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Ultrafast electron dynamics in chemically doped complex materials analyzed by time-resolved photoemission spectroscopy
No full textComplex materials, in which electron correlations play a key role in favoring a rich
interplay among the various microscopic electronic, structural and magnetic degrees
of freedom, are of deep scientic and technological interest as they often lead
to the appearance of novel, exotic phases. One promising approach to investigate
this complex interplay is the study of non-equilibrium states and their relaxation
in the time domain, since signatures of dierent coupling channels can result on
distinguishable femto- to picosecond timescales. In the present work the ultrafast
electron dynamics of two complex, chemically doped model systems are investigated
by means of time- and angle-resolved photoemission spectroscopy (trARPES) on
femtosecond timescales directly in the time-domain.
Co-doped BaFe2As2 belongs to the family of the newly discovered Fe-based high-Tc
superconductors and understanding the microscopic origins of electronic phases in
such materials is important for elucidating the mechanism of high-Tc superconductivity.
The ultrafast relaxation of the excited hot electron populations was investigated
for systems with three dierent Co-contents and above the antiferromagnetic
transition temperature. The major ndings is the signature of the coupling of the
electronic system to a bosonic excitation that manifests itself in a
uence-dependent
step occurring in the relaxation rates at the same energy of E EF = 200meV for
all dopings. Due to the energetic position of such a feature and after comparison
with neutron scattering experiments in literature, the magnetic origin of such a
boson was suggested.
A systematic temperature- and
uence-dependent study was performed on 1T-TaS2,
in which simultaneously strong electron-electron (e-e) and electron phonon (e-ph)
interaction are present, aiming at the characterization of the photoinduced state.
The major nding is the observation of a transient population of doubly occupied
states in the Mott-insulating phase, that is, the upper Hubbard band (UHB). From
the analysis of its temporal evolution, the relevant timescales for photo-induced
disorder and the subsequent dynamics in the electronic subsystem could be estimated
to be of the order of the hopping cycle. While electron-phonon coupling
plays a signicant role and serves as an energetic loss channel for the excited electronic
system on longer time scales, the dynamics, thermalization of carriers in the
UHB and subsequent decay of its occupation do not require such coupling. It was
concluded that the electronic and phononic subsystem are decoupled at early times
after photo perturbation, which lead to a consistent reduction of complexity in the
theoretical modeling. Finally a rst photoemission experiment aiming at reaching
the metastable hidden state and investigating its properties looking directly at both
static and dynamical changes in the electronic structure is reported.
For both model systems, the time domain approach was crucial to unveil physical
properties that wouldn't have been accessible under equilibrium conditions.Komplexe Materialien, in denen elektronische Korrelationen eine Schlüsselrolle in dem reichhaltigen Zusammenspiel der verschiedenen mikroskopischen Freiheitsgraden spielen, sind von wesentlicher wissenschaftlicher und technischer Bedeutung,
da sie oftmals neuartige und/oder exotische Eigenschaften besitzen. Ein vielversprechender Ansatz zur Untersuchung dieses komplexen Zusammenspiels ist die Untersuchung von Nichtgleichgewichtszuständen und deren Relaxation in der
Zeitdomäne, da unterschiedliche Kopplungskanäle Signaturen auf unterscheidbaren, femto- bis pikosekunden Zeitskalen aufweisen können. In der vorliegenden Arbeit
wird die ultraschnelle elektronische Dynamik zweier komplexer, chemisch dotierter
Modellsysteme mit Hilfe von femtosekunden zeit- und winkelaufgelöster Photoemission
(trARPES) direkt in der Zeitdomäne untersucht.
Co-dotiertes BaFe2As2 gehört zu der Familie der vor kurzem entdeckten Fe-basierten
Hochtemperatursupraleiter. Ein Verständnis der mikroskopischen Ursachen der
elektronischen Phasen in derartigen Materialien ist wichtig, um die Mechanismen
der Hochtemperatursupraleitung zu verstehen. Die ultraschnelle Relaxation heißer
Elektronen wird für drei verschiedene Co-dotierungen und oberhalb der antiferromagnetischen
Übergangstemperatur untersucht. Der wichtigste Befund ist die
Signatur einer Kopplung des elektronischen Systems an eine bosonische Anregung,
die sich bei allen drei Dotierungen in einem
uenzabhängigen Sprung der Relaxationsraten
bei der Energie E EF = 200meV äußert. Aufgrund der energetischen
Position dieser Signatur und durch Vergleich mit Ergebnissen von Neutronenstreuexperimenten
wird ein magnetischer Ursprung dieses Bosons nahegelegt.
Eine systematische temperatur- und
uenzabhängige Untersuchung zur Charakterisierung
des transienten, photo-induzierten Zustandes wird an 1T-TaS2 durchgeführt;
ein Material, in dem gleichermaßen starke e-e- und e-ph Kopplung präsent sind. Der
Hauptbefund ist die Beobachtung einer transienten Doppelbesetzung von Zuständen,
dem \upper Hubbard band"(UHB), in der isolierenden Mott-Phase. Aus der Auswertung
des zeitlichen Verhaltens wird die relevante Zeitskala für photo-induzierte Unordnung
und der anschlieenden Dynamik im elektronischen Subsystem zu einem
oder mehreren "hopping cycles" bestimmt. Während Elektron-Phonon-Wechselwirkung
eine wichtige Rolle spielt und als Energieverlustkanal für das angeregte Elektronensystem
auf langen Zeitskalen dient, ist die Dynamik, Thermalisierung von
Ladungsträgern im UHB und der anschließende Zerfall der Besetzung nicht auf
eine derartige Kopplung angewiesen. Es wird geschlussfolgert, dass das elektronische
und phononische Subsystem in frühen Zeiten nach der Anregung entkoppelt
sind, was zu einer Reduzierung der Komplexität theoretischer Modellierungen
führt. Zudem wird über erste Photoemissionsexperimente zur Erzeugung und Untersuchung
der statischen und dynamische Eigenschaften des metastablien "hidden
states" berichtet.
Für beide Modellsysteme ist der Ansatz in der Zeitdomäne essentiell, um physikalische
Eigenschaften aufzudecken, die unter Gleichgewichtsbedingungen nicht zugänglich sind
Crosstalk between Splenic CD169+ Macrophages and Adaptive Immune System
No full textKrankheiten, die durch Virusinfektionen ausgelöst werden, stellen eine große Besorgnis für die Menschheit dar. Viren wie das humane Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis C Virus (HCV), die chronische Infektionen verursachen, sind immer lebensbedrohlich. Die Mechanismen zu verstehen, wie das Immunsystem Virusinfektionen bekämpft, kann helfen bessere Impfstoffe oder Therapien zu entwickeln, um tödlichen Virusinfektionen vorzubeugen. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle von CD169+ Makrophagen, die in der Marginalzone der Milz lokalisiert sind, für der adaptiven Immunantwort. Die anfängliche Virus-Replikation in den CD169+ Makrophagen der Milz bei einer systemischen Infektion mit dem vesikulären Stomatitis-Virus (VSV), welche das angeborene und adaptive Immunsystem aktiviert, wurde bereits beschrieben. Indem wir hier das lymphozytäre Choriomeningitis-Virus (LCMV) im Maus-Modell untersuchten, fanden wir, dass die CD169+ Makrophagen in Milz und Lymphknoten Typ-I-Interferon (IFN-I) produzieren. IFN-I agierte antiviral, inhibierte somit die Virus-Replikation in verschiedenen peripheren Organen und stimulierte die Expression von program death ligand 1 (PD-L1) in der Leber. PD-L1 ist ein Ligand für PD1, das auf aktivierten CD8+ T-Zellen exprimiert wird. Die Signale über die PD-L1/PD1-Achse induzieren die Erschöpfung von CD8+ T-Zellen. In Abwesenheit von CD169+ Makrophagen war die IFN-I-Produktion und PD-L1-Expression stark reduziert. Die führte zu einer überwältigenden Virus-Replikation bei fehlender CD8+ T-Zell-Erschöpfung, was in schwerer Immunpathologie und dem Tod der Mäuse endete. Diese Arbeit zeigt klar die Rolle von CD169+ Makrophagen bei der funktionalen Regulierung der CD8+ T-Zellen auf. In einer zweiten Studie beschrieben wir den Einfluss Virus-spezifischer Antikörper oder Virus-spezifischer CD8+ T-Zellen auf die CD169+ Makrophagen der Milz während einer systemischen Zweit-Infektion mit LCMV. Wir berichteten, dass die Anwesenheit von LCMV-spezifischen Antikörpern die intrazelluläre Virus-Replikation in den CD169+ Makrophagen der Marginalzone der Milz zulässt, aber die Virus-Replikation in peripheren Organen unterdrückt. Während einer persistenten Infektion mit LCMV-Docile war die Replikation in den CD169+ Makrophagen der Milz bei Anwesenheit Virus-spezifischer Antikörper essentiell für die Vorbereitung der CD8+ T-Zellen, was zur Beseitung des Virus führte. Parallel zu spezifischen Antikörpern inhibierten CD8+ T-Gedächtnis-Zellen die Virus-Replikation in CD169+ Makrophagen und die systemische IFN-I-Produktion und schafften es nicht eine effective CD8+ T-Zell-Antwort aufzubauen, was in der Persistenz des Virus resultierte. Diese Untersuchung erklärt die Mechanismen der Immun-Aktivierung und des Immun-Schutzes bei Anwesenheit von Virus-spezifischen Antikörpern bei viralen Zweit-Infektionen.
Insgesamt kann man aus diesen beiden Studien schlussfolgern, dass CD169+ Makrophagen signifikante Rollen für die Induzierung einer starken antiviralen angeborenen und adaptiven Immunantwort bei viralen Erst- und Zweit-Infektionen einnehmen.Diseases caused by viral infections are major concerns for human being. Viruses like human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) that induce chronic infection, is always a risk for human life. Understanding the mechanisms how immune system combat against viral infection can help to develop better vaccines or treatment therapies to prevent from lethal viral infections.
Here in this study, we analyzed the roles of CD169+ macrophages present in splenic marginal zone on adaptive immunity. Initial virus replication in splenic CD169+ macrophages during systemic infection of vesicular stomatitis virus (VSV) was described earlier which activate innate and adaptive immune system. Here using Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) in mouse model, we found that CD169+ macrophages in spleen and lymph node produce type I interferon (IFN-I). IFN-I acts as antiviral and inhibited virus replication in different peripheral organs, and stimulated program death ligand 1 (PD-L1) expression in liver. PD-L1 is a ligand for PD-1 expressed on activated CD8+ T cells, and PD-L1/PD-1 axis signaling induces CD8+ T cell exhaustion. In absence of CD169+ macrophages, IFN-I production was impaired and PD-L1 expression was highly reduced. This led to overwhelming virus replication in absence of CD8+ T cells exhaustion that resulted in severe immunopathology and death of mice. This study clearly shows the role of CD169+ macrophages in regulating the functions of CD8+ T cells.
In another study, we described the influence of virus-specific antibodies or virus-specific memory CD8+ T cells on splenic CD169+ macrophages during systemic recall infection of LCMV. We reported that the presence of LCMV-specific antibodies permit intracellular viral replication in CD169+ macrophages of splenic marginal zone but suppressed viral replication in peripheral organs. During persistent infection with the LCMV-Docile, viral replication in CD169+ macrophages of spleen in presence of virus specific antibodies was found to be essential for priming of CD8+ T cells that led to viral clearance. In parallel to specific antibodies, memory CD8+ T cells inhibited viral replication in CD169+ macrophages and systemic IFN-I production, and failed to mount effective CD8+ T cell response that resulted in viral persistence. This investigation explains the mechanism of immune activation and protection in presence of virus specific antibodies during secondary viral infection.
Over all from these two studies we can conclude that CD169+ macrophages play significant roles for inducing strong antiviral innate and adaptive immunity during primary and secondary viral infection
Comparison of the sixth and the seventh editions of the UICC classification for intrahepatic cholangiocarcinoma
No full textABSTRACT
Background: The current seventh edition of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma includes tumor number, vascular invasion, lymph node involvement but no longer the tumor size as compared to the sixth edition. The impact of the seventh edition on stage-based prognostic prediction for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma was evaluated.
METHODS: Between 03/2001 and 02/2013, 98 patients with the diagnosis of an intrahepatic cholangiocarcinoma were surgically treated at our center. Median survival times were calculated for these patients after separate classification by both sixth and seventh editions.
RESULTS: Median overall survival was increased in patients classified to the lower tumor stages I and II using the seventh as compared to the sixth edition: stage I (54.9 vs. 47.3 months), stage II (19.9 vs. 18.9 months), stage III (17.2 vs. 19.9 months), and stage IV (23.2 vs.15.3 months), respectively. The seventh edition definition of the T
category resulted in an increased median survival regarding the T1 (50.4 vs. 47.3 months) as well as the T2 category (19.9 vs. 15.6 months) and revealed a reduced median survival of patients within the T3 (21.6 vs. 24.8 months) as well as the T4 category (19.9 vs. 27.0 months).
CONCLUSIONS: The UICC seventh edition TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma improves separation of patients with intermediate stage tumors as compared to the sixth edition. The prognostic value of the UICC staging system has been improved by the seventh edition
Diskursive Konstruktionen beruflicher Identität - Gespräche mit zugewanderten Akademiker/-innen in Deutschland
No full textGermany is a country of immigration. This has de facto been the case since the beginning of ‘guest worker’ recruitments in the 1950s, but Germany only legally acknowledged that it was incorrect to maintain that ‘Germany is not a country of immigration’ (‘Deutschland ist kein Einwanderungsland’) only 16 years ago, with a shift in migration policy that affected both the political and the social discourse on immigration and integration. Since 2000, a new Citizenship Act has granted citizenship based on place of birth (‘Ius Soli’) rather than on descent only (‘Ius Sanguini’). In 2005, a new Immigration Act took effect and ad-dressed matters of integration at the federal level (Castro Varela & Mecheril 2010: 25).
Debates on successful integration became prevalent in the political discourse, and a national action plan on integration (‘Nationaler Integrationsplan’ 2006, 2007; ‘Nationaler Aktionsplan Integration’ 2012) declared measures to improve the situation of migrants in Germany. Among other issues, the plan aims to ease the entrance of highly skilled migrants to the German labour market (National Action Plan on Integration 2012: 20).
Through the 2005 Immigration Act, Germany started to foster immigration of highly skilled migrants for the first time since the end of ‘guest worker’ recruitments in 1973, a series of contracts that encouraged migration to post-war Germany. ‘Guest workers’ helped to rebuild the German economy and formed the first big migration wave to Germany in the 20th century (Castro Varela & Mecheril 2010), but they were expected to leave after a short period of work and their integration did not form part of the ‘guest worker’ recruitment. Besides, few of them worked in the highly skilled sector. With the implementation of the new Immigration Act, Germany now invests in the acquisition of knowledge via immigration (Act on the Residence, Economic Activity and Integration of Foreigners in the Federal Territory, Sections 19, 19a & 21), and thereby tries to address the skills shortage (The Federal Government 2014).
However, many highly skilled migrants living in Germany did not immigrate as part of the initiative to reduce the skills shortage, but came as refugees, ethnic German repatriates or for family reunification. Although there have been recent initiatives to improve the acknowledgement of their degrees and certificates, various studies prove that their professional potential is not tapped, and that they too often face deskilling (Henkelmann 2012; Nohl, Ofner & Thomsen 2010). This is contrary to research that finds professional integration a relevant criterion for satisfactory integration into society (Peirce 1995; Nohl, Schit-tenhelm & Schmidtke 2014; Pätzold 2010; Brizić 2013).
Despite increasing skills shortages in fields such as engineering (e.g. The Association of German Engineers VDI 2016), the knowledge and qualifications of highly skilled migrants seem to have lost significance on the German labour market (Flam 2007: 118). This situation frames the qualitative study at hand. To reveal perspectives on professional skills and career paths after migration to Germany, 17 semi-structured interviews were conducted with immigrant graduates who participated in a requalification project. As part of the project, all participants had enrolled at the University of Duisburg-Essen to obtain a German university degree with a view to enhancing their chances on the labour market. Since they had migrated to Germany 2–20 years before, none of the participants had been able to work in the fields they obtained their degrees in.
Experiences of immigrant graduates in the context of their ‘insufficient incorporation’ (Nohl, Schittenhelm & Schmidtke 2014: 4) into the German labour market have been subject to recent studies (e.g. Nohl, Ofner & Thomsen 2007; Ofner 2011; Henkelmann 2012; Nohl, Schittenhelm, Schmidtke & Weiß 2014; Jacoby 2011), but more research is required on how participation in professional communities is assessed by migrant graduates in the context of their deskilling. Through examining how ideas on professional participation and agency are verbalised in interviews, the study at hand addresses this desideratum.
‘Agency’ and ‘participation’ are main factors in the analysis of the data presented in this thesis, and their definition builds on the assumption that ‘“doing” is at the heart of identity formation’, linking action to processes of identity formation (Pratt 2012: 26). The present study suggests that expressions of agency and participation reveal how professional identities are discursively constructed in interviews. This leads to two research questions:
1. What kind of strategies did the interviewees use to support the discursive con-struction of their professional identities?
2. How did the respondents demonstrate agency in discursive constructions of professional identities?
To analyse the data for strategies of identity construction, a qualitative content analysis (Mayring 2010, 2014; Kuckartz 2014, 2014; Schreier 2012) was carried out. Thus, the data was structured according to the aforementioned research questions (Mayring 2010). This was achieved by assigning text units to categories that were formed deductively from research about the notion of professional identity and its construction (Turner 1991; Pratt 2012; Ashforth, Kreiner, Clark & Fugate 2007; Caza & Creary 2016), as well as inductively from interview data. Hence, the result of the coding procedure was a number of text units that were filtered with the help of categories and that showed different types of strategies for the construction of professional identities. The filtered text units were then examined according to how agency was demonstrated within them. The analysis showed that various types of discursive strategies were located. These strategies helped to construct, deconstruct or maintain professional identities. The strategies involved agency to different ex-tents. Whereas resigning and adapting strategies showed only little or no agency on the part of the interviewees, regaining and disclosing strategies involved more agency in the construction of professional identities.
These findings are discussed with regards to two aspects. The first aspect is how the typol-ogy of discursive strategies relates to the theoretical framework of the study. It can be shown that participation in professional communities increases agency and supports the construction of professional identities, while unsatisfactory participation is reflected in a lack of identification as a professional. The construction of professional identities is clearly linked to participation in actual or imagined professional communities. The validation of these actions contributes to the construction of confident professional identities (Pratt 2012: 26). Moreover, comparing and contrasting (Kelle & Kluge 2010) discursive strategy types shows how metaphorical references to power (Lakoff & Johnson 1980) support the processes of constructions of professional identities. The second aspect is the validity of the findings. It will be demonstrated that although the qualitative approach of this research project includes the subjective perspective of the researcher, there are certain quality criteria such as the transparency of the analysis process and a second analysis procedure at a different point of time that ensure a satisfactory level of internal validity (Malterud 2001: 484).
The transferability of the findings to other contexts is outlined in the conclusion. More specifically, the findings can be transferred and applied to further research in two different ways. Firstly, a similar analysis should be conducted with the same participants at a different point of time. The hypothesis that professional participation enhances the construction of professional identities could then be re-evaluated after a longer period of employment in the field of graduation. Secondly, this hypothesis could be transferred to a different migration setting, for instance to Australia, to test whether the construction of professional iden-tities changes according to the context of another immigration country.Deutschland ist ein Einwanderungsland. Faktisch ist es das seit Beginn der Anwerbung von sogenannten „Gastarbeitern“ in den 50er Jahren. Juristisch gesehen ist die Aussage, Deutschland sei kein Einwanderungsland, erst vor 16 Jahren durch eine Veränderung der Migrationspolitik wiederlegt worden. Die Auswirkungen dieser Veränderung betrafen sowohl den politischen als auch den gesellschaftlichen Diskurs um Migration und Integration. Nach dem neuen Einbürgerungsgesetz aus dem Jahr 2000 wird die deutsche Staatsbürgerschaft nun unabhängig von der Staatsangehörigkeit der Eltern an Kinder vor allem aufgrund des Geburtsorts verliehen („Ius Soli“), und nicht mehr ausschließlich basierend auf Abstammung („Ius Sanguini“). Die Verabschiedung eines neuen Einwanderungsgesetzes im Jahr 2005 bedeutet gleichzeitig die erstmalige Verwendung des Begriffs Integration auf Gesetzesebene und die Einführung des Diskurses darum auf Bundesebene (Castro Varela & Mecheril 2010: 25).
Damit wurde im politischen Diskurs die Debatte um erfolgreiche Integration vorrangig, und in der Folge wurden in einem Nationalen Aktionsplan Integration (2012) bzw. dem Nationalen Integrationsplan (2006) Vereinbarungen zur Verbesserung der Situation der Migranten in Deutschland erklärt (Nationaler Aktionsplan Integration: 2012).
Durch das neue Einwanderungsgesetz begann Deutschland zum ersten Mal seit dem Ende des Anwerbungsstopps der „Gastarbeiter“ 1973, gezielt Fachkräfte anzuwerben. Die Anwerbung der „Gastarbeiter“ war durch eine Reihe von Anwerbeverträgen erfolgt, die zur Migration in das Nachkriegsdeutschland motivierten. Die „Gastarbeiter“ trugen dort maßgeblich zum Wiederaufbau der deutschen Wirtschaft bei und formten damit die erste große Einwanderungswelle, die Deutschland im 20. Jahrhundert erreichte (Castro Varela & Me-cheril 2010). Nichtsdestotrotz wurde erwartet, dass sie nach einer kurzen Arbeitsphase das Land wieder verließen, weshalb nur wenig zu ihrer Integration beigetragen wurde. Außerdem arbeiteten sie zumeist nicht im Hochqualifiziertensektor. Mit der Verabschiedung des neuen Einwanderungsgesetzes investiert Deutschland nun erstmalig gezielt in die Anwerbung von Wissen durch Einwanderung (Gesetz über den Aufenthalt, die Erwerbstätigkeit und die Integration von Ausländern im Bundesgebiet, §§ 19, 19a & 21), und begegnet damit dem Fachkräftemangel (Die Bundesregierung 2014).
Viele hochqualifizierte Migrantinnen und Migranten, die in Deutschland leben, sind jedoch nicht im Rahmen der Initiative zur Reduzierung des Fachkräftemangels, sondern als Flüchtlinge, Spätaussiedler oder aufgrund einer Familienzusammenführung eingewandert. Obwohl es seit einiger Zeit Bemühungen zur verbesserten Anerkennung ihrer Abschlüsse und Zertifikate gibt, belegen zahlreiche Studien, dass die beruflichen Potenziale von Mig-rantinnen und Migranten nicht ausgeschöpft werden, und dass sie sich oft der Dequalifizierung ausgesetzt sehen (Henkelmann 2012; Nohl, Ofner & Thomsen 2007). Dies konterkariert Erkenntnisse, die darlegen, dass berufliche Integration maßgeblich zu einer erfolgreichen Integration in die Gesellschaft beiträgt.
Trotz des steigenden Fachkräftemangels beispielsweise in den ingenieurwissenschaftlichen Bereichen (vgl. Verband deutscher Ingenieure VDI 2016) scheinen das Wissen und die Fertigkeiten von hochqualifizierten Migranten auf dem deutschen Arbeitsmarkt an Bedeutung zu verlieren (Flam 2007: 118). Dies bildet den situativen Rahmen der vorliegenden Arbeit. Zur Darlegung verschiedener Perspektiven wurden 17 Interviews mit eingewanderten Akademikerinnen und Akademikern über deren wahrgenommene berufliche Fertigke-ten und Karrierewege nach ihrer Migration nach Deutschland geführt. Alle Interviewteilnehmenden waren gleichzeitig Stipendiaten eines Nachqualifizierungsprojektes. Im Rahmen dieses Projektes hatten sich alle Teilnehmenden an der Universität Duisburg-Essen eingeschrieben, um einen deutschen Universitätsabschluss zu erwerben und damit einen besseren Einstieg auf dem Arbeitsmarkt zu erwirken. Seit ihrer Einwanderung, die zwischen zwei und zwanzig Jahren zurücklag, war es keinem der Teilnehmenden möglich ge-wesen, in ihrem Fachbereich eine entsprechende Anstellung zu finden.
„Handlungsfähigkeit“ und „Teilhabe“ werden deshalb in der Analyse der vorliegenden Arbeit als Hauptfaktoren betrachtet, die auf Basis der Annahme „doing is at the heart of identity formation“ (Pratt 2006: 26) definiert sind, und somit den Prozess der Identitätsbildung mit konkreten Handlungsmöglichkeiten verbinden. Die vorliegende Forschungsarbeit geht davon aus, dass Äußerungen zu Handlungsfähigkeit und Teilhabe darlegen, wie professionelle Identitäten diskursiv in Interviews gestaltet werden. Das führt zu zwei Forschungsfragen:
1. Welche Strategien wurden von den Interviewteilnehmenden eingesetzt, um die diskursive Konstruktion ihrer professionellen Identitäten zu unterstützen?
2. Wie haben die Interviewteilnehmenden ihre Handlungsfähigkeit innerhalb ihrer diskursiven Konstruktion beruflicher Identitäten dargestellt?
Um die Interviewdaten mit Blick auf Strategien von Identitätskonstruktionen angemessen auswerten zu können, wurde eine Qualitative Inhaltsanalyse (Mayring 2010, 2014; Kuckartz 2014, 2014; Schreier 2012) durchgeführt. Somit konnten die Daten mit Bezug auf die genannten Forschungsfragen strukturiert werden. Bei diesem Schritt wurden Textbestandteile Kategorien zugeordnet (Mayring 2010), die sowohl deduktiv von Forschungen zu beruflicher Identität und ihrer Konstruktion (vgl. Turner 1991 Pratt 2000; Ashforth, Kreiner, Clark & Fugate 200; Caza & Creary 2016), als auch induktiv aus dem Interviewmaterial heraus entwickelt wurden. Aus der Kodierung ergaben sich eine Reihe von Textstellen, die durch die Anwendung der Kategorien aus den Interviews herausgefiltert worden waren und die verschiedene Strategietypen zur Konstruktion von professionellen Identitäten aufwiesen. Diese herausgefilterten Textstellen wurden dann in Bezug auf die Darstellung von „agency“ untersucht. Es konnten verschiedene Strategietypen lokalisiert werden, die zur Konstruktion, dem Verwerfen und dem Aufrechterhalten von professionellen Identitäten dienten. „Agency“ wurde hierbei in unterschiedlicher Ausprägung gezeigt. So war „agency“ in resignierenden und anpassenden Strategietypen gar nicht oder nur in sehr geringem Maße repräsentiert, während die aufdeckenden und aufholenden Strategietypen einen deutlich höheren Anteil von „agency“ an der Konstruktion professioneller Identitäten seitens der Interviewteilnehmenden aufwiesen.
Diese Ergebnisse werden mit Blick auf zwei Aspekte diskutiert. Der erste Aspekt betrifft den theoretischen Rahmen der Arbeit und die Frage, wie dieser sich in deren empirischen Ergebnissen wiederfindet. Es wird deutlich, dass die Teilhabe in professionellen communities den Faktor „agency“ erhöht damit die Konstruktion professioneller Identitäten unter-stützt, während sich unzureichende Teilhabe in einem Mangel an professioneller Identität wiederspiegelt. Damit ist die Konstruktion professioneller Identitäten klar an Teilhabe in tatsächlichen oder imaginären professionellen communities gebunden. Die Bestätigung solcher Teilhabe trägt ebenfalls eindeutig zur Konstruktion selbstbewusster professioneller Identitäten bei (Pratt 2012: 26). Darüber hinaus zeigt der Vergleich und die Gegenüberstel-lung der diskursiven Strategietypen (Kelle & Kluge 2010), wie metaphorische Verweise Machtverhältnisse (Lakoff & Johnson 1980) die Konstruktionsprozesse professioneller Identitäten unterstützen. Der zweite Aspekt ist die Validität der Forschungsergebnisse. Es wird gezeigt werden, dass obwohl die qualitative Ausrichtung des Forschungsvorhabens die Subjektivität der Forscherin in den Forschungsprozess mit einbezieht, ein zufriedenstellendes Maß an Validität innerhalb der Arbeit (Malterud 2001: 484). Durch die Anwendung verschiedener Qualitätskriterien wie der Offenlegung des Analyseprozesses und einem zweiten, zeitlich verschobenen Kodiervorgang erreicht werden konnte.
Die Übertragbarkeit der Ergebnisse der vorliegenden Studie in einen anderen Kontext wird im Schlussteil der Arbeit aufgezeigt werden. Die Ergebnisse können mit Blick auf zukünftige Forschungsvorhaben vor allem in zweierlei Hinsicht übertragen werden: Zunächst kann eine Analyse mit einem ähnlichen Kodierrahmen von Strategietypen anhand von Interviews mit den gleichen Teilnehmenden zeigen, ob die Hypothese der professionellen Teilhabe als konstituierender Teil der professionellen Identitätsbildung bestätigt werden kann, wenn bereits eine längere Beschäftigung auf Niveau des Hochschulabschlusses besteht. Des Weiteren kann diese Hypothese auf andere Migrationssettings übertragen werden. Ein Vergleich beispielsweise mit Australien könnte darlegen, ob die Konstruktion professioneller Identitäten in anderen Einwanderungsländern divergiert
Role of orbital fibroblasts in tissue remodeling of Graves' orbitopathy - involvement of hypoxia dependent and independent pathways
No full textGraves’ disease (GD) is an autoimmune disease caused by autoantibodies directed mainly against the thyrotropin stimulating hormone receptor (TSHR) leading to hyperthyroidism. Graves’ orbitopathy (GO) is the common extra-thyroidal manifestation of Graves’ disease is characterized by inflammation and expansion of the retroocular connective/fat tissue and of the extraocular muscles (EOM). The expansion of the orbital tissue within the limited space of the bony orbit leads to proptosis, extraocular muscle dysfunction, and, in severe cases, to an optic nerve compression. Inflammation and enlargement of the orbital tissue can cause hypoxia and consequently induce hypoxia-inducible-factor 1 (HIF-1) pathways. The work presented in this thesis addressed the role of orbital fibroblast (OF) and/or mesenchymal stem cells (MSC) for pathogenesis of GO in patients and mouse model. We aimed to characterize human and mouse OF and/or MSC and involvement of hypoxia depending and independent pathways in the pathophysiological process leading to GO.
The central cell type in this pathophysiologic process are the orbital fibroblasts (OF) which we derived either from fat biopsies of GO patients/control persons or from orbital tissue of GO/control mouse model. Additionally, we identified MSC in the fat tissue of GO patients and showed that OF shared all biological characteristics of MSC: Both the OF and the MSC expressed a typical MSC surface marker set, suppressed T cell proliferation and secreted cytokines. Furthermore, the cells produced hyaluronan and were able to differentiate along adipogenic, osteogenic, chondrogenic, myogenic, and neuronal pathways. It appears that OF population comprises undifferentiated progenitor cells responsible for adipogensis and/or myogenesis in GO.
To analyze whether hypoxia dependent pathways are involved in tissue remodeling of GO we investigated the role of HIF-1 action for angiogenesis and adipogensis. Most likely as a consequence of hypoxia we found increased vascularization and HIF-1α positive cells in the connective/fat tissue of GO patients. OF derived thereof expressed higher HIF-1α levels and secreted elevated levels of VEGF in an HIF-1 dependent manner. Furthermore, hypoxia induced HIF-1 dependent adipogenic differentiation of OF which could be further increased by stimulation of TSHR using TSH indicating an unfavorable marriage between hypoxia and effects of autoimmunity. Smoking is the strongest risk factor for GO and develops it full effect most likely through smoke ingredients and hypoxia. Interestingly, we found that OF derived from GO smoker more strongly induced HIF-1α levels in response to cigarette smoke extract and hypoxia compared to GO non-smoker. Increased HIF-1α expression can contribute to the strong tissue expansion observed GO smoker.
To investigate pathological changes in OF during the course of GO we established a preclinical mouse model of GO induced by genetic immunization of human TSHR A- subunit plasmid. The pathological features of GO in the experimental mouse model were similar in orbital pathology to those present in patients with GO; GO mice developed TSHR antibodies with different levels of stimulating and blocking activity as well as TSHR antigen specific response of splenic T cells. Furthermore GO mice just like GO patients developed thyroid dysfunction and orbital disease with mice showing either more enlargement of orbital adipose tissue or myopathy of EOM. We derived OF from tissue comprise of EOM and adipose of the immunized mice. Mouse OF (mOF) expressed MSC marker, elevated levels of TSHR and insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) similar to OF derived from GO patients. Likewise, mOF showed increased adipogenesis and enhanced hyaluronan secretion by activation of TSHR and IGF-1R. Moreover, in response to hypoxia OF derived from GO mice enhanced HIF-1α levels, suggesting that hypoxia dependent signaling is involved in orbital pathogenesis. Thus, OF derived from GO mice display a pathogenic cell type similar to OF derived from GO patients.
In conclusion, OF and MSC are central for GO pathogenesis in patients and mouse model. HIF-1 dependent pathways are involved in tissue remodeling and expansion during pathogenesis of GO. The understanding of the contribution of different orbital cell populations for tissue remodeling in response to hypoxia during the course of the eye disease will be further studied in the GO mouse model. In addition the role of hypoxia for inflammation in context of autoimmunity remains to be discovered. This will lead to a better insight of disease pathogenesis and is fundamental to develop potential novel therapeutic targets.Morbus Basedow (Graves‘ Disease) ist eine Schilddrüsenerkrankung, die durch Autoantikörper verursacht wird, die hauptsächlich gegen den Thyreotropin-stimulierenden Hormonrezeptor (TSHR) gerichtet sind und eine Hyperthyreose zur Folge haben. Endokrine Orbitopathie (Graves' Orbitopathie, GO) ist eine extrathyroidale Manifestation, die üblicherweise im Zusammenhang mit Morbus Basedow auftritt und durch Entzündung und Ausdehnung des retrookularen Bindegewebes und der extraokulären Muskeln (EOM) gekennzeichnet ist. Die Ausdehnung des orbitalen Gewebes in die räumlich begrenzte, knöcherne Orbita führt zu Proptosis, Muskeldysfunktion und in schweren Fällen zu einer Kompression des Sehnervs. Die Entzündung und Ausdehnung des orbitalen Gewebes kann eine Sauerstoffunterversorgung (Hypoxie) des Gewebes verursachen und somit zu einer Induktion von Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 (HIF-1) abhängigen Signalwege führen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Rolle orbitaler Fibroblasten (OF) und/oder mesenchymaler Stammzellen (MSC) in der Pathogenese von GO Patienten und im GO Mausmodell. Ziel war die Charakterisierung humaner und muriner OF und/oder MSC im Hinblick auf Hypoxie-abhängige und unabhängige pathophysiologische Prozesse der GO.
Orbitale Fibroblasten sind der zentrale Zelltyp im pathophysiologischen Prozess, und wurden entweder aus Fettbiopsien von GO Patienten/Kontrollpersonen oder aus orbitalem Gewebe eines GO Mausmodells/Kontrollmäuse gewonnen. Darüber hinaus identifizierten wir MSC im orbitalen Fettgewebe von GO Patienten und zeigten, dass OF alle biologischen Merkmale der MSC teilten: Sowohl OF als auch MSC exprimierten typische MSC Oberflächen-Marker, unterdrückten die T-Zellproliferation und sezernierten Zytokine. Des Weiteren produzierten sie Hyaluronsäure und waren in der Lage sowohl adipogen, osteogen und chondrogen als auch myogen und neuronal zu differenzieren. Dies zeigte, dass die OF Population undifferenzierte Vorläuferzellen beinhaltet, die für die gesteigerte Adipogenese und/oder Myogenese im Gewebe von GO Patienten verantwortlich sein könnten.
Um zu untersuchen, ob Hypoxie-abhängige Signalwege in den Gewebeumbau bei GO involviert sind, analysierten wir die Rolle von HIF-1 für die Angiogenese und Adipogenese unter hypoxischen Bedingungen. Als eine mögliche Folge der Hypoxiewirkung fanden wir eine erhöhte Vaskularisierung und HIF-1α-positive Zellen im Binde-/Fettgewebe von GO Patienten. Die aus dem Fettgewebe der Patienten gezüchteten OF zeigten eine höhere HIF-1 Expression und sezernierten HIF-1 abhängig mehr VEGF. Des Weiteren wurde unter Hypoxie die adipogene Differenzierung der OF HIF-1 abhängig induziert. Die durch Hypoxie induzierte Adipogenese konnte durch Stimulation des TSHR unter Verwendung von TSH noch weiter gesteigert werden, was das ungünstige Zusammenwirken von Hypoxie und Effekten der Autoimmunität widerspiegelt. Rauchen ist der stärkste Risikofaktor für den Schweregrad einer GO und entfaltet seine Wirkung wahrscheinlich durch die Kombination von Rauchbestandteilen und Hypoxie. Interessanterweise konnten wir feststellen, dass OF von GO Rauchern im Vergleich zu GO Nichtrauchern höhere HIF-1α Mengen in Reaktion auf Zigarettenrauchextrakt und Hypoxie aufwiesen. Die erhöhte HIF-1α Expression bei GO Rauchern könnte die starke Gewebsexpansion, welche bei GO Rauchern beobachtet wird, begünstigen.
Um die pathologischen Veränderungen der OF im Verlauf einer GO untersuchen zu können, etablierten wir ein präklinisches GO Mausmodell, das durch genetische Immunisierung mit einem Plasmid, welches für die humane TSHR A-Untereinheit kodierte, induziert werden konnte. Die TSHR immunisierten Mäuse entwickelten alle Anzeichen von Morbus Basedow mit GO: Die Mäuse entwickelten TSHR-Antikörper mit unterschiedlichen Mengen an stimulierenden- und/oder blockierenden Antikörpern, eine TSHR-Antigen-spezifische Antwort von T-Zellen der Milz, Schilddrüsenfunktionsstörungen und Orbitopathie. Dabei entwickelten die Mäuse ähnlich wie GO Patienten im unterschiedlichen Maße eine Vergrößerung des orbitalen Fettgewebes und/oder eine Myopathie der EOM. Aus dem orbitalen Gewebe der Mäuse, welches überwiegend aus EOM und Fett bestand, isolierten und charakterisierten wir Fibroblasten. Ähnlich wie die OF von Patienten, exprimierten die Maus OF (mOF) typische MSC Marker, TSHR und Insulin Wachstumsfaktor-1-Rezeptor (IGF-1R). Ebenso zeigten mOF eine gesteigerte Adipogenese und vermehrte Hyaluronsäure Sekretion in Antwort auf TSHR und IGF-1R Aktivierung. Darüber hinaus, zeigten OF von GO Mäusen erhöhte HIF-1α Mengen unter hypoxischen Bedingungen, was darauf hindeutete, dass Hypoxie-abhängige Signalwege an der Pathogenese einer GO bei Mäusen beteiligt sein könnten. Somit zeigten die OF von GO Mäusen einen pathogenen Zelltyp, der den OF von GO Patienten ähnlich ist.
Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass OF und/oder MSC eine zentrale Zellpopulation in der Pathogenese von GO Patienten und GO Mausmodell darstellen. HIF-1 abhängige Signalwege sind am Gewebeumbau und -expansion beteiligt. Das Verständnis, wie verschiedene orbitale Zellpopulationen am Gewebeumbau als Reaktion auf Hypoxie mitwirken, wird während des Verlaufs der Augenerkrankung im GO Mausmodell noch weiter untersucht. Darüber hinaus ist es von Interesse die Rolle von Hypoxie-abhängigen Signalwege im Entzündungsprozess im Kontext der Autoimmunität aufzuklären. Dies kann zu einem besseren Einblick in die Pathogenese der GO führen und ist von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze
Unten ist nichts angekommen – der Mensch im Mittelpunkt von unternehmerischen Veränderungsprozessen? Eine kritische Betrachtung der theoretischen Grundlagen der Organisationsforschung.
No full textDie Erforschung von wirtschaftlichen Organisationen ist heute mehr denn je eine Wissenschaft vom Menschen. Immer mehr Unternehmen stehen vor radikalen Umbrüchen. Diese Umbrüche erfordern Wandel, und Wandel erfordert Veränderungen. Veränderungen sind aber nur dann möglich, wenn die Mitglieder einer Organisation sie mittragen und sie zu einem elementaren Bestandteil ihres Handelns machen. Der Mensch wird somit zum zentralen Untersuchungsgegenstand, wenn es darum geht zu erklären, wie sich Veränderungen auf organisationaler Ebene vollziehen, und wenn es gilt, dem heutigen Verständnis einer Organisation Rechnung zu tragen. Bei der vorliegenden Dissertation handelt es sich um eine theoretische Arbeit, die die Absicht verfolgt, zu einem tieferen Verständnis der (zwischen-)menschlichen Aspekte einer Organisation zu gelangen. Ziel ist es, die geistigen, mentalen und zwischenmenschlichen Phänomene zu umreißen, die Veränderungsprozessen zugrunde liegen, um daraus Schlussfolgerungen für den Gültigkeitsbereich einer Organisation zu ziehen. Denn nur, wenn mit den intendierten strukturellen und prozessualen Änderungen auf organisationaler Ebene auch ein Wandel der bisherigen Praktiken, Denkweisen und Einstellungen auf der personalen Ebene einhergeht, ist von einer erfolgreichen und nachhaltigen Umsetzung von Veränderungsprogrammen auszugehen. Dazu wird zunächst das vorherrschende Menschenbild in der Organisationsforschung und -entwicklung näher untersucht und einer kritischen Prüfung unterzogen. Festzustellen ist, dass trotz intensiver Bemühungen um die Abkehr vom Konstrukt des „Homo Oeconomicus“ zugunsten der Hinwendung zum Menschen als einem „Complex Man“, nach wie vor am Individuum orientierte Überlegungen den Kern der Theoriebildung darstellen. Insbesondere Erkenntnisse aus dem Bereich der Semiotik deuten hingegen unumgänglich darauf hin, dass eine Betrachtung des Menschen ihren Ausgangspunkt in der Gemeinschaft (vgl. Bühler 2000: 71; vgl. Peirce: CP 6.430) finden muss. Diesem Gedankengang folgend eröffnet sich eine Sichtweise auf Veränderungsprozesse als kollektive Phänomene, deren Besonderheiten herausgearbeitet und daraus Rückschlüsse für die Entwicklung von Organisationen gezogen werden
Genetic Investigations of ISG15-promoter in Hepatitis C virus infection
No full textDiese Arbeit beschäftigte sich mit genetischen Untersuchungen des humanen Interferon stimulated gene 15-Promotors (ISG15) mit dem Ziel mögliche ursächliche Faktoren zu identifizieren, die mit dem Nicht-Ansprechen auf eine Interferon-Therapie (IFN) von Hepatitis-C-Virus-Patienten (HCV) zusammenhängen. Es wurden im kleinen Kollektiv drei Single Nucleotide Polymorphism (SNP): bei rs2341365 Adenin (A)/Guanin (G), rs4615788 Cytosin (C)/ Guanin (G) und SNP rs60637872 (CAA/---) ein genetischer Polymorphismus nachgewiesen. Dieser Polymorphismus wurde erstens häufiger im HCV- als im Norm-Kollektiv identifiziert. Zweitens deuten die eigenen Daten darauf hin, dass die drei SNPs im Kopplungsungleichgewicht stehen. Ausgehend von diesen Ergebnissen wurde die Analyse des Polymorphismus auf eine größere Kohorte ausgeweitet. Dabei wurde repräsentativ der SNP rs60637872 untersucht. Zusammengefasst zeigten die Untersuchungen der kleinen und großen Kohorte einen Trend mit dem häufigeren Vorkommen der Heterozygotie im HCV-Kollektiv. Dabei handelte es sich um eine mehr als fünffach erhöhte Häufigkeit der Heterozygotie bei SNP rs60637872 in der HCV-Patienten-Kohorte (12,2%) im Vergleich zur Norm-Kohorte (2,4%). Des Weiteren korrelierte die Heterozygotie im HCV-Kollektiv tendenziell mit dem Nicht-Ansprechen auf die IFN-Therapie und ihrem Vorkommen in HCV-Patienten mit verschiedenen viralen Genotypen (GT). Der heterozygote Genotyp (CAA/---) kam fast doppelt so häufig in Non-Respondern (19,4%) vor im Vergleich zu Therapie-Respondern (9,2%), Relapsern (6,9%) oder HCV-Patienten mit einem virologischem Durchbruch unter Therapie (12,5%). Der heterozygote Genotyp kam außerdem am häufigsten in infizierten HCV-Patienten mit GT4 (25%) und am seltensten in HCV-Patienten mit GT3 (3,8%) vor. Die Untersuchung der Desoxyribonucleic acid-Methylierung (DNA) im ISG15-Promotor ergab eine geringe Cytosin-Methylierung bei den untersuchten Probanden und HCV-Patienten. Das deutet darauf hin, dass in der Probanden- und der HCV-Patienten-Kohorte die Cytosine der Cytosin phosphatidyl Guanin-Dinukleotide (CpG) eher unmethyliert vorlagen. Vermutlich ist der ISG15-Promotor in diesen Proben transkriptionell aktiv und nicht durch Methylierung inhibiert. Nur in einer DNA-Probe (Therapieversager) wurde eine höhere Cytosin-Methylierung nachgewiesen. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde anhand von in vitro Experimenten gezeigt, dass microRNA122-Mimik (miRNA-122) die HCV-Replikation steigerte, während miRNA-122-Hemmstoff eine signifikante Hemmung der HCV-Replikation bewirkte. Interessanterweise blieb die ISG15-Genexpression in diesen Zellen trotz Veränderung des intrazellulären miRNA-122-Levels unverändert. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass wahrscheinlich keine direkte Interaktion zwischen miRNA-122 und ISG15 besteht und beide Faktoren höchstwahrscheinlich unabhängig voneinander ihre Wirkung auf die HCV-Replikation ausüben. Des Weiteren zeigten die Ergebnisse, dass in vitro kein synergistischer Effekt auf die HCV-Inhibition durch kombinierte Suppression von ISG15 und miRNA-122 erzielt wurde
Prevalence and Development of PRISCUS Medications and potential PRISCUS Medications – Results of the population based Heinz Nixdorf Recall Study
No full textUm die Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) im Alter zu erhöhen sind mittels Expertenkonsens Listen mit potenziell inadäquater Medikation (PIM) entwickelt worden. In Deutschland entstand 2010 die PRISCUS-Liste, in der 83 Medikamente als PIM kategorisiert wurden. Daneben wurden 46 Medikamente mit nicht eindeutiger Bewertung als fragliche PRISCUS-Medikamente eingestuft. Im Gegensatz zur sehr populären PRISCUS-Liste werden die fraglichen PRISCUS nicht diskutiert. Ziel ist es die Prävalenz von PRISCUS- und fraglichen PRISCUS-Medikamenten zu schätzen. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse einer ausführlichen Literaturrecherche soll der Stellenwert der fraglichen PRISCUS im Vergleich zu den PRISCUS aufgezeigt werden.
Daten von n=4504 Probanden (45-75 Jahre, Männer 49,8%) aus der Erst- und Zweiterhebung der populationsbezogenen Heinz Nixdorf Recall Studie (Ruhrgebiet, 2000-2008) wurden eingeschlossen. Zur Studie gehörte die Erfassung der in den letzten 7 Tagen vor der Untersuchung eingenommenen Medikation. Diese umfasste Verordnungen aus der ambulanten ärztlichen Versorgung und die Selbstmedikation, nebst Nahrungsergänzungsmitteln und Phytotherapeutika.
Die Prävalenz von PRISCUS-Medikamenten bei ≥65-Jährigen (n=1066) liegt bei 18% (Männer 16%, Frauen 20%). Nach fünf Jahren Follow-up zeigt sich über alle Altersgruppen keine Änderung der Prävalenz. Der PRISCUS-Anteil an allen Medikamenteneinnahmen sinkt von 5,8% auf 4,3%. Kardiovaskuläre (Nifedipin, Sotalol) und psychotrope PRISCUS (Benzodiazepine, Antidepressiva) sind am häufigsten (107 respektive 60 Einnahmen). Die Rangfolge ändert sich nach fünf Jahren (78 respektive 88 Einnahmen). Die Prävalenz von fraglichen PRISCUS liegt bei 23% und steigt auf 31 %. Häufige und steigende fragliche PRISCUS sind Diclofenac (60 Einnahmen Ersterhebung +37 Einnahmen Follow-up), Acetylsalicylsäure (15 +17), Ginkgo Biloba (39 +37), Glibenclamid (24 +1), Moxonidin (19 +6), Theophyllin (16 +1) und Opipramol (5 +9 Einnahmen).
Die Ergebnisse zeigen, dass fragliche PRISCUS durch eine häufigere Einnahme bezüglich unerwünschter Arzneimittelwirkungen bedeutsamer sein könnten, als PRISCUS-Medikamente selbst. Die Bedeutung wird durch die Entwicklung nach 5 Jahren mit einem klaren Anstieg der fraglichen PRISCUS und einer Stagnation der PRISCUS noch unterstützt. Deshalb sollten fragliche PRISCUS in weitergehenden Analysen zur AMTS im Alter mit eingeschlossen werden. Es sollten weitere Studien erfolgen, die das Risiko und den Nutzen der in dieser Arbeit diskutierten fraglichen PRISCUS-Medikamente bei älteren Menschen untersuchen. Die PIM-Listen dürfen nicht darüber hinwegtäuschen, dass randomisiert-kontrollierte Arzneimittelstudien bei Älteren fehlen
Influence of Indomethacin and Iloprost on proliferation and differentiation of mesenchymal progenitor cells
No full textIndomethacin wird sowohl zur Prophylaxe der Heterotopen Ossifikation (HO) als auch zur postoperativen Schmerztherapie eingesetzt. In verschiedenen klinischen Studien wurde eine signifikante Reduktion von HO nach Hüftendoprothesenimplantation durch die prophylaktische perioperative Gabe von Cyclooxygenase-Inhibitoren nachgewiesen. Dem gegenüber mehren sich die Hinweise, dass das Prostazyklin-Analogon Iloprost ein regenerativ-kuratives Potenzial bei avaskulären Osteonekrosen in Frühstadien besitzt. In dieser Arbeit wurde im in-vitro-Modell die Wirkung des nichtselektiven Cyclooxygenase-Inhibitors Indomethacin auf die Proliferation und Differenzierung von mesenchymalen Stromazellen (MSCs) aus humanem Knochenmark in Osteoblasten untersucht, sowie die potenzielle Beeinflussung durch Iloprost. Knochenmarkzellen acht gesunder Spender wurden durch Dichtegradientenzentrifugation isoliert, expandiert und ihr mesenchymaler Charakter mittels Durchflusszytometrie kontrolliert, über 28 Tage ohne Dexamethason-Ascorbinsäure-β-Glycerolphosphat-Stimulation (DAG) wie folgt kultiviert: Ohne Indomethacin als Kontrolle, allein mit 10-7 M Iloprost, mit 10-6, 10-5, 10-4 M Indomethacin mit und ohne Zusatz von 10-7 M Iloprost. Nach 10 und 28 Tagen wurden die Zellproliferation, die Proteinkonzentration und die Aktivität der alkalischen Phosphatase gemessen. Die osteoblastäre Differenzierung wurde auf der Expressionsebene über Ribonukleinsäureisolation und Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) sowie auf der Proteinebene mittels Immunzytochemie auf die Marker Runx2, Kollagen 1 (Col1), Osteocalcin (OC), Alkalische Phosphatase (ALP) sowie den osteoblasten-inhibitorischen Transkriptionsfaktor Twist untersucht. Es zeigte sich, dass Twist unter der Kombination von Indomethacin und Iloprost nicht mehr exprimiert wurde; ein Effekt, der bisher nicht beschrieben worden ist. Weiter unterdrückte Indomethacin die osteoblastären Marker Col1, Runx2, und OC in der Immunzytochemie, Iloprost führte zu einer Steigerung der Expression von Runx2. Die spezifische ALP-Aktivität stieg unter alleiniger Iloprostgabe an Tag 28 an, die Versuchsansätze mit Indomethacin zeigten hier sehr unterschiedliche Ergebnisse unter den Spendern. Die Proliferation der MSCs konnte durch das Prostazyklin-Analogon in einigen Zellreihen gesteigert werden. Iloprost scheint ein osteoblasten-protektives Potenzial zu besitzen. In der Behandlung von Knochenmarködem und avaskulärer Osteonekrose könnte es die unerwünschten osteosuppressiven Effekte von Indomethacin antagonisieren.Indomethacin is used in prevention of heterotopic ossification (HO) and as postoperative pain therapy. By perioperative administration of cyclooxygenase inhibitors, a significant reduction of HO after hip replacement surgery could be observed in different clinical surveys. In contrast there is indication for the stable prostacyclin analogon iloprost to have regenerative curative potential in treatment of bone marrow edema and avascular osteonecrosis. In this study the influence of indomethacin and iloprost on proliferation and differentiation of mesenchymal stroma cells (MSCs) from human bone marrow into osteoblast was investigated in vitro.
Bone marrow cells of eight donors were isolated by density gradient centrifugation, expanded, examined for mesenchymal surface antigene (CD73+CD105+CD14-CD45-) by flow cytometry and cultivated for 28 days without dexamethason-ascorbic acid-beta glycerolphosphate (DAG) as follows: Without indomethacin as control, with administration of 10-7 M iloprost, with 10-6, 10-5, 10-4 M indomethacin with and without 10-7 M iloprost. On day 10 and 28, UV/Vis spectrometric and immunocytochemical assays and reverse trancriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) were performed to investigate cell proliferation and differentiation towards the osteoblastic lineage (Runx2,, type 1 collagen (Col1), osteocalcin (OC), alkaline phosphatase (ALP), Twist, specific ALP-activity).
It could be demonstrated that a combination of indomethacin and iloprost suppressed twist expression - an effect that has not been mentioned before. Further indomethacin suppressed the osteoblastic markers Col1, Runx2 and OC in immunocytochemistry. Iloprost alone supported the expression of Runx2 and increased specific ALP activity on day 28 and proliferation in some donors, whereas results with administration of indomethacin varied donor-dependently.
Iloprost seems to have osteoblast protective potential. In the treatment of avascular osteonecrosis or painful bone marrow edema the undesirable effects of indomethacin might be counterbalanced by iloprost
Statistische Analyse von Sequenzpopulationen in der Virologie und Immunologie
No full textIn this thesis I have examined various topics regarding the relationship between viruses and the human immune system. I expanded and refined a tool (which can now be found as R-package SeqFeatR on C-RAN) for the analysis of sequence data and features of this sequences like HLA type or tropism (see chapter 4) and checked with this tool if there are differences between some multiple correction approaches for sequence data, and how Bayesian inference could be used in this context (see chapter 5). It could be shown that Bayesian inference is superior to the frequentistic methods for this kind of problem, because multiple correction approaches ignore the fact that different positions in a sequence alignment may be connected in the protein product of this sequence and are therefor not independent.
Furthermore, I have examined sequences from HCV with a form of bootstrap algorithm to
find sequence areas which can be used in unknown transmission cases in court. Two areas
were found, one in the hypervariable region and the other at the end of the non-structural
protein NS5B (see chapter 9).
Proteasomal cleavage of alien amino acid sequences inside human cells leads to a presentation
of fragments of these sequences on the surface of the cell as epitopes. To present such
a fragment, not only must it bind to the MHC, but also needs to be in the correct length
to be presented. Therefore viral evolution should favor those viruses, which cannot be cut
into presentable epitopes. With epitope data from IEDB and predicted viral sequences
which bind the MHC, I searched for amino acids inside the flanking regions around the
epitope that may indicate a possible escape mutation against the proteasomal cleavage
processes. Fourteen such amino acids and positions were found (see chapter 7).
I created a model of HBV reverse transcriptase to check if mutations in certain positions
could influence binding with the nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitor
Tenofovir. Mutations which were inside the binding pocket for Tenofovir showed, in an
experimental design by the group of Mengji Lu, a decreased affinity towards the drug (see
chapter 10).
Together with Ralf Küppers group I examined NGS from different types of B cells to search
for almost identical sequences between those. We found similar to identical sequences from
two, three and even four kinds of cells in the blood samples of both donors (see chapter 6).In dieser Dissertation bearbeitete ich verschiedene Themen aus dem Bereich der humanpatho-genen Viren und des menschlichen Immunsystems. Zu diesem Zweck entwarf ich ein Programm (welches auf dem R-Archiv C-RAN unter dem Namen SeqFeatR zu finden ist) mit dem sich der Zusammenhang zwischen Sequenzdaten und spezifischen Eigenschaften, wie etwa HLA Typ oder Tropismus, analysieren läßt (s.h Kapitel 4). Mit diesem Programm untersuchte ich ob ein Unterschied zwischen den Verfahren zur Korrektur von Alphafehler-Kumulierung bei Sequenzdaten besteht und in welchem Maße die Verfahren der Bayesschen Statistik besser für diese geeignet sind (s.h. Kapitel 5). Dabei stellte sich heraus, dass letztere für diese Klasse von Problemen eher verwendet werden sollten, da Alphafehler-Kumulierungskorrekturen möglichen Abhängigkeite zwischen verschiedenen Sequen-zpositionen, welche sich unter Umständen erst im fertigen Protein offenbaren, ignorieren.
Weiterhin untersuchte ich HCV Sequenzen mittels einer Variante des Bootstrap-Algorithmus um jene Sequenz-Bereiche zu finden, die im Falle von ungeklärten Übertragungswegen zur Identifizierung dieser genutzt werden können. Dabei stellten sich zwei Bereiche als besonders geeignet heraus: Die hypervariable Region sowie ein Bereich am Ende des Nicht-Struktur Protein NS5B (s.h. Kapitel 9).
Die Spaltung von fremden Aminosäuresequenzen innerhalb von menschlichen Zellen durch
das Proteasom kann zu einer Präsentation dieser Fragmente auf der Zelloberfläche als Epitope führen. Um solche Fragmente präsentieren zu können, müssen diese nicht nur an das spezifische MHC Molekül binden, sondern auch eine optimale Länge besitzen. Daher sollte der evolutionäre Prozess solche Viren fördern, deren Sequenzen sich nicht in entsprechende Stücke zerteilen lassen. Durch eine Kombination von Epitopdaten aus der IEDB und vorhergesagten viralen Sequenzen, welche sicher an MHC Moleküle binden, untersuchte ich, ob innerhalb der flankierenden Regionen um das jeweilige Epitop Sequenzpositionen existieren, welche auf eine Mutation hinweisen, die den Schnittmechanismus der Zelle verhindert. Ich fand vierzehn Aminosäuren und Positionen, die einen solchen Zusammenhang besitzen können (s.h. Kapitel 7).
Um heraus zu finden ob es in der reversen Transkriptase von HBV Positionen gibt, welche die Bindung mit dem nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor Tenofovir beeinflussen, erstellte ich ein Modell dieses Enzyms. Mutationen, die innerhalb der Bindetasche für Tenofovir lagen, führten in einer Versuchsreihe von der Gruppe von Mengji Lu zu einer verringerten Affinität zw ischen Enzym und Medikament (s.h. Kapitel 10).
Zusammen mit der Gruppe von Ralf Küppers untersuchte ich Hoch-Durchsatz-Sequenzdaten
von verschiedenen Arten von B Zellen um ähnliche Sequenzen zu finden. Wir fanden ähnliche
und sogar identische Sequenzen zwischen zwei, drei und sogar allen vier Arten von Zellen jeweils innerhalb der Blutproben jedes der beiden Spender (s.h Kapitel 6)