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Dimerization of two alkyne units - quantum chemical calculations, trapping experiments and kinetic studies
No full textIn der vorliegenden Arbeit wurde die Dimerisierung zweier Alkineinheiten, die weder durch eine Doppelbindung verbunden noch innerhalb eines Cyclus liegen, mittels quantenchemischer Rechnungen untersucht. Dabei wurde sowohl die Dimerisierung von mono- als auch disubstituierten Acetylenen betrachtet.
Anhand der durchgeführten Rechnungen konnte gezeigt werden, dass die Dimerisierung bei den monosubstituierten Verbindungen bevorzugt an der unsubstituierten Position stattfindet und, dass die Stabilität der Intermediate mit zunehmender Elektronegativität des Substituenten zunimmt. Diese Stabilität konnte durch hyperkonjugative Wechselwirkungen der Linearkombination der Radikalzentren (nC2/C2) mit den sigma*C-Y-Orbitalen erklärt werden. Im Fall der disubstituierten Acetylene konnte gezeigt werden, dass starke pi-Donoren neben den radikalischen Zentren einen Übergang zu Dicarbenen ermöglichen.
Um die quantenchemischen Rechnungen zu stützen, wurden für die experimentellen Untersuchungen substituierte Phenylacetylene synthetisiert und deren thermisches Verhalten untersucht. Des Weiteren wurde die Dimerisierung der Phenylacetylene mittels quantenchemischer Rechnungen untersucht und die Ergebnisse mit den experimentellen Befunden verglichen.
Da bei den Rechnungen zu den disubstituierten Acetylenen gezeigt werden konnte, dass gute pi-Donoren neben den radikalischen Zentren einen Übergang Dicarbenen ermöglichen, wurde die para-Position des Phenylrings mit elektronenschiebenden Gruppen substituiert. Auf diese Weise sollte untersucht werden, ob die diradikalischen Intermediate in die Dicarbene überführt werden können.
Die Überführung der diradikalischen Intermediate in die Dicarbene gelang nicht, jedoch konnte gezeigt werden, dass elektronenschiebende Substituenten an der para-Position am Aromaten den diradikalischen Charakter erhöhen und die Energie des Übergangszustands erniedrigen.
Da gezeigt werden konnte, dass elektronenziehende Substituenten die Aktivierungsenergie für die Dimerisierung senken, wurde untersucht ob elektronenziehende Substituenten einen Einfluss auf die Bergman-Reaktion haben. Dabei wurde die Dimerisierung mit der Bergman-Reaktion verglichen.
Dabei konnte mittels quantenchemischer Rechnungen gezeigt werden, dass, aufgrund von elektronenziehenden Substituenten die Aktivierungsenergie für die Dimerisierung niedriger liegt als die Aktivierungsenergie für die Bergman-Reaktion. Um die quantenchemischen Rechnungen zu stützen, wurden Modellverbindungen synthetisiert und untersucht
Influence of viral sequence variability on the reactivity of Hepatitis B virus-specific CD8+ T-cells
No full textWeltweit leben etwa 257 Millionen Menschen mit einer Hepatitis B Virus Infektion. Jährlich führt dies zu rund 887.000 Todesfällen, trotz wirksamer Impfstrategien im Kindesalter, die weltweit implementiert sind. Etwa 5-10% aller Infektion im Erwachsenenalter entwickeln sich zu einer chronischen Infektion. Zudem verbleibt selbst in Patienten, die eine HBV-Infektion ausheilen, auch Jahre nach der Infektion die sogenannte cccDNA in den Hepatozyten. Die aktuell verfügbaren Therapiemöglichkeiten gehen entweder mit starken Nebenwirkungen einher, müssen ein Leben lang eingenommen werden oder führen zu Resistenzen des Virus. Mit neuen Therapieansätzen könnten diese Probleme gelöst werden.
CD8+ T-Zellen sind an der Immunkontrolle einer HBV-Infektion beteiligt. Sowohl über direkt zytotoxische Mechanismen, als auch durch immunmodulatorische Funktionen. Insbesondere HBVcore-spezifische CD8+ T-Zellen konnten mit der Ausheilung von HBV-Infektionen korreliert werden. Sie sind somit attraktive Kandidaten für innovative Immuntherapien, wie therapeutische Impfstoffe oder adoptiven T Zelltransfer.
Für diverse Viren sind Mechanismen der Immunevasion beschrieben, die die T-Zellreaktivität reduzieren und so die Effektivität T-Zellbasierter Immuntherapien in Frage stellen. Auch in dem immundominanten, HLA-A*02-restringierten Epitop HBVcore18-27 konnte eine Vielzahl an Polymorphismen identifiziert werden, die auf eine Immunevasion des HB-Virus hindeuten. Primär wurde daher in dieser Arbeit untersucht, ob sich die Hinweise auf Immunevasion auch funktionell anhand der Reaktivität der CD8+ T-Zellen bestätigen lassen. Zunächst wurde die Kreuzreaktivität von peripheren prototypspezifischen CD8+ T-Zellen von HLA-A*02-positiven Patienten mit chronischer HBV-Infektion untersucht. Da es zudem Hinweise auf die Bindung dieses Epitops durch Moleküle der HLA-Familien B*35 und B*51 gibt, wurde die CD8+ T-Zellfunktionalität auch in Patienten mit diesen HLA-Typen evaluiert. Ferner sollte beantwortet werden, ob die Substitutionen in diesem HBV-Epitop auf die Ebene der CD8+ T-Zellerkennung oder der Prozessierung einwirken. Dies wurde spezifisch für die herausstechende Substitution F24Y betrachtet. Des Weiteren wirken sich der Differenzierungsgrad sowie der Aktivierungsgrad von CD8+ T-Zellen auf ihre Funktionalität aus. Aufgrund dessen wurden HBVcore18-27-spezifische CD8+ T-Zellen von HLA-A*02:01-positiven Patienten zusätzlich phänotypisch charakterisiert.
Die Sequenzanalyse der erweiterten Kohorte offenbarte eine deutlich diversere Sequenzvariabilität als zuvor von Kefalakes et al. beschrieben wurde. Die CD8+ T-Zellen von neun von 31 A*02:01-positiven, sechs von 23 B*35:01/03-positiven, vier von neun B*51-positiven und sechs von 15 Patienten mit kombiniertem HLA-Typ waren reaktiv gegenüber dem HBVcore18-27 Epitop. Diese prototypspezifischen CD8+ T-Zellen konnten auf ihre Kreuzreaktivität gegenüber 19 Varianten des Epitops untersucht werden. Entgegen der Erwartungen wiesen die CD8+ T-Zellen der HLA-A*02-positiven Patienten mit prototypspezifischer Respons eine breite Kreuzreaktivität gegenüber dem getesteten Spektrum der substituierten Aminosäuren auf. Dies schien in HLA-A*02:01 positiven Patienten besonders ausgeprägt zu sein, während HLA-B*51 positive Patienten kaum kreuzreaktive CD8+ T-Zellen verzeichnen. Der T-Zellrezeptor der individuellen CD8+ T-Zelle sollte maßgeblich an den individuellen Profilen beteiligt sein, wie anhand von CD8+ T-Zellklonen mit individuellem bekanntem TCR gezeigt werden konnte. Obwohl die Patienten, die HBV-Infektion nicht ausheilen konnten, wiesen ihre HBVcore18-27 spezifischen CD8+ T-Zellen keinen ausschließlich erschöpften Phänotyp auf, auch wenn sie im Vergleich mit denjenigen CD8+ T-Zellen, die keine HBVcore18-27 Spezifität aufwiesen, in diese Richtung tendierten. Dies unterschied sich auch nicht in Abhängigkeit der autologen viralen Sequenz. Sie wiesen gleichzeitige eine starke Expression des Marker CD127, der mit einem schnellen Proliferationsvermögen assoziiert ist, sowie einiger inhibitorischer Rezeptoren insbesondere des Erschöpfungsmarkers PD-1, auf, eine Kombination, die wahrscheinlich charakteristisch für spezifische T Lymphozyten des peripheren Bluts ist. Im Hinblick auf die spezifisch untersuchte Substitution F24Y ließ sich die Diskrepanz in der Sequenzevidenz und der Funktionalität der HBVcore18-27 spezifischen CD8+ T-Zellen durch eine Veränderung in der Prozessierung des Epitops in Anwesenheit der Substitution erklären. Dies wurde sowohl durch den proteasomalen Verdau der Vorläuferepitops, als auch durch die reduzierte Restimulationskapazität nach endogener Prozessierung deutlich. Dies könnte mit den identifizierten, niedrig aviden CMVpp65 (495-503) Epitopvarianten P498W und P498S als Kontrolle detaillierter auch für andere Substitutionen untersucht werden.
Zusammengenommen deuten die Ergebnisse dieser Arbeit daraufhin, dass sequenzbasierte Hinweise auf Immunevasion nicht vollständig mit der Funktionalität der CD8+ T-Zellen korrelieren müssen. Die mit exogen zugegebenem Peptid restimulierten HBVcore18-27 spezifischen CD8+ T-Zellen wiesen schließlich eine breite Kreuzreaktivität gegenüber einigen natürlich vorkommenden Epitopvarianten auf. Der Phänotyp und die autologe Virusvariante schienen dies nicht zu beeinflussen. Vielmehr zeigte sich eine Diskrepanz in der Kapazität T-Zellen zu restimulieren zwischen den exogen zugebenen Peptiden und der endogenen Prozessierung dieser. Die so gewonnenen Erkenntnisse untermauern die Notwendigkeit neuer Modelsysteme, wie beispielsweise NTCP-HepG2-Zellen. Mit diesen würden sich die Effekte von Polymorphismen auf die T Zellreaktivität vollständiger darstellen. Aspekte, die in der Infektionssituation ebenfalls von Bedeutung sind, wie die CD8+ T-Zellzytotoxizität oder Mechanismen zur Eliminierung der cccDNA könnten so gleichzeitig untersucht werden. Für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze bedarf es folglich noch ausgiebiger, weiterer Untersuchungen, die alle Aspekte einer HBV Infektion berücksichtigen. Hierbei sollte das Zusammenspiel der verschiedenen zellulären und humoralen Elemente des Immunsystems T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen oder neutralisierende Antikörper erwirkt werden, um langfristige Heilung und Immunität zu erreichen.Worldwide 257 million people are estimated to be infected with the Hepatitis B virus. Despite global implementation of vaccinations in early childhood as effective preventive strategy, still, about 887,000 cases of death due to infection with HBV occur each year. Children up to the age of five are most susceptible for development of chronic hepatitis upon infection (90-95%), whereas, HBV infection in adults progresses to a chronic infection in only 5-10% of all cases. However, even in patients who resolve an acute HBV infection, the cccDNA remains in hepatocytes. All available therapy options for chronically infected patients either do have severe side-effects, need to be taken life-long or induce viral resistance. Moreover, none of the available therapies addresses the resolution of cccDNA. Novel therapeutic approaches might overcome these hurdles.
CD8+ T cells are known to be involved in immune control of HBV infections. Both, cytotoxic and immunomodulatory mechanisms contribute to it. Particulary, CD8+ T cells specific for HBVcore are associated with recovery from an acute HBV infection. Therefore, these cells are interesting candidates for innovative immune therapies, such as therapeutic vaccination or adoptive T cell transfer.
Several immune evasion mechanisms described for a broad range of viruses may affect T cell reactivity, questioning efficacy of prospective T cell-based immune therapies. Sequence based evidence for immune evasion has also been described for the immune dominant, HLA-A*02-restricted epitope HBVcore18-27 by Kefalakes et al.. Therefore, the primary aim of this thesis was to evaluate whether functional analyses of CD8+ T cell cross-reactivity supports the established sequence-based evidence for immune escape. A substantial expansion of the previously utilized patient cohort allowed detailed analysis of 291 epitope sequences in correlation with HLA-types. Taking these results into account, cross-reactivity of peripheral prototype specific CD8+ T cells of HLA A*02:01 positive patients chronically infected with HBV was determined. Due to reports stating that this epitope might also bind to HLA B*35- and HLA B*51-family members, functionality of CD8+ T cells was also evaluated in patients carrying these HLA alleles. Additionally, it was addressed whether these polymorphisms impact recognition by CD8+ T cells or epitope processing. The analysis focused on the particularly interesting substitution F24Y. Moreover, as functionality of CD8+ T cells is influenced by their degree of differentiation, exhaustion and activation, HBVcore18-27 specific CD8+ T cells were phenotypically characterized.
Detailed analysis revealed a more diverse sequence variability than previously described, especially in HLA A*02:01 positive patients. CD8+ T cells of nine of 31 A*02:01 positive patients, six of 23 B*35:01/03 positive patients, four of nine B*51 positive patients and six of 15 patients expressing combinations showed reactivity against the prototypic HBVcore18-27 epitope, thus, cross-reactivity of these CD8+ T cells was determined. Contrary to what has been expected, cross-reactive responses of those prototype-specific CD8+ T cells were broadly detectable. CD8+ T cells of HLA A*02:01 positive patients were particularly broad, whereas HLA-B*51 positive patients’ T cells hardly exhibited any cross-reactivity. A major determinant of cross reactivity is the individual T cell receptor, as seen in profiles of CD8+ T cell clones with known T cell receptor. Despite their incapability to resolve an HBV infection, the HBVcore18-27 specific CD8+ T cells of these chronically infected patients did not express a completely exhausted phenotype independent of their autologous viral sequence. Both CD127, which is associated with fast proliferation capacity, and the inhibitory receptor, PD 1, particularly known as exhaustion marker, were strongly expressed – a characteristic combination of peripheral T lymphocytes. Differential processing of HBVcore18-27 and its F24Y variant delivered an explanation for the discrepancy in sequence based evidence and functional cross reactivity. A reduced restimulation capacity by the endogenously processed epitope as well as the differences in in vitro proteasomal digestion substantiates this. After comparative evaluation, CMVpp65(495-503) P498W and P498S, the identified CMV epitope variants with low avidity, may serve as control to broaden the range of HBV epitope variants assessed for their influence on endogenous processing.
Taken together, sequence based evidence for immune evasion does not necessarily correlate with CD8+ T cell functionality. HBVcore18-27 specific CD8+ T cells appeared to be broadly cross-reactive to naturally occurring variants upon exogenous peptide restimulation. Phenotype and autologous viral sequence did not seem to affect recognition. In fact, assaying endogenous processing revealed a discrepancy in impact of exogenously added and endogenous processed epitopes on CD8+ T cell reactivity. This underpins the necessity for novel model systems, such as HBV permissive NTCP-HepG2 cells, for more detailed studies on the impact of polymorphisms on T cell reactivity. By this, other aspects of an infectious situation such as CD8+ T cell cytotoxicity or mechanisms to eliminate cccDNA may also be enabled to study. Novel therapeutic strategies, however, ask for further extensive research targeting all different aspects of an HBV infection. For cure and subsequent long-term immunity, both, cellular and humoral elements of the immune system should be addressed, keeping in mind their interplay. Thus, not only T cells, but also B cells, NK cells and neutralizing antibodies may be necessary to address in future research
Lokalisierungen und Vervollständigungen in der motivischen Homotopietheorie
No full textIn dieser Arbeit behandeln wir den Vergleich von zwei verschiedenen Konstruktionen in
der Morel-Voevodsky stabilen Homotopie Kategorie SH(K) von glatten K-Varietäten, wobei K
ein perfekter Körper ist. Wenn E ein homotopie-kommutatives Ringspektrum ist konstruieren
wir, den Ideen von Adams und Bousfield folgend, zwei Endofunktoren von SH(K), bezeichnet
mit (−)E und mit (−)^E. Wir benennen sie E-Lokalisierung bzw. E-nilpotente Vervollständigung.
Die Definitionen von (−)E und (−)^E sind nicht ähnlich und ziemlich abstrakt, und im
Allgemeinen fehlt uns ein konkretes Verständnis ihres Verhaltens.
Der Hauptpunkt von dieser Arbeit ist es, für die oben genannten Funktoren, eine explizite
Formel zu beweisen, um sie zumindest in einem speziellen Fall zu beschreiben. Nämlich wann E
ein (−1)-zusammenhängendes Spektrum für die Homotopie-t-Struktur von Morel ist, ⇡0(E)⇤ '
KMW
⇤ /I als kommutative Monoide im Herzen der t-Struktur, und I ein Ideal ist, das durch eine
endliche Menge von globalen Schnitten erzeugt wird, dann Beweisen wir dass die Einschränkung
von (−)E und von (−)^E zu der Unterkategorie der zusammenhängenden Spektren kanonisch
identifiziert sind. Außerdem, wenn {f1, . . . , fr} eine Menge globaler Schnitten ist die I erzeugen,
dann sind die beiden obigen Funktoren, wenn auf zusammenhängende Spektren beschränkt,
kanonisch mit (−)^f1,...,fr identifiziert, d. h. mit dem (derivierten) formale-Vervollständigung
Funktor.
vIn this thesis we address the comparison of two different constructions in theMorel-Voevodsky
Stable Homotopy Category SH(K) of smooth K-varieties, where K is a perfect field. Given a
homotopy commutative ring spectrum E, and following ideas of Adams and Bousfield, we construct
two endofunctors of SH(K), denoted by (−)E and (−)^E. We call themthe E-localization
and E-nilpotent completion respectively. The functors (−)E and (−)^E are of a very different
nature, their definitions are rather abstract, and in general we lack of a concrete understanding
of their behaviour.
The main point of this work is to prove an explicit formula for describing the above functors,
at least in some special case. Namely, when E is (−1)-connective for Morel’s homotopy tstructure,
⇡0(E) ' KMW
⇤ /I as commutative monoids in the heart of such t-structure, and I is
an ideal generated by a finite set of global sections, we prove that the restriction of (−)E and of
(−)^E to the subcategory of connective spectra are canonically identified. Moreover, if f1, . . . , fr
is a collection of global sections which generate I, then the two functors above, when restricted
to connective spectra, are both canonically identified with (−)^f1,...,fr , i.e. with the (derived)
formal-completion functo
New bimetallic complexes for ring-opening polymerization (ROP) of cyclic esters aswell as CO2/epoxide copolymeriation
No full textIn dieser Arbeit wurden neue Ketoiminatkomplexe, unter Verwendung der Liganden L1-L3, synthetisiert. Diese Komplexe besitzen einen hemilabilen Seitenarmdonor (L1H) oder verzichten auf diesen (L2H) oder geben die Möglichkeit für zwei Metallzentren und zwei Seitenarmdonoren (L3H2). Diese Systeme enthalten verschiedene Metallatome (Zn, Al, Ti, Zr) an welche Alkyl-, Alkoxid-, Amid-, Halogenid- und Carboxylatsubstituenten gebunden sind. Neben Synthese und struktureller Charakterisierung wurde zudem die katalytische Anwendung dieser Verbindungen in der Ring-Öffnungspolymerisation (ROP) von Lactid, e-Caprolacton und CO2/Epoxid Copolymerisation untersucht. In der ROP von Lactid und e-Caprolacton wurden Reaktion wurden Reaktionskinetiken mittels 1H NMR Spektroskopie bei einem Verhältnis von 200:1, oder im Fall des hoch aktiven LC2/C3ZnO-2,6-Me2C6H3 bei einem Verhältnis von 600:1 untersucht. Die Ergebnisse der ROP zeigen, dass die L1Zinkphenoxyverbindungen die höchste Aktivität der in dieser Arbeit getesteten Verbindungen aufweist. Ein Vergleich der katalytischen Aktivität mit den Zinkverbindungen des Typs L3 zeigte, dass diese nahezu gleiche Aktivitäten zu denen des Systems L1 aufweisen. Es wurde gezeigt, dass die Ligandsysteme mit hemilabilen Seitenarmdonor höhere Umsätze in der ROP aufweisen, als das L2 Ligandsystem. Im Fall der L2Zinkkomplexe wurde ein Koordinations-Insertions-Mechanismus (CIM) mittels MALDI-TOF Massenspetrometrie nachgewiesen. Den Verbindungen mit Ligandtyp L3 konnten keine kooperativen Effekte nachgewiesen werden. L1M (M = Al, Ti, Zr) Verbindungen sowie aluminiumhaltige L3 Verbindungen zeigten keinerlei Aktivität in der ROP. L1Zinkamide und L2ZnR (R = L2, Et, O-2,6-Me2C6H3, Et(DMAP)) zeigten die höchsten Polymerisationsraten von e-CL und waren die ersten Ketoiminatzinkverbindungen an welchen Reaktionskinetiken bestimmt wurden. Im Fall der CO2/Epoxid Copolymerisation wurde ein Reakorsystem aufgebaut. Allerdings erwiesen sich die oben genannten Systeme nicht als geeignet für diese Art der Polymersiation
Lasergenerierte Nanopartikel in wässrigen Lösungen und synthetischen Ölen – Analyse der Kolloidqualität und Betrachtungen zur Wirtschaftlichkeit des Syntheseverfahrens
No full textSkalierbare, wirtschaftliche Herstellungsverfahren und definierte, konstante Produkteigenschaften sind für die Integration lasergenerierter Kolloide in großtechnischen Anwendungen essentiell, werden in der Forschung jedoch kaum thematisiert. Da Kolloide insbesondere in hochanspruchsvollen Bereichen der
Biomedizin und Fahrzeugtechnik zuverlässig verarbeitbar und lagerfähig sein müssen, soll im Rahmen dieser Arbeit ein Beitrag zum Verständnis kinetischer Wachstumsprozesse von lasergenerierten Edelmetallnanopartikeln in Wasser und synthetischen Ölen geliefert werden. Zudem soll die Wirtschaftlichkeit durch Ermittlung von Nanopartikelproduktivitäten und anfallenden Synthesekosten der laserbasierten im Vergleich zur nasschemischen Synthese beurteilt werden.
Die durch gepulste Laserablation und –fragmentierung in Wasser und Anionenlösung signifikant größenreduzierten Gold- und Platinnanopartikel weisen ein langanhaltendes Atomcluster-getriggertes Wachstum durch Koaleszenz und Reifung auf.
Im Gegensatz zu Platin wird für Gold ein konzentrations- und zeitabhängiges, Iodid-induziertes Wachstum unter Bildung anisotroper Strukturen beobachtet, das durch Desorption des Iodids jedoch verlangsamt werden kann. Darüber hinaus steigt die kolloidale Stabilität mit zunehmender Viskosität additivfreier Öle und in vergleichsweise geringviskosen Schmiermitteln an. Diese Kolloide können durch Nachbestrahlung größenreduziert werden und sind auch bei thermischer und mechanischer Beanspruchung stabil. Ebenso kann durch geeignete Kombination aus
Laserparametern die Produktivität der laserbasierten Synthese in Modellsubstanzen der Ölindustrie optimiert werden, wodurch eine Grundvoraussetzung für tribologische
Hochtemperaturanwendungen erfüllt wird. Aufgrund ausbleibender, zeitaufwendiger Zentrifugationsschritte ist die laserbasierte Synthesetechnik bei hohen Produktivitäten rechnerisch wirtschaftlicher, während die chemische Reduktion im Labormaßstab aufgrund geringerer Investitionskosten leichter ausführbar ist.Scalable, economic synthesis methods and defined, constant product properties are essential for the integration of laser-generated colloids in large-scale applications. Since challenging applications in biomedicine and automotive drivetrains require storable colloids, particle growth processes of laser-generated colloids in water and synthetic oils need to be assessed in detail. Furthermore, the economy of the laser-based method is determined by measurement of nanoparticle productivities and calculation of arising costs in comparison to conventional, chemical synthesis.
Significantly size-reduced gold and platinum nanoparticles synthesized by pulsed laser ablation and fragmentation in water and anion solution feature a prolonged atom cluster triggered particle growth by barrierless coalescence and ripening. In contrast to
platinum, gold nanoparticles show a concentration and time-dependent particle growth induced by iodide ions under formation of anisotropic structures. This growth is shown to be reduced by desorption of iodide. Furthermore, the colloidal stability in additive-
free oils increases with enhanced viscosity as well as in comparable low viscous lubricants. These colloids can be size-reduced by laser fragmentation and are even stable under thermal and mechanical load. In addition, the productivity of nanoparticle
formation in model substances of the oil industry can be optimized by a proper combination of laser parameters. Hence, these results are the basis for tribological, high-temperature applications. According to absent, time-consuming centrifugation
steps, the laser-based technique is more economical at high nanoparticle productivities, while chemical reduction is more feasible in the laboratory scale due to lower investment costs
Public private partnerships in development cooperation - an empirical analysis of key success factors based on case studies and a survey
No full textResearch subject of this thesis are Public Private Partnerships (PPPs) in development cooperation. First, the framework is set by positioning PPPs within the existing range of development cooperation tools. Second, success mechanisms in partnerships are identified based on theoretical considerations.
Outcomes of both steps are taken into account in the twofold empirical part. The first part comprises a study of three PPP cases conduced in the framework of the PPP facility (“develoPPP”), the leading PPP programme funded by the German Federal Ministry for Economic Cooperation and Development (BMZ). The second empirical part comprises a survey amongst partners with direct PPP project experience.
Key findings are summarised along three a priori formulated research questions. These questions build on each other. They broaden the understanding of the subject step by step – from a positioning in the relevant framework to understanding functional mechanisms to finally approaching general conclusions concerning the overall performance of PPPs in development cooperation.
To sum up, PPPs in development cooperation seem a highly valuable complement to the existing range of development cooperation tools. The potential of PPPs in development cooperation has been realised in particular by European development policy makers as shown by the growing range of offered programmes. It is not the triggering of additional financial resources from the private sector only which determines PPP projects’ success – defined as the efficient delivery of project outcomes with the potential of mid to long term, sustainable positive impact – but rather a more complex set of factors. Typical PPP projects of the type analysed in the empirical parts deal with complex content in a rather challenging local environment. What might make PPP projects more likely to succeed on the levels of output and potentially impact is the existing commercial interest of the participating companies, be it direct (i.e. deriving from the project output) or indirect (e.g. deriving from reputational gains). The commercial interest represents a “filter” concerning the feasibility of projects. It applies since it can be assumed that companies following commercial interests would not get involved in projects that seem unlikely to generate the desired outputs, even if the commercial risk is reduced by cost sharing with a public partner. At the same time, the final impact of PPP projects is not per se higher, more sustainable or more congruent with development policy objectives, compared to non-PPP development cooperation projects
Impact of voluntary disclosure on the cost of contingent convertible bonds in the context of imperfect competition settings – empirical evidence for AT1-CoCo-Bonds issued by european banks
No full textRecent theory-based studies leave room for whether voluntary disclosure raises or lowers the cost of Contingent Convertible Bonds (CoCo-Bonds) in markets that are imperfectly competitive. Therefore, in this paper, I examine the link between voluntary disclosure and the cost of AT1-CoCo-Bonds, which are issued by European banks.
First, I document a positive impact of voluntary disclosure on the cost of AT1-CoCo-Bonds. An increase of my self-constructed disclosure index by 0.1 would increase the cost of AT1-CoCo-Bonds by 1-2 percent after controlling for usual explanatory variables and time, currency and bank fixed effects. Second, my results indicate that voluntary disclosure has a stronger positive impact on the cost of hybrid capital for AT1-CoCo-Bonds which are associated with higher information asymmetry potential. Third, I show that the positive impact of voluntary disclosure on the cost of hybrid capital is additionally stronger in situations where there is a greater probability of triggering.
Overall, my results highlight both the importance of market competition and the relevance of security features that cause higher information asymmetry potential to consider when examining the link between voluntary disclosure and the cost of hybrid capital in imperfect competition settings. Since AT1-CoCo-Bonds in particular and hybrid capital in general have become important sources of external financing for European banks, my findings have crucial implications on management’s decision about disclosure level
The role of galectin-1 in the modulation of radioresistance as a function of Trk receptor expression in neuroblastoma
No full textDas Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor im Kindesalter, welcher sich insbesondere durch eine starke Heterogenität in der Ausprägung und im Verlauf der Erkrankung auszeichnet. Die aggressivste Form des Neuroblastoms ist durch eine MYCN-Amplifikation und eine hohe Expression der Rezeptor-Tyrosin-KinaseTrkB und dessen Zielgen Gal-1 charakterisiert. Gal-1, welches auch in anderen Tumorentitäten hochreguliert ist, ist ein multifunktionales Protein und spielt vor allem in der Zell-Zell- sowie Zell-Matrix-Kommunikation eine Rolle. Des Weiteren wird Gal-1 Einfluss auf das Immunsystem, die Angiogenese und die Strahlenantwort zugeschrieben. Wir konnten zeigen, dass die humanen Neuroblastomzellen Kelly und SY5Y mit einer erhöhten Expression von Gal-1 auf ionisierende Strahlen reagieren. Ein shRNA vermittelter knock-down von Gal-1 hat einen negativen Einfluss auf die Zellviabilität und das Kurzzeitüberleben in murinen NHO2A-Zellen, nicht jedoch auf das Langzeitüberleben, im Koloniebildungstest nach Bestrahlung. Daher können parakrine statt autokrine Effekte von Gal-1 auf die Strahlenantwort postuliert werden. Um das Tumormikroumfeld miteinzubeziehen, wurden Gal-1 abhängige Bestrahlungseffekte beim CAM (Chorion-Allantois-Membran)-Assay und im TH-MYCN Mausmodell für das Neuroblastom untersucht. Im CAM-Assay konnten keine Unterschiede in der Proliferation nach Bestrahlung in Abhängigkeit der Gal-1 Expression festgestellt werden. Eine Behandlung tumortragender TH-MYCN Tiere mit OTX008, einem Gal-1 Inhibitor, zeigte eine Reduktion des Endothelzellmarkers CD31+, welche bereits bei doppel-transgenen TH-MYCN Tieren mit Gal-1 knock-out beschrieben wurde. Die lokale Bestrahlung tumortragender TH-MYCN x Gal-1 Tiere zeigte in ersten Versuchen ein geringeres Tumorgewicht nach Bestrahlung von Tieren mit mindestens einer Gen-Kopie von Gal-1. Passend dazu wurde bei Tumoren von Gal-1 knock-out nach Bestrahlung eine reduzierte Infiltration von CD45+ Leukozyten und eine erhöhte Infiltration von CD11c+ dendritischen Zellen im Tumor gemessen, sodass wir die bereits beschriebene Rolle von Gal-1 bei der Immunantwort bestätigen konnten. Wir vermuten demnach, dass die verminderte Angiogenese in Gal-1 knock-out Tieren zu einer geringeren Infiltration von Leukozyten führt, was wiederum einen negativen Einfluss auf den Erfolg einer Bestrahlungstherapie hat. Diese Ergebnisse liefern wichtige Erkenntnisse für die Optimierung einer kombinierten Behandlung aus Bestrahlung und Gal-1 Inhibition in der Tumortherapie über das Neuroblastom hinaus.Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial solid tumour of childhood, which shows remarkable heterogeneity with respect to outcome and progression. The most aggressive subgroup of NB is characterised by an amplification of the MYCN oncogene as well as by high expression of the receptor tyrosine kinase TrkB and its target Gal-1. Gal-1, which is also upregulated in other tumour entities, is a multifunctional protein, which plays a role in cell-cell and cell-matrix communication. Furthermore, it has been shown that Gal-1 has a direct impact on the immune system, tumour angiogenesis and on the radiation response. We could show that human neuroblastoma cell lines, Kelly and SY5Y, respond to ionizing radiation with an increased expression of Gal-1. An shRNA mediated knock-down of Gal-1 reduces cell viability and short term survival in murine NHO2A cells. However, long term survival assessed by colony formation assay was unaffected by Gal-1 expression levels. Based on that, we postulated a paracrine rather than an autocrine effect of Gal-1 on the radiation response. To therefore evaluate a Gal-1 dependent modulation of the radiation response in vivo, we took advantage of the established TH-MYCN mouse model of NB. Here, treatment of tumour bearing mice with a Gal-1 specific inhibitor, OTX008, reduced tumour angiogenesis as deduced from staining for the endothelial cell marker, CD31+. This was in line with results obtained from genetic depletion of Gal-1 in TH-MYCN x Gal-1-/- mice. Local irradiation of abdominal tumours in TH-MYCN revealed reduced of tumour burden after irradiation in the presence of at least one copy of the Gal-1 gene. In the same setting, Gal-1 knock-out resulted in a reduced infiltration of CD45+ leukocytes and an increased infiltration of CD11c+ dendritic cells, in line with our previous findings. We postulate that reduced angiogenesis in Gal-1 knock-out animals is concomitant with impaired leukocyte infiltration of tumours. This in turn might explain reduced effectivity of radiotherapy in the absence of Gal-1. Further experiments are needed to identify the optimal combination of Gal-1 inhibition and radiotherapy in NB and other tumours
Trocknungseffekte in gedruckten metalloxidischen Präkursorvorstufen und deren Einflüsse auf Morphologie, Schaltcharakteristik und Prozessierung von Dünnschichttransistoren
No full textIn der vorliegenden Arbeit wird der Inkjet-Druck von molekularen Präkursorformulierungen für zukünftige Display-Produktionsprozesse evaluiert. Zuerst wird der Stabilitätseinfluss verschiedener organischer Lösungsmittel auf eine kommerziell erhältliche indium-basierte Oxo-Alkoholat Präkursorverbindung untersucht. Dabei können Designregeln für Hauptlösungsmittel und Co-Lösungsmittel definiert werden, die zu rheologisch stabilen Formulierungen führen. In Druckfenstergraphen können Bereiche aufgezeigt werden, in denen eine ideale Verarbeitung der jeweiligen Formulierung ohne Satellitentropfenbildung und maximaler Tropfengeschwindigkeit von >8 m/s garantiert ist. Im weiteren Verlauf werden die zuvor optimierten Funktionstinten in Einzeltropfen verdruckt und die daraus resultierenden Halbleiterdünnschichten in Transistor-Bauelementen elektrisch charakterisiert. Die aus der gemessenen Transferkennlinie der Bauelemente extrahierte Sättigungsbeweglichkeit der n-Typ Ladungsträger liegt bei 10 cm2/Vs. Im Rahmen der Entwicklung wird zudem festgestellt, wie stark Schichtbildungsphänomene bei der Trocknung der Halbleitervorstufe, die finalen elektrischen Eigenschaften der Halbleiterschicht bestimmen. Die bei einem starken Schichtdickenunterschied elektrisch gemessene Doppelcharakteristik im TFT (engl. Thin-Film Transistor) kann mit Hilfe eines Simulationsmodels und der Überlagerung unterschiedlicher Ladungs-trägerbeweglichkeiten und -konzentrationen erklärt werden. Während die Oberflächenrauheit der dünneren Plateau- und dickeren Ring-Schicht keine nennenswerten Unterschiede aufweist, kann in Letzterer, durch hochaufgelöste Transmissionselektronenspektroskopie im Schichtquerschnitt, eine nanokristalline Morphologie festgestellt werden. Es ist wahrscheinlich, dass die Verschlechterung der elektrischen Schichteigenschaften in diesem Bereich auf Streuprozesse der Ladungsträger an Grenzflächen- und Fallenzuständen in der Schicht zurückzuführen ist. Dünn getrocknete Halbleiterschichten mit einer Schichtdicke von 4 - 8 nm weisen eine hohe Ladungsträgerbweglichkeit auf und sind weitestgehend amorph. Letzteres kann anhand von direkter Elektronenbeugung durch SiNx-Fenster festgestellt werden. Es wird vermutet, dass der durch Sekundärionenmassenspektrometrie ermittelte und erhöhte Restanteil von Chlor-Verunreinigungen in dickeren Schichten, Einfluss auf die Morphologiebildung bei der Konvertierung der Oxidschicht hat. In industriellen Produktionsprozessen sollte die gedruckte Halbleiterschicht möglichst homogen mit einer Schichtdicke von 4 - 8 nm hergestellt werden. Durch Verlangsamung der Tropfentrocknung und durch Zugabe von Wasser, kann die inhomogene Trocknung im Einzeltropfen vollständig unterdrückt und zusätzlich eine erhöhte Druckauflösung mit einem Tropfendurchmesser im Mikrometerbereich erzeugt werden. Es wird vermutet, dass die zu beobachtende rückstandslose Durchmesserrekontraktion der Tropfen bei der Trocknung auf einen induzierten Marangoni-Fluss und auf reduzierte Präkursor-Substrat Wechselwirkung zurückzuführen ist. Die daraus resultierenden Bauelemente weisen schlechte elektrische Eigenschaften auf, welche wiederum auf eine zu dicke Halbleiterschicht und eine nanokristalline Morphologie zurückgeführt werden können. Durch eine UV-Ozon Behandlung während des Trocknungsvorganges können münzenähnliche Halbleiterflächen mit einer homogenen Schichtdicke von 4 nm gedruckt werden. Die so hergestellten Schichten sind vollständig amorph und lassen sich in BCE (engl. Back Channel Etch) Bauelement-Konfiguration verarbeiten. Der hier entwickelte Prozess zur homogenen Verarbeitung von gedruckten metalloxidischen Halbleiterfilmen hat deshalb nicht nur Vorteile in Bezug auf die elektrischen Eigenschaften der Dünnschicht, sondern auch auf die weitere Prozessierung in Top-Kontakt Konfiguration. Der BCE Aufbau ermöglicht eine weitere Vereinfachung bei der Herstellung von TFT-Rückwandplatinen und wird zum ersten Mal in Kombination mit einem gedruckten Halbleiterfilm realisiert.In this thesis the inkjet printing of molecular precursor formulations is evaluated for future display production processes. First, the stability influence of various organic solvents on a commercially available indium-based oxo-alkoxide compound is investigated. Design rules for main solvents and co-solvents can be defined which lead to rheologically stable formulations. Areas can be defined in print window graphs, in which an ideal processing of the respective formulation without satellite drop formation and maximum drop velocity of >8 m/s is guaranteed. In the second step, the previously optimized functional inks are further processed and resulting semiconducting thin-films are characterized in thin-film transistor devices. The saturation mobility of the n-type charge carriers is typically 10 cm2/Vs and is extracted from the measured transfer characteristics of the devices. In the context of the development, it is determined, how strongly drying phenomena can influence the layer-formation and the final electrical properties of the devices. The double characteristic observed during electrical characterization, can be explained with the help of a simulation model and the superimposition of different charge carrier mobilities and concentrations in the thin-film transistor channel region. While the surface roughness of the drops in the thinner plateau and the thicker ring layer does not differ significantly, in the latter case, a nanocrystalline semiconductor morphology can be observed by high-resolution transmission electron spectroscopy in the layer cross-section. It is probable that the deterioration of the electrical layer properties in this volume is attributable to scattering processes of the charge carriers at interface- and trap states in the layer. Thinly dried semiconductor layers with 4 - 8 nm thickness have a high charge carrier mobility and are fully amorphous. The latter can be determined by means of direct electron diffraction through SiNx- windows. It is assumed that the residual amount of chlorine impurities in thicker layers, determined by time of flight secondary ion mass spectrometry, has an in- fluence on the morphology formation during the conversion of the oxide layer. By increasing the drying time and the addition of water to the formulations, the inhomogeneous drying is completely prevented and additionally an increased printing resolution with a drop diameter of a few microns can be achieved. It is assumed, that the observed residue-free diameter shrinkage of the droplets during drying, is attributed to an induced Marangoni flow and reduced precursor-substrate interaction. The resulting TFT devices have poor electrical properties, which in turn can be attributed to a thick layer with an nanocrystaline semiconductor morphology. By an UV-ozone treatment during the drying process, semiconducting layers can be printed with a coin-like homogeneous layer thickness of 4 nm. The resulting layers are fully amorphous and can be processed in back channel etch thin-film transistor device configuration. The process developed here therefore has advantages not only with regard to the morphological and electrical properties of the thin film but also with the further processing in top contact thin-film transistor geometry. The BCE configuration allows a further simplification in the TFT array process and is shown for the first time in combination with a printed semiconducting film
Transcriptomic and proteomic analysis of the iris in children with juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis
No full textIn der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde initial mittels RNA-Seq das Genexpressionsprofil in der Iris bei Patienten mit JIAU analysiert mit dem Ziel, diejenigen Gene zu identifizieren, die im Vergleich zur Kontroll-Gruppe signifikant DE waren. Dabei wurde zunächst mittels der Cluster-Analyse festgstellt, dass die analysierten Proben aufgrund ihres Genexpressionsprofils zwei Gruppen bildeten, bestehend aus den Proben der JIAU-Gruppe und den Proben der Kontroll-Gruppe. Mit der differentiellen Genexpressionsanalyse wurden 136 DE-Gene zwischen der JIAU- und Kontroll-Gruppe identifiziert. Innerhalb dieser 136 DE Gene konnte mittels der Anreicherungsanalyse eine signifikante Anreicherung von Prozessen festgestellt werden, die mit Angiogenese und Vaskulogense assoziiert sind. Im speziellen handelte es sich um Gene wie Kdr, Tie1, Tek und Angpt-1. Mittels qRT-PCR, die der Validierung der RNA-Seq Daten diente, konnte die signifikant erhöhte Expression ausgewählter Angiogenese-assoziierter Gene teilweise bestätigt werden. Im Kammerwasser und Serum von JIAU-Patienten wurde eine erhöhte ANGPT-2 Konzentration festgestellt. Die anschließend durchgeführte Protein-Analyse mittels LC / MS ermittelte insgesamt 54 DE-Proteine zwischen der JIAU- und Kontroll-Gruppe, wobei hier eine signifikant differentielle Expression von Proteinen der EZM in der JIAU-Gruppe festgestellt werden konnte, deren bedeutende Rolle bei Angiogenese ebenso diskutiert wurde. Mittels Western-Blot konnte eine erhöhte Expression der angiogenen Faktoren ANGPTT-1, Decorin und Lumican in der JIAU-Gruppe im Vergleich zur Kontroll-Gruppe bestätigt werden. Während in der Iris von JIAU-Patienten spaltlampenmikroskopisch in der Regel keine Angiogenese beobachtet werden kann, ist die erhöht festgestellte Expression angiogener Faktoren ggf. auch auf eine Endothelzell-Aktivierung während inflammatorischer Prozesse zurückzuführen. Betrachtete man neben der Anreicherungsanalyse diejenigen Gene mit der stärksten DE in der JIAU-Gruppe, so konnte eine signifikant erhöhte Expression zahlreicher Ig-Domänen der vaiablen und konstanten Region von Ig-Ketten in der Iris von JIAU-Patienten festgestellt werden, deren Expression auf AK-sezernierende Plasmazellen zurückzuführen ist. Die signifikant erhöhte Expression der B-Zell assoziierten TF Ebf1 und Id3 gab weitere Hinweise auf eine Anwesenheit von B-Zellen in der Iris von JIAU-Patienten. Auch hier konnte mittels qRT-PCR die signifikant erhöhte Expression teils bestätigt werden. Auf Protein-Ebene konnten mit der signifikant erhöhten Expression von Ig-Domänen sowie des MZ- und B1-spezifischen Proteins MZB1 ebenso Hinweise auf eine intraokulare Anwesenheit von B-Zellen bei JIAU-Patienten gegeben werden. Die erhöhte MZB1-Expression in der JIAU-Gruppe im Vergleich zur Kontroll-Gruppe konnte sowohl mittels Western-Blot als auch auf Genexpressionsebene mittels qRT-PCR bestätigt werden.
Durch die Phänotyp-Charakterisierung möglicher intraokularer B-Zellen mittels qRT-PCR konnten durch die signifikant erhöhte Expression der B-Zell-Marker CD19 und CD20 sowie der Plasmazell-Marker CD38 und CD138 in der Iris von JIAU-Patienten die Hinweise bekräftigt werden. Ebenso gab die signifikant erhöhte Expression von IL-6 und IL-10 in der Iris von JIAU-Patienten Hinweise auf ein Plasmazell begünstigendes Milieu. Durch die Zytokinquantifizierung im Kammerwasser von JIAU-Patienten konnte festgestellt werden, dass insbesondere durch die lokal erhöhte Expression von BAFF, APRIL und IL-6 ein geeignetes Milieu für die Differenzierung und das Überleben von Plasmazellen gegeben ist, wobei nach den Ergebnissen der Studie von einem charakteristischen Indiz bei unterschiedlichen Entzündungsreaktionen im vorderen Augensegment ausgegangen werden kann.The present study initially aimed to identify significantly DE genes by using RNA-Seq analysis in the iris of patients with JIAU compared to the control group. Based on their gene expression profile, the analysed JIAU and control samples were clearly separated into two clusters. The differential gene expression analysis identified 136 significantly DE genes in the JIAU group compared to the control group. Enrichment analysis of this gene set showed a significant enrichment of angiogenesis and vasculogenesis associated processes in the JIAU group. In detail, genes highly associated to these processes were Kdr, Tie1, Tek, and Angpt-1. For RNA-Seq validation, qRT-PCR analysis was performed and a significantly higher expression of some selected genes could partially be confirmed. Subsequently performed protein analysis using LC / MS identified 54 significantly DE proteins between the JIAU and control group. Here, a significantly differential expression of extracellular matrix proteins in the JIAU group could be observed, implying an important role in the context of aniogenesis. As compared to the control group, a higher protein expression of ANPT-1, Lumican and Decorin could be detected in the JIAU group by western blotting. Since there exist no data that account for altered angiogenic processes in the iris of JIAU patients, the observed higher expression of angiogenic factors in the iris of JIAU patients is presumably caused by an activation of the endothelium during inflammatory processes of JIAU. Regarding the mostly intense DE genes in the JIAU group, a significantly higher expression of several plasma cell specific Ig domains of variable and constant Ig chains could be observed. Additionally, the significant upregulation of the B cell specific TF Ebf1 and Id3 indicate an intraocular presence of B cells in the iris of JIAU patients. By using qRT-PCR, the higher expression of Ebf1 and Id3 could be partially confirmed. LC / MS protein analysis also revealed a significant upregulation of distinct Ig domains as well as the MZ- and B1-cell specific protein MZB1, whose higher expression in the JIAU group could be confirmed by western blotting and analyzing the gene expression analysis using qRT-PCR. Additional hints of intraocularly occuring B cells and especially plasma cells in the iris of JIAU patients raise of the phenotype charaterization using qRT-PCR, where a significant upregulation of the pan B cell markers CD19 and CD20 as well as the plasma cell markers CD38 und CD138 could be detected. Furthermore, a significantly higher IL-6 and IL-10 expression could be detected in the iris of JIAU patients compared to the control group, suggesting a favouring milieu for plasma cell differentiation.
The local upregulation of BAFF, APRIL, and IL-6 in the aqueous humor from JIAU patients supports a suitable environment for plasma cell differentiation and survival. Presumably, this milieu is a specific indication for inflammatory reaction sites in the anterior eye segment