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Molecular genetic changes of the WWOX-gene in bladder cancer
Get PDFDie Entstehung und Entwicklung von Urothelkarzinomen lassen sich nicht nur auf eine genetische Veränderung reduzieren, vielmehr zeigen sich für die unterschiedlichen Schweregrade verschiedenste molekulare Veränderungen, die entscheidend für die Therapie, Überwachung sowie die Prognose des Patienten sind. Aberrationen des WW domain containing oxireductase (WWOX) Gens, die bei vielen anderen Karzinomformen eine Rolle spielen, wurden auch als wichtiger Faktor in der Entstehung/Progression von Urothelkarzinomen vorgeschlagen. In dieser Studie wurde mittels Immunhistochemie die Expression des Tumorsuppressorgens WWOX in 84 Proben von Urothelkarzinomen untersucht, sowie eine Heterozygotieanalyse der vier Mikrosatelliten Loci D16S3096, D16S3029, und D16S504 (alle im Intron 8) und D16S518 im Intron 1 in 114 Proben von Urothelkarzinomen durchgeführt. Ein Mutationsscreening in den Exons 1 bis 9 und den entsprechenden Intron-Exon-Bounderies erfolgte mittels Sequenzierungs-Polymerase Kettenreaktion (PCR). Die insgesamt stark verminderte WWOX-Expression (keine Expression in 51 % der Tumore) zeigte keine statistisch signifikanten Korrelationen mit den Differenzierungskriterien (T-Stadium, Grading, Rezidivierung). Heterozygotieverluste in mindestens einem der vier Mikrosatellitenloci konnten in 60 % der Urothelkarzinome nachgewiesen werden. Auch hier gab es keine statistisch relevanten Korrelationen mit den Differenzierungskriterien, dafür aber mit verminderter Proteinexpression (p=0,0067). Somatische Mutationen im WWOX Gen konnten in den hier untersuchten Urothelkarzinomen nicht nachgewiesen werden. In den in dieser Studie sequenzierten Desoxyribonukleinsäuren (DNA)-Regionen sind insgesamt 76 Varianten beschrieben, allerdings konnte nur in vier von ihnen (rs67493355, rs144601717, rs11545029 und rs7201683) das aberrante Allel bestimmt werden. Statistisch signifikant häufiger fand sich das G-Allel des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNPs) rs3764340 (Exon 8) sowohl bei Tumorpatienten insgesamt gesehen, als auch insbesondere bei den Patienten, die ein Rezidiv aufwiesen. Insgesamt konnte eine Beteiligung von Aberrationen im WWOX Gen bei Urothelkarzinomen nachgewiesen werden
Impact of baseline left ventricular ejection fraction on thirty-day and one-year mortality after transfemoral aortic valve implantation
Get PDFData on the impact of baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) on outcome after transcatheter aortic valve implantation (TAVI) are inconsistent, and there is a potential confounding effect of a low transvalvular aortic gradient (< 40 mmHg = LGAS). Moreover, the cutoff points to define an impaired LVEF in previous TAVI studies are rather arbitrary. We, therefore, studied the impact of the recommendations of the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging for classification of an impaired LVEF on the 30-day and 1-year mortality in patients with severe symptomatic aortic stenosis who underwent transfemoral (TF-) TAVI. The impact of a LGAS was also evaluated.
Baseline LVEF was normal in 280 (55%), mildly abnormal in 121 (24%), moderately abnormal in 74 (15%) and severely abnormal in 30 (6%) patients, respectively. Thirty-day and 1-year mortality were 8.5% and 22.4%, respectively, and patients with a normal or mildly abnormal LVEF (> 40%) had similar outcomes. However, mortality was increased in patients with a moderately or severely abnormal LVEF (≤ 40%), especially in the presence of LGAS. Patients with a moderately or severely abnormal LVEF and a LGAS exhibited nearly a 2-fold higher 1-year mortality (40.3%) compared to any other patient subgroup. In the multivariate analysis, the combination of a moderately or severely abnormal LVEF and a LGAS predicted an increased 30-day (hazard ratio 3.33, 95% CI 1.76 to 6.3) and 1-year mortality (hazard ratio 2.42, 95% CI 1.57 to 3.72).
We concluded that a moderately or severely abnormal LVEF at baseline is associated with an increased mortality after TF-TAVI when the mean transvalvular aortic gradient is less than 40 mmHg, while outcomes in patients with a normal and mildly abnormal LVEF are comparable regardless the transvalvular aortic gradient
Untersuchungen zum abriebpartikelinduzierten Zelltod mittels "live-cell Imaging" im Kontext der aseptischen Endoprothesenlockerung
Get PDFEine ungelöste Langzeitkomplikation der modernen Orthopädie stellt die aseptische, abriebpartikelinduzierte Endoprothesenlockerung dar. In diesem Kontext zeigen sich ursächlich neben Osteolysen und inflammatorischen Prozessen auch apoptotische Reaktionen der Abriebpartikel phagozytierenden Makrophagen. Die Verwendung eines Pan-Caspase-Inhibitors führte sowohl zu einer Minderung der Apoptose als auch der Osteolysen. Dies erschien paradox, da es sich bei der Apoptose im Gegensatz zur Nekrose um einen programmierten "protektiven" Zelltod handelt, der keine weiteren Zellschädigungen oder inflammatorischen Reaktionen auslöst. Ziel der vorliegenden Studie war es, den abriebpartikelinduzierten Zelltod zytomorphologisch genauer zu qualifizieren und quantifizieren. Insbesondere sollte evaluiert werden, ob der bei der Phagozytose von Abriebpartikeln entstehende Zellschrott, primär die Apoptotic Bodies (AB), weitere Zellschädigungen induzieren. THP-1 Zellen wurden zu makrophagenähnlichen Zellen (MLC) ausdifferenziert und in einer Cokultur mit Kobalt-Chrom- und Polyethylenabriebpartikeln inkubiert. Mittels cytomorphologischer Auswertung und einer Annexin-PI-Färbung erfolgte unter einem "live-Imaging" Fluoreszenzmikroskop die Detektion von Apoptose und Nekrose in Zeitraffer-Videos. Aus dem Überstand an apoptotischen Zellresten wurden anschließend die Apoptotic Bodies isoliert und unter gleichen Bedingungen erneut mit zu MLCs ausdifferenzierten THP-1 Zellen coinkubiert. Die Auswertung der Zeitrafferaufnahmen mit Abriebpartikeln zeigte einen signifikanten Anstieg der Zelltodrate durch Apoptose. Die isolierte Coinkubation von THP-1 MLCs mit ABs führte zu einer nochmaligen signifikanten Steigerung der Zelltodrate der phagozytierenden Zellen. Zudem zeigten sich anders als bei dem durch die Abriebpartikel induzierten Zelltod sowohl morphologisch als auch mittels Apoptose-Nekrose Färbung Eigenschaften des unkontrollierten nekrotischen Zelltodes. Die apoptotischen Zellreste, nicht jedoch die Abriebpartikel, lösen somit Übergangsformen der Apoptose und Nekrose aus, wie sie unlängst auch schon im Rahmen anderer Pathomechanismen beschrieben wurden. Die vorliegende Studie untermauert erstmalig die These, dass eine hohe primäre Apoptoserate oder ein fehlender Abbau der apoptotischen Zellreste einen Circulus vitiosus auslösen, der zu einem immer unkontrollierteren Zelltod führt. Dies erklärt, warum eine Hemmung der initialen Apoptose zu einer Verminderung der Osteolysen führt. Daraus lassen sich potenzielle pharmakologische Therapieoptionen wie z.B. die systemische Hemmung der Apoptose, die Optimierung der Clearance-Funktion der ABs (Adiponektin) oder der Einsatz immunmodulatorischer Substanzen (MTX, Biologicals) ableiten. Neben pharmakologischen Interventionen könnten auch Innovationen im Bereich der Materialforschung das zelltodinduzierende Potenzial der Abriebpartikel reduzieren
Nacherzählen von Rechengeschichten - Eine empirische Untersuchung des Effekts von Nacherzählungen auf das Lösungsverhalten von Textaufgaben bei Kindern zu Beginn des vierten Schuljahres
Get PDFDie Bearbeitung von Textaufgaben erfordert unter anderem ein angemessenes Verständnis der im Text dargebotenen Situation. Diesen Prozess des Textverstehens können verschiedene Strategien unterstützen. Im Rahmen der hier vorliegenden Dissertation wird die Wirkung einer dieser Strategien – die Wirkung des mündlichen Nacherzählens – untersucht. Dazu wurden 60 Kinder zu Beginn des vierten Schuljahres in Einzelinterviews gebeten, eine von zwei Rechengeschichten nachzuerzählen und sie anschließend zu lösen. Eine Vergleichsgruppe mit 60 Kindern bearbeitete ebenfalls diese Rechengeschichten. Diese Kinder wurden gebeten, lösungsrelevante Informationen zu unterstreichen, Zahlen, die nicht lösungsrelevant sind, zu identifizieren und an Beispielen zu erläutern, warum sie eine Zahl als lösungsrelevant bzw. nicht lösungsrelevant einordnen. Die Ergebnisse beider Vergleichsgruppen wurden anschließend hinsichtlich der zentralen Fragestellung verglichen. Ferner wurden auch Vergleiche der Ergebnisse verschiedener Teilgruppen (u.a. Jungen – Mädchen, vertrauter Kontext – unvertrauter Kontext) hinsichtlich der zentralen Fragestellung vorgenommen. Bei diesen Vergleichen zeigte sich in allen Fällen, dass sowohl die Strategie „Mündliches Nacherzählen“ als auch die Strategie „Unterstreichen“ zu ähnlichen Ergebnissen führen
Bestimmung von diffusiblem Wasserstoff in hochfesten Stählen in Bezug auf die Gitterstruktur
Get PDFUm den steigenden Materialansprüchen der Automobilindustrie gerecht zu werden, wird in der Stahlindustrie die Entwicklung neuartiger hochfester Stähle vorangetrieben. Eines der zu lösenden Probleme ist die wasserstoffinduzierte Rissbildung, welche schon bei geringen Wasserstoffgehalten im Stahl auftreten kann. Besonderes der diffusible Wasserstoff ist hierbei zu beachten.
Zielsetzung dieser Arbeit war es, eine Korrelation zwischen der Desorptionsenergie von diffusiblem und „getrapptem“ Wasserstoff mit dem Gefüge des Stahls aufzuzeigen.
Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die Optimierung der TD-MS-Analysemethode. Ein Problem hierbei war es, die exakte Probentemperatur, die für die Bestimmung der Desorptionsenergie sehr wichtig ist, während der Messung zu bestimmen. Ein weiteres Problem ergab sich bei der Beladung des Probenmateriales. Aufgrund der unterschiedlichen Gefügestrukturen des zu untersuchenden Materials, ist jede Probe „einzigartig“, was Mehrfachmessungen und statistische Betrachtung sehr schwierig macht. Aufgrund von Gefügeänderungen während der Analyse ist es nicht möglich dieselbe Probe unter gleichen Bedingungen zu beladen.
Um die Korrelation zwischen der Desorptionsenergie des Wasserstoffes und dem Gefüge des Stahls herstellen zu können, muss zudem untersucht werden, welche Faktoren Einfluss auf die Analysenergebnisse nehmen können. Weiterhin musste entsprechendes Probenmaterial ausgewählt werden, welches nach der Beladung sowohl diffusiblen als auch „getrappten“ Wasserstoff enthält.
Die Optimierung der TD-MS Analysenmethode war notwendig, um Einflüsse des Analyseverfahrens auf die Bestimmung der Desorptionsenergie auszuschließen. Folgende Optimierungen wurden vorgenommen:
- Es wurde untersucht, ob Änderungen der Gasweglänge von der Probe bis zur MS Einfluss auf die Desorptionsenergien nehmen können. Bei den verwendeten Gasweglängen von 1,4 m, 3,4 m, 6 m und 12 m zeigten die Versuche, dass die Länge des Gasweges keine Auswirkung auf die Desorptionsenergien hat.
- Weiterhin wurde überprüft, ob der Glasfluss des Trägergases einen abkühlenden Effekt auf die Proben hat und ob ein Verdünnungseffekt erkennbar wird. Die Untersuchungen mit den Gasflüssen von 0,5 l/min, 0,6 l/min,
0,8 l/min und 1 l/min wiesen weder einen Abkühl- noch einen messbaren Verdünnungseffekt auf.
- Versuche, bei dem die Einflüsse des Trägergases auf die Analysemethode untersucht wurden, zeigten, dass bei den Legierungselementen Mangan, Titan und einer legierten Stahlprobe ein Wasserstoffsignal bei ca. 450°C detektiert wird, welches nicht aus der Analyseprobe stammt. Dieses Signal stammt aus der katalytischen Wasserzersetzung der Restfeuchtigkeit im Trägergas. Dieser Effekt ist auf die unterschiedlichen Sauerstoffaffinitäten der Elemente zurückzuführen. Bei der verwendeten Kupferprobe konnte kein Signal detektiert werden. Bei der Verwendung von Mangan wurde das stärkste Signal gemessen.
- Für die Bestimmung der Desorptionsenergie war es notwendig, eine Methode zu entwickeln, mit der die Probentemperatur genau gemessen werden kann. Aufgrund der Tatsache, dass die Temperaturmessung des TD-MS zu ungenau ist, wurde hierfür eine externe Temperaturmessmethode entwickelt. Versuche, mit einem Punktschweißgerät einen Thermodraht an die Proben anzuschweißen, zeigten keinen Erfolg. Durch die kurze Erwärmung der Probe besteht die Möglichkeit, dass oberflächennaher Wasserstoff vor der Messung entweichen kann. Das Befestigen des Thermodrahts mit einer Kupferklemme erwies sich als gute Methode. Nachteilig hierbei ist, dass die Kupferklemme nach der ersten Benutzung weich wurde und der Kontakt zur Probe nicht mehr gewährleistet war. Mit einem Thermofühler, bei dem die Spitze zu einer Schlaufe gebogen wurde, konnten die reproduzierbarsten Ergebnisse erzielt werden. Die Probe wird in die Schlaufe geklemmt und hat dauerhaft festen Kontakt mit dem Temperaturfühler.
Mit Hilfe eines doppelten Thermofühlers ist es nun möglich, die genaue Probentemperatur zu bestimmen und die IR-Ofentemperatur mittels dieser Temperatur zu steuern.
Neben den Optimierungsmaßnahmen wurde untersucht, welchen Einfluss die Gefügestruktur auf den getrappten Wasserstoffgehalt hat.
Bei der Bestimmung von Desorptionsraten des diffusiblen Wasserstoffs in Betriebsproben wurde festgestellt, dass die Materialien mit Karbidausscheidungen nicht immer getrappten Wasserstoff enthalten. Weitere Versuche wiesen darauf hin, dass getrappter Wasserstoff nur in den betrieblich bearbeiteten Materialien gefunden wurde. Bei Versuchen mit dem gleichen Material im Labor konnte kein getrappter Wasserstoff detektiert werden. Vermutlich liegt der Grund hierfür in den Produktionsschritten, in denen das Material gewalzt und bearbeitet wird. Durch diese Materialbearbeitung wird die Gefügestruktur verändert, so dass sich diffusibler Wasserstoff an entstandenen Grenzflächen anlagert. Um dies zu bestätigen, wurden Proben mit unterschiedlichen Gefügestrukturen hergestellt. Es wurde unter anderem ein reines martensitisches Gefüge erzeugt. Hierfür wurden unterschiedliche Temperaturprogramme verwendet. Bei den hergestellten Gitterstrukturen hätte man getrappten Wasserstoff erwartet, aber es konnte keiner nachgewiesen werden. Dies liegt vermutlich ebenfalls daran, dass das Material nicht bearbeitet wurde (gewalzt, gezogen etc.). Die Verformung hat somit Einfluss auf die Eigenschaft der Wasserstoffspeicherung im Material. Reproduzierbar wurde der getrappte Wasserstoff in verformten Proben mit perlitischem Gefüge analysiert. Auch hierbei wurde festgestellt, dass das Material verformt werden muss, damit getrappter Wasserstoff bei der Messung detektiert werden kann. Um den Grad der Verformung zu bestimmen, damit das Material diffusiblen Wasserstoff enthält, wurden verschiedene Verformungsversuche durchgeführt. Die Ergebnisse aus den Zugversuchen mit dem Material mit perlitischem Gefüge lassen darauf schließen, dass diese Art der Verformung nicht ausreicht, damit das Material diffusiblen Wasserstoff enthalten kann. Dies wird durch Tiefziehversuche nach DIN 8584 bestätigt. Die Versuche mit den tiefgezogenen Näpfchen sollen Aufschluss darüber geben, ob bei einer größtmöglichen Verformung von Proben nach der Beladung getrappter Wasserstoff detektiert werden kann. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass der obere Ring des Näpfchens mit der größten Verformung getrappten Wasserstoff enthält. Zudem führt die Verformung wie erwartet dazu, dass das Material mehr als das Zehnfache an Wasserstoff aufnehmen kann.Summary
For the construction of modern cars, it is becoming increasingly important to use thinner and therefore lighter materials. There is the possibility to use aluminum or carbon fiber, but this leads to an increase in the prices for Automobile. A further possibility is the reduction in the material thickness of automotive parts. The resultant reduction of weight on the body - compared to the materials used to date - lead to lower fuel consumption and thus to less CO2 emissions. The demands on the steel industry to develop new grades of steel which have the same or better material properties, e.g. strength and process ability, is thus very important.
To live up to the increasing expectations posed by the automotive industry in materials, the development of novel high-strength steels is being driven forward in the steel industry. One of the problems to be solved is hydrogen-induced cracking that can occur already with low hydrogen contents in the steel. In this, diffusible hydrogen – in particular – must be taken into consideration.
In the course of this study, the content and desorption rates of diffusible and "trapped" hydrogen in high-strength steels were investigated. A thermodesorption mass spectrometer (TDMS) was used for this purpose. In the course of the work, the TDMS analysis method had to be further optimized. A problem was the determination of the exact sample temperature during the measurement, which is very important for the determination of the desorption energy. There was another problem with the hydrogen charging of the sample materials. Due to the different microstructure of the material to be examined, each sample is "unique", which makes a multiple measurement and statistical evaluations very difficult. Due to microstructure transformation during analysis, it is not possible to charge the same sample under the same conditions. Furthermore, a corresponding sample material must be selected which contains both diffusible and "trapped" hydrogen after charging.
In addition, to determine the correlation between the desorption energy of the hydrogen and the structure of the steel, it was necessary to investigate the factors that can influence the analysis results and optimize them accordingly. In this case, the moisture in the carrier gas influence could have on measurement results with respect to the trapped hydrogen. Depending on the loading method and the sample properties (e.g., the structure, coatings, and porosity), more or less hydrogen can be introduced into the sample.
After all optimization measures, the influence of the microstructure on the diffusible and trapped hydrogen could be investigated. It was observed that the trapped hydrogen could be detected mainly in samples, with much deformed microstructure
Elektronentransferdynamik in Halobenzole an Eis und Metallen Grenzflächen
Get PDFElectron transfer reactions manifest themselves in many physical, chemical and biological processes at a fundamental level, for example photosynthesis. Past studies have shown that dissociative electron attachment (DEA) cross sections of halogenated organic molecules are enhanced on polar solids as compared to in the gas phase. Despite its important implications, such as catalysis of ozone depletion, a rigorously proven model is still missing. This work aims to understand the mechanisms for this enhancement.
Halobenzenes (C6H5X, X = F, Cl and Br) coadsorbed on amorphous D2O ice on Cu(111) are studied with two-photon photoemission spectroscopy, whereby changing the halogen, the energetics of the system is changed systematically. The C6H5X are shown to be ionised/dissociated by photoexcited excess electrons in the ice conduction band via DEA. The photoinduced reaction rate constants can be measured by surface workfunction changes, which is due to a build up of the negative charge at the surface. The dependence of the rate constants on incident photon flux, photon energy and different electron environment (C6H5X film thickness and solid phase of ice) are studied. By performing comparative analysis, it is shown that the enhancement of DEA cross section is due to pre-existing electron traps and delocalised electrons, which is in agreement with recent theoretical studies. An important implication of this study is that a spectroscopic signal from the transient ionic state is seen in the form of workfunction change.
Electron transfer mechanisms at metal-organic interface have also been investigated, as it is interesting from a fundamental view point and is important to molecular electronics. A molecular derived spectroscopic signature of C6H5F/Cu is observed with non-linear photoemission and compared to C6H6/Cu and C6F6/Cu (from past studies). Additionally, electron transfer efficiency is studied by performing coverage dependent workfunction studies of C6H5X/Cu. Together, these experiments show that the LUMO of the substituted benzene molecules shift to lower energies for less electronegative substitution on adsorption on Cu, reflecting the gas phase trend. This provides with a neat systematics to tailor metal-organic interface energies.Elektronentransferprozesse manifestieren sich in vielen physikalischen, chemischen und biologischen Prozessen auf fundamentalem Niveau, z.B. in der Photosynthese. Bisherige Studien haben gezeigt, dass die Wirkungsquerschnitte für dissoziativen Elektronenanhang (DEA) von halogenierten organischen Molekülen für polare Festkörper höher sind als in der Gasphase. Trotz der Relevanz, wie z.B. im katalytischen Kreisprozess der Bildung des Ozonloches, fehlt noch immer ein rigoros bewiesenes Modell. Diese Arbeit zielt auf ein Verständnis der Mechanismen für die Verstärkung der Wirkungsquerschnitte.
Koadsorbierte Halobenzole C6H5X auf amorphem D2O-Eis auf Cu(111) warden mit Hilfe der Zwei-Photonen-Photoemissionsspektroskopie untersucht, wobei die Energetik systematisch durch Austausch der Halogene verändert werden. Es wird gezeigt, dass die C6H5X durch optisch angeregte Überschuss elektronen im Eis- Leitungsband via DEA ionisiert/dissoziiert werden. Die photo-induzierten Reaktionsraten werden durch Änderung der photoelektrischen Austrittsarbeit bestimmt, welche durch den Aufbau von negativen Ladungen an der Oberfläche verursacht wird. Die Abhängigkeit der Raten vom einfallenden Photonenfluss, der Photonenenergie und der unterschiedlichen elektronischen Umgebung (C6H5X Schichtdicke und Phase der Eisschicht) werden untersucht. Durch vergleichende Auswertungen wird gezeigt, dass die Verstärkung der DEA Querschnitte sich aus existierenden ”Elektronenfallen" und delokalisierten Elektronen ergibt, in Übereinstimmung mit jüngsten theoretischen Untersuchungen. Eine wichtiges Ergebnis dieser Untersuchungen ist, dass eine spektroskopische Signatur des transienten ionischen Zustandes in der Form einer Änderung der Austrittsarbeit beobachtet werden kann.
Elektronische Transferprozesse an Grenzflächen zwischen Metallen und organischen Molekülen wurden ebenfalls untersucht, da sie von grundlagenwissenschaftlicher und technischer Interesse sind, bspw. in der molekularen Elektronik. Eine molekülspezifische Signatur von C6H5F/Cu wurde durch nicht-lineare Photoemission beobachtet und mit früheren Ergebnissen an C6H6/Cu und C6F6/Cu verglichen. Zudem wurde die Effizienz des Elektronentransfers in C6H5X/Cu durch die Schichtdickenabhängkeit der Austrittsarbeit untersucht. Zusammen zeigen diese Experimente, dass das niedrigste unbesetzte Molekülorbital (LUMO) der substituierten Benzolmoleküle bei der Adsorption auf Cu zu niedrigeren Energien für niedrigere Elektronegativität schiebt, was dem Trend in der Gasphase entspricht. Diese gründlichen und systematischen Studien liefern eine Basis zur Kontrolle der Energetik von Grenzflächen zwischen Metallen und organischen Molekülen
Reconfigurable DNA-nanochambers as dynamic compartmentalization systems
Get PDFDynamische DNA-Nanotechnologie repräsentiert eine innovative Methodik biomimeti-sche Nanostrukturen mit zunehmender Komplexität und Präzision aufzubauen. Ein großer Vorteil bei der Verwendung dieser Technik liegt in der gesamten räumlich und zeitlich kontrollierbaren Steuerung der Systeme im Nanometerbereich. Die Konfigu-rierbarkeit der Strukturen wurde in dieser Arbeit über sogenannte DNA Haarnadel-motive gesteuert. Mit Hilfe von temperaturabhängiger Förster-Resonanzenergietransfer (FRET) Spektroskopie war es somit möglich, die mechani-sche Kapazität und die Energie integrierter Ensembles dieser DNA Motoren innerhalb eines DNA Origami Systems zu bestimmen. Das Ergebnis ist ein neuartiges Modell, welches die Energielandschaft der Haarnadelmotive beschreibt. Dafür wurde das Nearest-Neighbor Modell, welches die thermodynamische Energie des DNA-Duplexes in der offenen Haarnadelform beschreibt, mit der freien entropischen Ener-gie der Einzelstrang DNA (geschlossene Form), die mittels des Worm-like Chain Algorithmus bestimmt wurde, miteinander kombiniert. Das gewonnene Verständnis über die Steuerung und Manipulation molekularer Kräfte ist essentiell und fundamen-tal für die Entwicklung und Konstruktion anspruchsvollerer Nanomaschinen und ge-währt zudem Einblick in die Funktionsweise komplexer molekularer Prozesse.
Weiterhin war es möglich, durch die Verwendung dieser Methodik, strategisch zwei spezifische DNA Aptamere (TBA1 und TBA2) innerhalb eines DNA-Origami Rahmens zu integrieren, welches die Einkapselung der Serin Protease Thrombin ermöglichte. Die entwickelte Nanofabrik erlaubte somit die 1:1 host-guest Komplexierung ohne die natürlichen Eigenschaften des Proteins zu verändern, welches vergleichbar mit na-türlichen Kompartiment Systemen ist. Die Ergebnisse der Analysen zeigten, dass die Bindungsaffinität der Aptamer Liganden zum Protein innerhalb des Origami Systems und die katalytische Aktivität von Thrombin stark erhöht werden konnten und dass die geometrische Integration der Liganden eine effektive Methodik für die selektive Komplexierung und Manipulation eines gewünschten und vorher ausgewählten Pro-teins darstellt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit das hohe Potential der DNA Nanotechnologie für die Konstruktion programmierbarer, bioinspirierter und künstlicher Nanokompartimentsysteme bewiesen werden, die für die Speicherung und den Transport spezifischer Materialien/Proteine zu definierten Zielorten innerhalb der Zelle verwendet werden können.Dynamic DNA nanotechnology offers an innovative opportunity to build up biomimetic nanostructures with increasing complexity and precision, depending on the overall spatial and temporal control of matter distribution with nanometer accuracy and in a trigger dependent manner. Mechanically switchable hairpin motifs thereby offer the possibility to perform DNA-induced conformational transitions. By means of tempera-ture dependent FRET spectroscopy it was possible to explore the operational capa-bilities, energetics and mechanical performance of a distinct collective ensemble of hairpin motifs tethered to a large DNA origami framework with the result of a novel hybrid spring model to describe the energy landscape of the integrated switchable hairpins. Consequently, the thermodynamic nearest-neighbor energy of the duplex DNA with the entropic free energy of single-stranded DNA estimated using a worm-like chain approximation was combined. Understanding of how mechanical forces can be gathered and manipulated at the molecular level is fundamental for the de-velopment of more sophisticated nanodevices and may help to gain more insights into the performance of complex natural molecular machines.
Additionally, the strategic positioning of two G4-motifs (TBA1 and TBA2) within the inner cavity of the DNA frame demonstrated the possibility to form a 1:1 host-guest complex, without altering the natural properties of the encapsulated protein, thus emulating some of the fundamental properties of natural compartmentalization sys-tems. The results demonstrated that the binding affinity and activity of the thrombin were greatly enhanced by caging it within the origami frame and that defined geo-metric arrangements of the internalized aptamer ligands can be used to develop a tool for selective encapsulation and manipulation of desired molecular cargos. In conclusion, this work shows the high potential of DNA nanotechnology to build up programmable, dynamical, bioinspired artificial nanovessels, which might be used for the storage and delivery of materials and desired protein targets at precise cellular locations
A system-technical method for the safeguarding of simulations during the design process
Get PDFInhalt dieser Arbeit ist die Definition einer Methodik zur Entwicklung von Unterstützungs-systemen zur Absicherung konstruktionsbegleitender Simulationen in CAD-Systemen. Der Fokus der Vorgehensweise liegt auf der systemtechnischen Umsetzung im Sinne der modell-basierten Systementwicklung (MBSE). Die Methode teilt sich auf in die Erstellung einer Wis-sensbasis, die Systementwicklung mittels der System Modeling Language (SysML) und die Implementierung ins CAD-System.
Mit diesem Leitfaden soll gerade im Bereich der Formalisierung und der Implementierung von KBE-Systemen der Entwickler solcher Systeme bei der Kommunikation im Team und der Implementierung unterstützt werden. Zur Qualifizierung werden praktische Beispiele gezeigt, wie unterschiedliche KBE-Techniken aus einem neutralen Systemmodell abgeleitet werden können. Die Validierung erfolgt an einem aktuellen Forschungsprojekt aus dem Bereich der spritzgussgerechten Konstruktion.Content of this thesis is the definition of a method for the development of support systems to safeguard simulations during the design process in CAD systems. The focus of the proce-dure is on the technical implementation in terms of model-based system development (MBSE). The method is divided into creating a knowledge base, system development using the System Modeling Language (SysML) and implementation into the CAD system.
This guide is intended to support the developers of such systems in team communication and implementation, especially in the area of formalization and implementation of KBE systems. For qualification, practical examples of how different KBE techniques can be derived from a neutral system model are shown. The validation is carried out at a current research project in the field of injection-moulded part design
Etablierung von SNaPshot-Assays zur Charakterisierung Y-chromosomaler Haplogruppen – ein Teilprojekt zur Bestimmung der Ursprungspopulation unbekannter Tatortspuren
Get PDFEine der wichtigsten Methoden in der internationalen Verbrechensbekämpfung ist die Erstellung individualspezifischer Desoxyribonukleinsäure-Profile (engl. deoxyribonucleic acid (DNA)), anhand derer Tatortspuren einem Tatverdächtigen zugeordnet werden können. Gibt es keine Hinweise auf mögliche Tatverdächtige, so kann die Ursprungspopulation einer unbekannten DNA-Spur des Tatortes für die polizeilichen Ermittlungsarbeiten von großer Bedeutung sein. Bei männlichen Spuren liefert, neben autosomalen Einzelnukleotid-Polymorphismen (engl. single nucleotide polymorphisms (SNPs)) und Polymorphismen mitochondrialer DNA (mtDNA), die Y-chromosomale Haplogruppe einen wichtigen Hinweis auf die ursprüngliche Herkunft des Spurenlegers. Sie ist über die Allelausprägung bestimmter Einzelnukleotid-Polymorphismen auf dem Y-Chromosom definiert. Das Vorkommen sowie die Verteilung solcher Haplogruppen kann in unterschiedlichen Populationen stark variieren.
In dieser Studie wurden drei Minisequencing-Assays mit insgesamt 45 SNPs des Y-Chromosoms zusammengestellt und etabliert. Der Prozess der Etablierung beinhaltete das Erstellen zuverlässiger Multiplex-Polymerasekettenreaktionen-Assays (engl. polymerase chain reaction (PCR)) und SNaPshot-Multiplex-PCR-Assays, die auch geringe DNA-Mengen sowie degradierte DNA zuverlässig analysieren können. Die Kombination der Y-SNPs in den Minisequencing-Assays erlaubt eine eindeutige Zuordnung zu bestimmten, im Vorfeld ausgesuchten Y-Haplogruppen. Anschließend wurden die erstellten Minisequencing-Assays verifiziert, indem die Verteilung der Y-chromosomalen Haplogruppen in insgesamt 385 Personen aus Nordeuropa, vom Balkan, aus der Türkei, dem Nahen Osten, sowie aus Nord- und Westafrika bestimmt wurde.
Dabei konnten metapopulationsspezifische Haplogruppen (Hg), wie beispielsweise Hg E1b1a für Westafrika, ermittelt werden. Es zeigte sich allerdings auch, dass andere Haplogruppen in mehreren Metapopulationen in etwa gleichen Anteilen vorkommen, wie zum Beispiel Haplogruppe J1e in Nordafrika, dem Nahen Osten und der Türkei. Anhand einiger Beispiele konnte nachgewiesen werden, dass die Y-chromosomalen Haplogruppen eine wichtige Ergänzung zur Analyse autosomaler SNPs sind
Nicht-monetäre und monetäre Bildungserträge im Laufe des Lebens – Fünf empirische Essays zur Bildungsökonomik
Get PDFThis thesis covers five empirical essays in the economics of education. In each essay, I analyze the short- and, if possible, long-term returns to a change in education. Those changes affect individuals at different points in their educational trajectory – reaching from preschool to college. Although the considered educational interventions take place in different countries and decades, all essays have two things in common: First, the potential returns always include the effects of education on non-monetary characteristics, such as health and cognitive abilities, but are not necessarily restricted to those. The focus of economic evaluations of the returns to education was traditionally on labor market outcomes and non-monetary returns to education are rather understudied. Still, non-monetary returns are not only interesting in their own right, but may also contribute to the understanding of monetary returns. Second, at the heart of each paper is the pursuit to disentangle the causal effect of education from a mere correlation. By means of quasi-experimental research designs, I address a potential self-selection of individuals into certain kinds of education based on their unobserved characteristics. Those identification strategies allow me drawing credibly policy implications from the empirical analysis.Diese Dissertation umfasst fünf empirische Essays im Bereich der Bildungsökonomik. In jedem Essay werden die kurz- und, sofern möglich, langfristigen Auswirkungen unterschiedlicher Bildungsformen im Laufe des Lebens untersucht – von Kindergarten bis zur Hochschule. Obwohl die betrachteten Bildungsinterventionen in unterschiedlichen Ländern und Jahrzehnten stattfinden, weisen die Essays zwei Gemeinsamkeiten auf: Zunächst, beinhalten die potentiellen Bildungserträge immer nicht-monetäre Größen wie Gesundheit und kognitive Fähigkeiten, wenngleich sie nicht darauf beschränkt sind. Bildungsökonomische Studien fokussieren sich traditionell auf den individuellen Arbeitsmarkterfolg als Zielgröße. Allerdings sind nicht-monetäre Erträge nicht nur an sich von hoher Relevanz, sondern können darüber hinaus auch zum Verständnis monetärer Erträge beitragen. Des Weiteren wird in jedem Essay das Ziel verfolgt, die kausale Wirkungsweise der Bildung von einer bloßen Korrelation zu trennen. Die Anwendung quasi-experimenteller Methoden ermöglicht es, eine Selbselektion von Individuen in bestimmte Bildungsformen aufgrund ihrer nicht-beobachtbaren Eigenschaften zu umgehen. Diese Identifikationsstrategien erlauben es zuverlässige bildungspolitische Rückschlüsse aus der empirischen Analyse zu ziehen