such, they do not take into account mediated interactions between learners and artifacts in their environment. It had further emerged that messages exchanged between learners are a prominent knowledge artifact in CSCL environments. Based on these results, Studies 3 and 4 investigate network visualizations as applications in CSCL, namely as group awareness tools that visualized knowledge artifacts (i.e., terms from learners' messages) as cognitive information in a network graph (i.e., SNA as an application). These tools were evaluated in field studies to support collaborative argumentation on SNSs. The results suggest that although the tools led learners to exchange arguments with non-friends and develop awareness of multiple perspectives, these did not necessarily lead to multiple-perspective taking. The networked arrangement of group information emphasized similarities in cognitive information. This finding is different from other group awareness tools that tend to highlight dissimilarities, which learners could discuss in order to reduce any disparities. Future CSCL studies that use SNA should thus consider exploring learner-artifact interactions in order to better contextualize the relations beyond direct communication. Moreover, future studies should look into combining the tools with argumentation scripts that help learners consider the merits of discussing dissimilar cognitive information.Computerunterstütztes kollaboratives Lernen (CSCL) bietet Lernenden vielfältige Möglichkeiten, sich untereinander auszutauschen und mit verschiedenen technologischen, didaktischen und wissensbezogenen Artefakten (z.B. Webanwendungen oder Lernressourcen) zu interagieren, um gemeinsam ein Lernziel zu erreichen. Social-Media-Plattformen, insbesondere Social-Networking-Sites (SNS), unterstützen solche Interaktionen, indem sie Funktionen für die Kommunikation und das Teilen von Ressourcen bereitstellen. Dennoch fehlen ihnen Funktionen, die lernförderliche CSCL-Diskussionen hervorrufen, beispielsweise die Bereitstellung kontextueller Hinweise, die den Lernenden helfen, mehr über ihre Mitschüler zu erfahren. Hierbei können Group Awareness Tools Abhilfe schaffen, die wichtige soziale und / oder kognitive Informationen über Gruppenmitglieder (z.B. Aktivitäten oder Wissensstände) visualisieren und damit eine Basis für die gemeinsame Planung und Durchführung von Interaktionen schaffen.
Die vier Studien in dieser Arbeit tragen zur Erforschung solcher Group Awareness Tools bei, indem sie die Nützlichkeit besagter Tools beim computerunterstützen kollaborativen Lernen in sozialen Medien untersuchen. Insbesondere wurde untersucht, wie Netzwerk-Visualisierungen, die Beziehungen zwischen Akteuren in sozialen Netzwerken repräsentieren, für Group Awareness Tools adaptiert werden können, um Zusammenhänge zwischen Lernenden und Artefakten in CSCL-Umgebungen zu verdeutlichen. Netzwerk-Visualisierungen werden in der sozialen Netzwerkanalyse (SNA) genutzt, um strukturelle Zusammenhänge zu erfassen und darzustellen. Obwohl sie eine vielversprechende Methode ist, ist die SNA im Bereich CSCL weniger etabliert als im artverwandten Bereich Learning Analytics, der SNA zur Analyse lernbezogener Daten und zur Umsetzung lernförderlicher Anwendungen nutzt.
In den Studien 1 und 2 werden Literaturrezensionen von CSCL-Studien vorgestellt, in denen SNA als Methode eingesetzt wird, um wichtige Akteure und deren Beziehungen im Kontext von CSCL aufzudecken. Hierbei zeigt sich eine Beschränkung der analysierten Studien darauf, dass CSCL allein als direkte Interaktion (d.h. Kommunikation) zwischen Lernenden verstanden wird. Damit berücksichtigen diese Studien keine Wechselwirkungen zwischen Lernenden und den Artefakten in ihrer Umgebung. Zudem hat sich herausgestellt, dass Aussagen, die Lernende in CSCL-Umgebungen miteinander austauschen, ein bedeutsames, wissensbezogenes Artefakt sind. Diese Ergebnisse wurden genutzt, um Group Awareness Tools zu designen, die Wissensartefakte (d.h. Begriffe aus Aussagen von Lernenden) als kognitive Informationen in einem Netzwerkgraph visualisieren. In den Studien 3 und 4 wurden diese Tools anhand von Feldstudien evaluiert, um das kollaborative Argumentieren auf SNS zu unterstützen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Werkzeuge zwar dazu führten, dass Lernende Argumente mit anderen austauschten, die nicht ihre Freunde sind, und Kenntnisse verschiedener Perspektiven ausbildeten, dies aber nicht unbedingt zu einer Einnahme verschiedener Perspektiven führten. Die vernetzte Anordnung von Informationen über die Gruppe betonte zudem Ähnlichkeiten bezüglich kognitiver Informationen. Dieses Ergebnis unterscheidet sich von den Ergebnissen zu anderen Group Awareness Tools, die auf eine Hervorhebung von Unähnlichkeiten abzielen, die von Lernenden zur Verringerung ihrer Ungleichheiten diskutiert werden können. Zukünftige CSCL-Studien, die SNA verwenden, sollten daher Lerner-Artefakt-Interaktionen untersuchen, um Zusammenhänge von Interaktionen, die über die direkte Kommunikation hinausgehen, besser zu ergründen. Zusätzlich sollten zukünftige Studien Group Awareness Tools mit Argumentationsskripten kombinieren, die den Lernenden helfen, die Vorzüge von Diskussion über abweichende kognitive Informationen
Ultrafast acoustic response of semiconductor heterostructures analyzed by time-resolved hard X-ray diffraction
No full textLattice dynamics has a major effect on fundamental properties of materials due to the coupling between structural, electronic and magnetic degrees of freedom. In particular, stress and strain can alter
the physical properties of semiconductors, such as electronic band structure and carrier transport properties. These effects have become particularly important in modern nano-scale electronic devices
and are also used to “strain”-engineer materials with tailored properties, both statically and dynamically. Ultrafast time-resolved X-ray diffraction in combination with short pulse laser excitation is a promising approach to study transient strains in materials with atomic-scale spatial and the required high temporal
resolution. Ultrashort laser pulses provide the ability to deliver energy into confined regions of a material on very short time-scales. This energy is initially deposited in the electronic subsystem. Subsequently, the “hot” carriers transfer their excess energy to the lattice on typical time-scales of just a few ps. Both the electronic excitation as well as the quasi-isochoric heating of the material lead to a nearly instantaneous increase in pressure. Relaxation of the pressure triggers strain waves, which can be regarded as a coherent superposition of acoustic phonons. In this work, a new optical-pump - X-ray-probe setup, based on ultrashort X-ray pulse generation at 4.5 keV (Ti-Kα1) with the help of a laser-driven plasma, was designed, constructed and carefully characterized. In particular, the usable X-ray flux delivered to the sample under study was increased by almost an order of magnitude compared to all previous setups used at the University of Duisburg-Essen. The enhanced X-ray flux (~ 105 photons/pulse), small X-ray focus on the sample (Ø ~ 80 μm), femtosecond X-ray pulse duration and the high monochromaticity make this setup the perfect tool to measure high quality X-ray diffraction patterns to follow even subtle transient changes in a pump-probe experiment.
Based on this, ultrafast time-resolved X-ray diffraction is applied to study the dynamics of lasergenerated coherent acoustic phonons (CAP) in a Ge(111)-Si(111) heterostructure following fs optical
excitation. By measuring the transient changes of the angular distribution of Bragg-diffracted X-rays (rocking curves) as a function of pump-probe delay time, we are able to follow the strain evolution in
both the Ge thin film (180 nm) as well as the Si substrate. A time-dependent function, with an initial isochoric rise followed by an exponential decay, is introduced to model the photo-induced pressure in Ge. Based on this, the experimental data are numerically reproduced. This allows to estimate the fluencedependent
electronic and thermo-elastic pressure contributions as well as the pressure decay time which is comparable to the acoustic response time scale defined as the Ge film thickness divided by sound
velocity. It is found that Auger recombination of the excited electron-hole plasma and the associated “slow” heating of the lattice (Auger heating) are responsible for the observed time- and fluencedependent
stress driving the CAP.Die Dynamik des Gitters hat einen weitreichenden Einfluss auf die fundamentalen Eigenschaften von Materie durch die Kopplung von strukturellen, elektronischen und magnetischen Freiheitsgraden.
Insbesondere gerichteter Druck und Deformationen können die physikalischen Eigenschaften von Halbleitern, wie die elektronische Bandstruktur und den Ladungstransport beeinflussen. Diese Effekte
haben insbesondere in modernen nano-skaligen Bauelementen an Bedeutung gewonnen und werden, sowohl statisch als auch dynamisch, auch zum gezielten Materialdesign verwendet. Ultraschnelle Röntgenbeugung in Kombination mit Ultrakurzimpulsanregung ist ein vielversprechender Ansatz,
transiente Verspannungszustände in Materie mit atomarer räumlicher und der notwendigen zeitlichen Auflösung zu untersuchen.
Ultrakurze Laserimpulse liefern die Möglichkeit, Energie in begrenzte Bereiche eines Materials auf sehr kurzen Zeitskalen einzubringen. Diese Energie ist zunächst im elektronischen Subsystem deponiert.
Anschließend transferieren die erzeugten „heißen Ladungsträger“ ihre Überschussenergie auf der Zeitskala von typischerweise Pikosekunden an das Gitter. Beides, die elektronische Anregung sowie die
quasi-isochore Heizung des Materials führen zu einer nahezu instantanen Erhöhung des Druckes. Die Relaxation dieses Druckes erzeugt Verspannungswellen, welche als kohärente Superposition von
akustischen Phononen verstanden werden können.
In dieser Arbeit wurde ein neues Anregungs-Abfrage-Experiment, basierend auf ultrakurzen Röntgenpulsen bei 4.5 keV (Ti-Kα) welche durch ein laser-getriebenes Plasma erzeugt werden, entwickelt, aufgebaut und sorgfältig charakterisiert. Insbesondere der nutzbare Röntgenfluss auf der Probe wurde um beinahe eine Größenordnung gegenüber allen vorherigen Aufbauten an der Universität
Duisburg-Essen gesteigert. Der erhöhte Röntgenfluss (105 Photonen/Impuls), der kleine Röntgenfokus (Ø ~ 80 μm), die Femtosekunden Röntgenimpulsdauer und die hohe Monochromazität machen diesen Aufbau zu einem perfekten Werkzeug um hochqualitative Röntgenmuster zur Verfolgung von selbst
feinsten Änderungen in Anrege-Abfrage-Experimenten zu erzeugen.
Die ultraschnelle Röntgenbeugung wurde angewendet um die Dynamik von laser-angeregten, kohärenten akustischen Phononen (CAP) in Ge(111)-Si(111) Heterostrukturen zu untersuchen. Durch
Messung der transienten Änderungen der Winkelverteilung Bragg-gestreuter Röntgenstrahlen („rocking curves“) als Funktion der Anrege-Abfrage-Zeit waren wir in der Lage, die Entwicklung der
Verspannungen in beiden Materialien zu verfolgen. Eine zeitabhängige Funktion mit anfänglicher isochorem Anstieg, gefolgt von einem exponentiellen Abfall wurde eingeführt um den photoinduzierten
Druck in Ge zu modellieren. Basierend hierauf wurden die experimentellen Daten reproduziert. Dies erlaubt eine Abschätzung der fluenzabhängigen elektronischen und thermoelastischen
Druckbeiträge sowie der Druckrelaxationszeiten (welche vergleichbar sind mit den akustischen Antwortzeiten in Ge, gegeben durch das Verhältnis von Filmdicke und Schallgeschwindigkeit), abzuschätzen. Es wurde geschlussfolgert, dass Auger-Rekombination des
angeregten Elektron-Loch Plasmas und die damit einhergehende langsame Aufheizung des Gitters („Auger heating“) verantwortlich sind für die beobachtete zeit- und fluenzabhängige Verspannung,
welche die CAP treibt
Characterization of Photocleavable Block Copolymer Ultra-Thin Films
No full textBlock copolymers have been widely studied in recent years because of their ability to form defined nanostructures with different morphologies and adjustable periodicity. This ability is based on the fact that covalently linked polymer blocks are arranged in well-ordered domains due to both positive enthalpy of mixing and small entropy of mixing. This process is called microphase separation and the molecular size of the individual polymer chains determines their separation distance. In addition, macrophase separation can be avoided, leading to thermodynamically stable nanostructured microdomains.
The investigation of highly-ordered thin films is one of the outstanding fields of research in the context of block copolymers since they enable a versatile self-assembled morphology in the range of 5-50 nm by means of a “bottom-up” approach. They promise applications such as polymer membranes or templates for nanostructured materials. Among the block copolymer structures, vertical cylinders have received great attention because of their ability to produce highly-ordered nanopores. Nanopores can be formed from a thin block copolymer film by removing one block by selective etching or by dissolving a polymer block. In this study, polystyrene-block-poly(ethylene oxide) diblock copolymer is used with ortho-nitrobenzyl ester (ONB) as a photocleavable block linker (PS-hν-PEO). The pore material PEO is washed out by a suitable solvent after the two blocks are photocleaved applying mild UV radiation. This results in an arrangement of nanopores which are decorated with functional groups, leading to materials for adsorption or filtration purposes.
In the first step of the work, the efficiency of the photocleavage was investigated in solution by FCS measurements in order to determine the exposure time with UV at 365 nm for a quantitative cleavage of the two polymer blocks.
In the following experiments ultra-thin polymer films are prepared on top of a silicon substrate and the desired arrangement of the films is then generated by solvent vapor annealing. The adjustment of the solvent vapor is of great importance in the treatment in order to manage the forces at the substrate/polymer film interface and to obtain cylinders perpendicular to the sample surface. For the characterization of the thin films, microscopic methods were combined with X-ray scattering methods to represent both the surface and the internal structure of the films.
Further work deals with the removal of the pore material by washing with a suitable solvent. After the films were cleaved with UV, the kinetic behavior of the films was identified towards the two solvents ethanol and ultra-pure water. A washing protocol was prepared for both solvents and the effect of the solvent nature on the internal as well as the surface structure was verified. For this purpose, grazing-incidence small-angle X-ray scattering (GISAXS) and atomic force microscopy (AFM) were performed.
Based on this, the treatment of the polymer film during the washing process was observed in real time in order to draw conclusions about the dynamics of the removal process. In-situ X-ray reflectivity measurements provide statistically significant information about the change in the layer thickness as well as the roughness of the polymer film during pore formation. By in-situ AFM measurements, the structure analysis of the ultra-thin block copolymer films was completed and thus the temporal effect of the washing process was elaborated.
This thesis deals with experimentally advanced analytical techniques, which have been extended with regard to their application in the field of thin films of block copolymer research. As a result, the approach of photocleavable block copolymer thin films was put under scrutinity and evaluated regarding its feasibility.Block Copolymere wurden in den letzten Jahren ausgiebig untersucht, da sie die Fähigkeit besitzen, definierte Nanostrukturen mit verschiedener Morphologie und einstellbarer Periodizität zu bilden. Diese Fähigkeit beruht darauf, dass kovalent verknüpfte Polymerblöcke sich aufgrund ihrer positiven Mischenthalpie und geringen Entropie des Mischens in wohlgeordnete Domänen einordnen. Dieser Prozess wird als Mikrophasenseparation bezeichnet und die Molekülgröße der einzelnen Polymerkette bestimmt ihren Abstand. Zusätzlich kann eine Makrophasentrennung vermieden werden, die zu thermodynamisch stabilen nanostrukturierten Mikrodomänen führt.
Die Untersuchung von hochgeordneten Dünnschichten stellt eines der herausragenden Forschungsgebiete im Zusammenhang mit Block Copolymeren dar, da sie durch einen „Bottom-up“-Ansatz vielseitige selbstorganisierte Morphologien im Größenbereich von 5-50 nm ermöglichen. Sie versprechen Anwendungen wie in Polymermembranen oder Schablonen für nanostrukturierte Materialien. Unter den Blockcopolymerstrukturen haben senkrecht-stehende Zylinder aufgrund ihrer Fähigkeit, hochgeordnete Nanoporen herzustellen, große Aufmerksamkeit erhalten. Nanoporen können aus einem dünnen Blockcopolymerfilm durch das Entfernen eines Blocks, durch selektives Ätzen oder durch Auflösung eines Polymerblocks erzeugt werden. In dieser Arbeit wird Polystyrolblock-Poly(ethylenoxid)-Diblockcopolymer (PS-hν-PEO) mit ortho-Nitrobenzylester (ONB) als photospaltbaren Blocklinker verwendet. Das Porenmaterial PEO soll durch ein geeignetes Lösungsmittel herausgewaschen werden, nachdem die beiden Blöcke mittels milder UV-Strahlung photolytische gespalten werden. Dabei entsteht eine Anordnung von Nanoporen, die mit funktionellen Gruppen versehen sind, wodurch sich Adsorptions- oder Filtrationszwecke ergeben.
Im ersten Schritt der Arbeit wurde die Effizienz der Photospaltung zunächst in Lösung mittels FCS geprüft, um die Belichtungszeit mit UV bei 365 nm für eine quantitative Spaltung der beiden Polymerblöcke zu bestimmen.
Im darauffolgenden Kapitel werden die ultra-dünnen Polymerfilme auf ein Siliziumsubstrat aufgebracht und anschließend die gewünschte Anordnung der Filme durch Behandlung mit Lösungsmitteldampf hergestellt. Das Einstellen des Lösungmitteldampfes ist bei der Behandlung von großer Bedeutung, um die Kräfte an der Grenzfläche Substrat/Polymerfilm zu bewältigen und somit senkrecht zur Probenoberfläche stehende Zylinder erhalten zu können. Zur Charakterisierung der dünnen Filme wurden mikroskopische Methoden mit Röntgenstreumethoden kombiniert, um sowohl die Oberflächentopologie als auch die innere Struktur der Filme abzubilden.
Der weitere Verlauf der Arbeit handelt vom Entfernen des Porenmaterials durch Herauswaschen mit geeignetem Lösungsmittel. Nach dem die Filme mit UV gespalten wurden, wurde das kinetische Verhalten der Filme gegenüber den beiden Lösungsmittel Ethanol und reinst Wasser untersucht. Für beide Lösemittel wurde ein Waschprotokoll erstellt und der Einfluss des Lösemittels auf die innere Struktur sowie Oberflächenstruktur geprüft. Hierzu wurden Röntgenkleinwinkelstreuung unter streifendem Einfall (GISAXS) und Rasterkraftmikroskopie (AFM) durchgeführt.
Basierend darauf wurde die Behandlung des Polymerfilms während des Waschvorgangs in Echtzeit beobachtet, um Rückschlüsse über das dynamische Verhalten zu ziehen. In-situ Röntgenreflektivität Messungen liefern statistisch signifikante Informationen über die Änderung der Schichtdicke sowie der Rauigkeit des Polymerfilms während der Porenbildung. Durch in-situ AFM Messungen wurde die Strukturanalyse der ultra-dünnen Block Copolymerfilme vervollständigt und somit der zeitliche Einfluss des Waschvorgangs ausgearbeitet.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit experimentell anspruchsvollen Analysetechniken, die hinsichtlich ihrer Durchführbarkeit auf dem Gebiet der Polymerforschung erweitert wurden. Dadurch konnte der Ansatz der photospaltbaren Block Copolymer Dünnfilme auf den Prüfstand gestellt und bezüglich ihrer Realisierbarkeit bewertet werden
Prognostischer Wert des Kollateralstatus in der cerebralen CT-Angiographie für die Rekanalisationsrate, Komplikationen und das funktionelle Langzeit-Outcome nach mechanischer Thrombektomie beim ischämischen Schlaganfall der vorderen Zirkulation
No full textIn der vorliegenden Dissertation wurden zwei validierte Scores für die Erhebung des Kollateralstatus mittels CT-Angiographie (CTA) im Versorgungsgebiet der A. cerebri media bei einem prospektiven und konsekutiven Kollektiv von akuten Schlaganfallpatienten mit einem Gefäßverschluss der vorderen Hirnzirkulation, die mittels Stent-Retriever-basierter mechanischer Thrombektomie (MT) behandelt wurden, eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem schlechten Kollateralstatus sowohl unmittelbar nach der Intervention als auch im funktionellen Langzeit-Outcome aufgrund einer größeren Infarktdemarkierung und höheren Rate an symptomatischen Hirnblutungen deutlich seltener von einer MT profitieren als Patienten mit einem moderaten oder guten Kollateralstatus und eine sehr hohe Mortalität im Langzeit follow-up aufweisen. Dabei fand sich keine Assoziation zwischen einer erfolgreichen Rekanalisation und dem Kollateralstatus. Der Tan-CTA-Kollateral-Score wies gegenüber dem Miteff-CTA-Kollateral-Score eine höhere Interrater-Reliabilität zwischen einer neurologischen Assistenzärztin und einem neuroradiologischen Oberarzt bei Schlaganfallpatienten mit einer Beteiligung des Mediaversorgungsgebietes auf und konnte zuverlässig auch bei Patienten mit proximalem ACI-Verschluss eingesetzt werden. Damit stellt der Tan- CTA-Kollateral-Score ein für den klinischen Alltag einfach anwendbares Instrument dar, dass neben dem Ausmaß einer schon vorhandenen Infarktdemarkierung im nativen CT, der Perfusionsmessung und dem Zeitfenster als weitere wichtige Entscheidungshilfe in der Indikationsstellung für eine MT eingesetzt werden kann. Aus diesem Grund wäre eine Standardisierung der CTA-Protokolle in Kliniken, die akute Schlaganfallpatienten behandeln, wünschenswert
Modellierung selbstheilender Polymere und polymerischen Komposit-Systemen
Get PDFThe present work deals with the continuum mechanical modeling of self-healing polymers based on the Theory of Porous Media (TPM). Most published works, dealing with the numerical description of self-healing materials, are based on the Continuum- Damage-Healing-Mechanics (CDHM) method. These method allows the description of the increase and decrease of structural toughness due to damage and healing effects.
Interactions between the different constituents of such a multiphase material can not be taken into account. In contrast, within the framework of the TPM, interactions between the constituents (like difference velocities, phase transitions, exchange of temperature etc.) can be considered.
The main focus is on the thermodynamically consistent derivation of a multiphase material model for the description of damage and healing effects in self-healing polymers. Afterward, the model is extended towards a transversely isotropic material behavior, in order to be able to describe also fiber reinforced polymer systems. Simulations of
different boundary value problems show the applicability of the model, whereat in the last example the Phase Field Method is considered within the modeling process for the description of damage.Die vorliegende Arbeit behandelt die kontinuumsmechanische Materialmodellierung von selbstheilenden Kunststoffen auf der Grundlage der Theorie poröser Medien (TPM). Die meisten Ansätze zur numerischen Beschreibung von selbstheilenden Materialien basieren auf der Continuum-Damage-Healing-Mechanics (CDHM) Methode. Diese Methode ermöglicht zwar die Beschreibung der Ab- und Zunahme der strukturellen Festigkeit auf Grund von Schädigungs- und Heilungseffekten, Interaktionen der verschiedenen Komponenten in solch einem Mehrkomponentenmaterial, können allerdings nicht berücksichtigt werden. Im Gegensatz dazu können im Rahmen der TPM Interaktionen (z. B. Differenzgeschwindigkeiten, Phasenübergänge, Temperaturaustauch etc.) beschrieben werden.
Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf der thermodynamisch konsistenten Formulierung eines Mehrphasenmodells zur Beschreibung von Schädigungs- und Heilungseffekten in einem selbstheilenden Polymer. Anschließend wird das Modell um ein transversal isotropes Antwortverhalten erweitert, um auch selbstheilende faserverstärkte Kunststoffe mit abbilden zu können. Simulationen von verschiedenen Randwertproblemen zeigen die Anwendbarkeit des Modells auf, wobei im letzten Beispiel die Phasenfeldmethode zur Beschreibung der Schädigung in die Modellierung mit einbezogen wird
A synthetic lethality-based strategy for individual sensitization of lung cancer cell lines with vulnerability in the SWI/SNF complex to radiotherapy
No full textDie vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss der Chromatin-Remodellierung durch den SWI/SNF-Komplex auf die Strahlenantwort von Zellen. Dazu wurde die ATPase Untereinheit SMARCA2/BRM in SMARCA4/Brg1-mutierten und -wildtyp Zelllinien mittels siRNA depletiert und anschließend der Einfluss auf das Überleben der Zellen untersucht. In dieser Studie wird zum ersten Mal ein signifikanter Rückgang des klonogenen Überlebens nach BRM-Depletion in Kombination mit Bestrahlung von Brg1-mutierten NSCLC Zellen, im Gegensatz zu Brg1-profizienten NSCLC Zellen und Fibroblasten, gezeigt. In einem weiteren Überlebensassay, dem Minimonolayer assay, konnte eine Verschiebung der Dosis-Wirkungskurven nach einmaliger als auch nach fraktionierter Bestrahlung mit 4 Gy/Tag in den niedrigeren Dosisbereich nach BRM knock-down in Brg1-mutierten NSCLC Zelllinien nachgewiesen werden. Minimonolayer, die mittels fraktionierter Bestrahlung zweimal am Tag mit 4 Gy bestrahlt wurden, sodass die Repopulierung verringert wird und der Einfluss der Reparatur deutlich wird, zeigen nach BRM-Depletion eine anhaltende Verschiebung der Dosis-Wirkungskurve in den niedrigeren Dosisbereich. Interessanterweise zeigen die hier untersuchten Brg1-defizienten Zelllinien, im Vergleich zu den Brg1-profizienten, eine erniedrigte Strahlensensitivität. Ob die Expression des BRG1-Proteins als Biomarker für die Strahlensensitivität von NSCLC genutzt werden kann sollte daher in weiteren klinischen Studien näher untersucht werden.
Zusätzlich wurden die zugrundeliegenden Mechanismen der si-BRM induzierten Strahlensensitivierung Brg1-mutierter NSCLC Zelllinien evaluiert. Dazu wurde der Einfluss der BRM-Depletion auf die DNA-Doppelstrangbruch Reparatursignalwege NHEJ und HRR untersucht. Die Ergebnisse der γH2AX und 53BP1 Foci Analysen, die als Hinweis für NHEJ dienen, zeigen keinen signifikanten Unterschied in den Brg1-defizienten als auch in Brg1-profizienten NSCLC Zelllinien nach BRM knock-down. Die Untersuchung von HRR, die mittels Detektion von RAD51 Foci durchgeführt wurde, zeigte allerdings einen signifikanten Anstieg der residuellen RAD51 Foci in Brg1-defizienten NSCLC Zelllinien, sowohl über die gesamte Zellpopulation als auch in Cyclin B1-markierten Zellen.
Da die HRR nur in der S- und G2-Phase des Zellzyklusses stattfindet, wurde die Zelllinie A549 mit mutiertem Brg1 in unterschiedlichen Wachstumsphasen (G1-Phase bzw. S-Phase angereichert) bestrahlt und das klonogene Überleben nach BRM knock-down verglichen. Die Ergebnisse zeigen im Vergleich zur konfluenten Zellkultur eine erhöhte si-BRM induzierte Strahlensensitivität der exponentiell wachsenden Zellkultur. Die zusätzliche Anreicherung der Zellen in der S-Phase mittels Aphidicolin zeigt eine weitere Steigerung der Strahlenempfindlichkeit nach si-BRM in der Brg1-mutierten Zelllinie A549. Um auszuschließen, dass die NHEJ nicht am strahlensensitivierenden Effekt nach BRM-Depletion beteiligt ist, wurde das Schlüsselenzym der NHEJ, die DNA-PK inhibiert. Die Erhöhung der Strahlensensitivität nach BRM knock-down bleibt weiterhin bestehen. Anschließend wurde untersucht, ob die HRR an dem strahlensensitivierenden Effekt nach si-BRM beteiligt ist. Dazu wurde das Schlüsselenzym der HRR, RAD51, mittels siRNA depletiert. Die Ergebnisse zeigen keinen zusätzlichen si-BRM-Effekt in Kombination mit si-RAD51. Somit lässt sich schlussfolgern, dass die si-BRM induzierte strahlensensitivierende Wirkung von RAD51 abhängig ist. Aus den vorliegenden Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass die Inhibition der ATPase Untereinheit SMARCA2/BRM einen neuen zielgerichteten Ansatz für die Therapie von SMARCA4/Brg1-mutierter Lungentumore darstellt.In this study we investigated the influence of the chromatin remodeling complex SWI/SNF on the radiation response of NSCLC cell lines. In this respect the expression of the ATPase subunit SMARCA2/BRM was depleted in SMARCA4/BRG1-mutated and wildtype cell lines by siRNA to evaluate the impact on the survival. This is the first study indicating increased radiation sensitivity specifically in BRG1-mutant but not BRG1-wild-type cell lines and fibroblasts after BRM depletion. The results of the mini monolayer assay, which is a tumor population survival assay, reveal that BRM depletion specifically increases the radioresponse of BRG1-deficient NSCLC cells after fractionated (4 Gy/day) as wells as single dose-irradiation in comparison to lipofectamine and non-target siRNA control. Mini monolayers of BRG1-mutant tumor cell lines irradiated two times per day with 4 Gy, thereby decreases the repopulation and increases the effect of DNA damage repair, show a persistent increase of radio response after BRM depletion. Interestingly, the results reveal that BRG1-mutated cell lines without expression of the full length BRG1 protein are significantly more resistant to ionizing radiation than cell lines without such mutation. Thus, if expression of BRG1 could be a potential biomarker for the radiation sensitivity of NSCLC should be further analyzed in clinical series.
To further analyze the underlying mechanism of the sensitizing effect after BRM depletion in BRG1-mutated NSCLC cell lines, influence on DNA double strand break repair pathways NHEJ and HRR was evaluated. The results of γH2AX and 53BP1 foci analysis, indicating DNA repair by NHEJ, show neither in BRG1-deficient nor in BRG1-proficient NSCLC cell lines significantly differences in foci formation after BRM depletion. However, a decreased resolution of Rad51 foci 24 h after BRM knockdown was found in BRG1-mutated cells regarding the whole cell population as well as Cyclin B1 (G2 phase cells) labeled cells. Because HRR is only restricted to S and G2 phase cells, the surviving fraction of BRM depleted A549 enriched G1 phase cells was compared to cells enriched in S phase after irradiation. The results indicate an increase in siBRM induced radio sensitivity in S phase enriched cell culture. BRG1-mutated A549 cells enriched in S phase with Aphidicolin reveal an additional enhancement of radiation sensitivity. Inhibition of DNA-PK, the key enzyme of NHEJ, leads to a persistent radiation sensitizing effect after BRM depletion that excludes an involvement of NHEJ in the siBRM induced radio sensitizing effect. To evaluate whether HRR, the other DSB repair pathway, is involved in radio sensitization after BRM depletion, the key enzyme RAD51 was depleted by siRNA. The results show no additional radio sensitization of siBRM in combination with siRAD51. In conclusion, the present study shows that SMARCA2/BRM depletion increases radiation responsiveness of SMARCA4/BRG1-mutated human NSCLC cell lines and thus identifies BRM as an interesting therapeutic target in SMARCA4/BRG1 mutant cancers
Angioplasty and Stenting of Intracranial Arterial Stenosis in Perforator-Bearing Segments: A Comparison Between the Anterior and the Posterior Circulation.
No full textSechsundzwanzig der insgesamt 126 (20,6%) Patienten, die an einer symptomatischen intracraniellen arteriosklerotischen Stenose der Perforator-tragenden Hirnarterien einmalig oder mehrfach interventionell behandelt wurden (insgesamt 155 interventionelle Behandlungen), erlitten einen oder mehrere ischämische oder hämorrhagische Schlaganfälle im Versorgungsgebiet der behandelten Arterie periinterventionell oder im Langzeitverlauf von 19 (±23,5) Monaten. Dabei kam es signifikant häufiger bei Eingriffen in der hinteren Hirnzirkulation zu einem Schlaganfall in dem von der behandelten Arterie versorgten Gefäßterritorium (adustierte Hazard Ratio 3,78, 95%-KI 1,19-12,01, p = 0,024), was auf eine höhere Rate an ischämischen Schlaganfällen zurückzuführen war. Die peri-interventionellen ischämischen Schlaganfälle wurden in ¾ der Fälle durch den Verschluss einer Perforator-Arterie während der Intervention verursacht, während alle im Langzeitverlauf auftretenden ischämischen Reinfarkte im Versorgungsgebiet der behandelten Arterie durch embolische Infarkte oder einen Stent-Verschluss ausgelöst wurden. Die Rate an klinisch stummen Diffusionsstörungen in der Magnetresonanztomographie (MRT) nach erfolgter perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) oder perkutane transluminale Stent Angioplastie (Stent-PTA) war mit 33,5% insgesamt sehr hoch, unterschied sich aber nicht signifikant zwischen Eingriffen der hinteren und vorderen Zirkulation. Es fanden sich in der vorliegenden Dissertation keine signifikanten Unterschiede in der Reinfarktrate zwischen einer alleinigen PTA- oder einer kombinierten Stent-PTA-Behandlung der symptomatischen Stenose. Auch die Latenz zum letzten cerebrovaskulären Ereignis vor dem ersten interventionellen Eingriff der symptomatischen intracraniellen Stenose ( 7 Tage) hatte keinen Einfluss auf die Reinfarktrate.Background and Purpose: Subgroup analysis of the SAMMPRIS trial showed a higher rate of periprocedural perforator strokes with the Wingspan stent in the basilar artery in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis (ICAS). It remains unclear whether angioplasty (PTA) alone or in combination with other stent types (PTAS) will yield similar results in perforator-bearing segments of the anterior and posterior circulation. Methods: We retrospectively analyzed the periprocedural complication rate, long term outcome and stroke etiology in 59 consecutive patients with ICAS of the middle cerebral artery (79 treatments) and 67 patients with ICAS of the intracranial vertebral and basilar artery (76 treatments) treated with PTA or PTAS from 2007 to 2015 in a high-volume neuro-interventional center. Results: Periprocedural symptomatic ischemic strokes occurred significantly more often in patients with posterior vs. anterior ICAS treatment (14.5 vs. 5.1%, p = 0.048). During a mean follow-up period of 19 (±23.7) months, 5 recurrent ischemic and 2 hemorrhagic strokes (10.4%) occurred in the territory of the treated artery in posterior circulation compared to 2 ischemic strokes in the anterior circulation (3.4%, p = 0.549). Overall, significantly more patients treated for a posterior ICAS suffered a periprocedural or follow-up stroke [25% vs. 11.4%, p = 0.024]. Periprocedural ischemic strokes were predominantly perforator strokes (73.3%), while all ischemic strokes during follow-up were caused by distal embolization (57.1%) or delayed stent occlusion (42.9%). There was no difference between PTA alone and PTAS. Conclusion: The periprocedural and long-term symptomatic stroke rate was significantly higher in the treatment of perforator-bearing arteries in the posterior circulation. There was no difference between PTA alone or PTAS