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Bildung und Wirkung von Transformationsprodukten aus der Ozonierung von Tamoxifen
No full textDer Einsatz von Ozon hat sich als geeignet erwiesen, um eine Reduzierung der Mengen an Mikroschadstoffe und deren ökotoxikologischer Effekte zu erreichen, welche über gereinigtes Abwasser in die Umwelt eingetragen werden. Daher wird es in Kombination mit einer anschließenden biologischen Filtration als eine Möglichkeit der erweiterten Abwasserbehandlung in großem Umfang diskutiert. Besonders endokrine (hormonelle) Effekte können bereits durch geringe Konzentrationen von einer Vielzahl von Mikroschadstoffen induziert werden. Östrogene und androgene Effekte können durch den Einsatz von Ozon vermindert werden. Die Reaktionen von Ozon und Mikroschadstoffen, die diese Effekte verursachen, sind bereits gut untersucht. Im Gegensatz dazu wurde kürzlich berichtet, dass die antagonistischen Effekte durch diese Behandlung nicht entfernt werden können. Bisher sind nur wenige Informationen über Reaktionen von anti-östrogenen Verbindungen mit Ozon bekannt. Aus diesem Grund fokussiert sich diese Studie auf die Reaktion von Ozon mit Tamoxifen (TAM), einem selektivem Östrogenrezeptormodulator (SERM), der Bildung von Transformationsprodukten (TPs) und dem gleichzeitigen Verlauf der anti-östrogenen Aktivität und der akuten ökotoxikologischen Wirkung.
Alle Versuche wurden in Reinstwasser in Anwesenheit eines Radikalfängers durchgeführt, um Radikalreaktionen auszuschließen und lediglich die Reaktion von TAM und Ozon, unter Berücksichtigung der Dissoziation in Abhängigkeit des pH, zu betrachten. Reaktionsgeschwindigkeiten wurden mithilfe von Kompetitionskinetiken über einen weiten pH Bereich untersucht, um die speziesspezifischen kinetischen Konstanten zweiter Ordnung für die Reaktion von Ozon und TAM zu bestimmen. Die Geschwindigkeitskonstanten beider Spezies unterscheiden sich substanziell (k(TAM, O3) = 3.25 x 108 M-1 s-1; k(TAM-H+, O3) = 1.57 x 104 M-1 s-1). Daraus ergeben sich bei pH 7 kinetische Konstanten von > 106 M-1 s-1. Dementsprechend kann ein vollständiger Abbau von TAM durch den Einsatz von Ozon als erweiterte Abwasserbehandlung angenommen werden. Es ist zu betonen, dass für die neutrale Spezies, bei der das tertiäre Amin die reaktivste Gruppe für die Reaktion mit Ozon ist, eine unerwartet hohe kinetische Konstante zweiter Ordnung beobachtet wurde.
Fünf TPs wurden mit Hilfe von hochauflösender Massenspektrometrie und Tandem-Massenspektrometrie-basierter Strukturaufklärung, identifiziert. Die zwei primären TP, TP 270 (Criegee-Produkt) und TP 388 (Hydroxilierung), werden bei der Ozonierung der korrespondierenden Säure von TAM gebildet. Tamoxifen-N-oxid ist das primäre Produkt, das aus der Reaktion von Ozon mit der neutralen TAM-Spezies gebildet wird und wurde durch einen Referenzstandard identifiziert. Die weitergehende Oxidation der primären TPs durch Ozon führt zu der Bildung von TP 286 und TP 404 als sekundäre TP. Diese sind die korrespondierenden N-Oxide von TP 270 und TP 388.
Die anti-östrogene Aktivität wurde mit dem hefebasiertem Arxula adeninivorans yeast estrogen screen (A-YES) assay bestimmt. Diese wurde ebenso wie die akute Toxizität für Daphnia magna und die Hemmung des Algenwachstums der Grünalge Desmodesmus subspicatus in Abhängigkeit von der Ozondosis bestimmt, um daraus den verbleibenden Effekt mit der Bildung von TPs zu korrelieren. Die anti-östrogene Aktivität blieb bei zunehmender Ozondosis, auch nach vollständiger Reduktion der TAM-Konzentration, erhalten. Der verbleibende Effekt konnte mit der Bildung von TP 270 korreliert werden. Die Bildung von N-Oxiden konnte hingegen mit einer Abnahme der anti-östrogene Aktivität korreliert werden. Die Immobilisierung von D. magna wurde bereits bei geringen Ozondosen komplett aufgehoben. Dahingegen wurde eine Zunahme der Wachstumshemmung von D. subspicatus mit steigender Ozondosis beobachtet. Auch hier korrelierte die Effektzunahme mit der Bildung von TP 270, aber auch TP 388. Bei pH 3 resultiert die Ozonierung von TAM in einer Verdopplung der anti-östrogenen Aktivität sowie auch der Hemmung des Algenwachstums. Hier war das Hauptprodukt TP 270, welches als 4-(Dimethylaminoethoxy)-benzophenone identifiziert wurde. Auf Grund des erhöhten Risikopotentials von TP 270 wurde eine neue Aufreinigungsstrategie erfolgreich entwickelt, um TP 270 hoher Reinheit für weitere Toxizitätstests zu gewinnen.
In dieser Studie wurde die Reaktion von Ozon mit dem SERM TAM sowie die Bildung von primären und sekundären TPs untersucht. Zudem konnte die Bildung toxikologisch relevanter TPs nachgewiesen werden. Dadurch kann zu einem verbesserten Verständnis über die Beständigkeit anti-östrogener Effekte beim Einsatz von Ozon in der erweiterten Abwasseraufbereitung beitragen. Weitere Studien zur Ozonierung von SERMs, inklusive deren Metabolite, der Bildung von TPs in Abwasser und deren Entfernung durch nachgeschaltete biologische Filtration werden benötigt, um dieses Verständnis weiter auszubauen.To reduce the amount of micropollutants and their ecotoxicological effects released into the environment via wastewater treatment plant (WWTP) effluents, ozonation showed to be suitable and is broadly discussed as advanced wastewater treatment (AWT) in combination with subsequent biological filtration. Especially endocrine effects can be induced at low concentrations of a broad range of micropollutants. Estrogenic and androgenic effects are diminished due to ozonation and the reactions of compounds inducing these effects are well investigated. In contrast, the corresponding antagonistic effects have recently been reported to be resilient to this treatment strategy and until now, only little information for the reaction of anti-estrogenic compounds with ozone is available. For this reason, this study focuses on the reaction of tamoxifen (TAM), a selective estrogen receptor modulators (SERM), with ozone, the formation of transformation products (TPs), and the simultaneous progression of anti-estrogenic activity and acute ecotoxicological effects.
All experiments were performed in ultra-pure water in presence of radical scavengers to rule out radical reactions and focus solely on the reaction of TAM and ozone, including the dissociation of TAM in dependency of the pH. Reaction kinetics were investigated using a competition kinetics approach over a broad range of pH to determine the second order rate constants for the reactions of ozone with the corresponding species of TAM. Rate constants differed substantially between the two relevant TAM species (k(TAM, O3) = 3.25 x 108 M-1 s-1; k(TAM-H+, O3) = 1.57 x 104 M-1 s-1), resulting in an apparent second order rate constant of > 106 M-1 s-1 at pH 7. Hence, full abatement by ozonation as AWT can be assumed. However, for the neutral species with a tertiary amine as most reactive moiety towards ozone, the species specific second order rate constant obtained is unexpectedly high.
Five TPs were identified in total using high resolution mass spectrometry and structure elucidation based on fragmentation in tandem mass spectrometry. Two primary TPs, TP 270 (Criegee product) and TP 388 (hydroxylation), are formed during the ozonation of the corresponding acid of TAM. TAM-N-oxide is the primary product formed in the reaction of the neutral TAM species and ozone and was unequivocally identified using a reference standard. Further oxidation of the primary TPs by ozone results in the formation of the two secondary TPs TP 286 and TP 404, the corresponding N-oxides of TP 270 and TP 388.
Anti-estrogenic activity using the Arxula adeninivorans yeast estrogen screen (A-YES) assay, and acute toxicity for Daphnia magna and growth inhibition of the green algae Desmodesmus subspicatus were monitored in dependence of the ozone dose, to allow correlation analysis with the formation of TPs. The anti-estrogenic activity was proliferated with increasing ozone dose, even after full abatement of TAM, and the residual effect correlated to the formation of TP 270. The formation of N-oxides was on the other hand coherent with a loss of the anti-estrogenic activity. The observed immobilization of D. magna was removed at low ozone doses completely. An increase of the algae growth inhibition with an increasing ozone dose was observed, which correlated again with the formation of TP 270, as well as TP 388. At pH 3, ozonation of TAM resulted in a duplication of both effects, anti-estrogenic activity and algae growth inhibition. The main observed TP here was TP 270, which was identified as
4-(Dimethylaminoethoxy)-benzophenone. Due to the high risk potential of TP 270, a new purification strategy was successfully developed for obtaining pure TP270 for further toxicity testing by synthesis. This study elucidated the reaction of the SERM TAM with ozone and the formation of primary and secondary TPs. Additionally, the formation of toxicologically relevant TPs was demonstrated. Therefore, this study might help to understand the persistence of anti-estrogenic effects in ozonation as AVT. To further foster our understanding in that regard, future studies need to further investigate the ozonation of SERMs, including metabolites, formation of TPs in wastewater, and their removal in subsequent biological filtration
Flow conditions inside spiral jet mills and impact on grinding performance
No full textWithin the scope of comminution, spiral jet milling is still of great importance and even without alternatives in many fields of application. The number of parameters affecting the grinding process in the spiral jet mill is huge, while the general effects and coherences are most commonly unknown or discussed controversially. Insights about the flow conditions inside spiral jet mills are of particular importance for the exploration of the processes inside the mill, however these insights have a lack of transferability if they are considered individually. In this work, a substantial gain of knowledge of the processes and coherences is achieved due to the fact that the flow conditions inside the grinding chamber are investigated and correlated with corresponding investigations of the grinding performance. Since the purpose-built experimental spiral jet mill apparatus is constructed in an optically accessible way, the particle movement and net air flow inside the mill can be measured via the non-invasive particle image velocimetry (PIV) technique. Additionally, the apparatus is fully operative concerning the grinding ability, which enables the correlation of flow conditions and grinding performance. Further grinding investigations are conducted at an industrial spiral jet mill test facility and industrial spiral jet mill plant, which confirms the determined coherences and proves the practical transferability.
The processes inside the grinding chamber are clearly revealed, resulting in a sharp segmentation in comminution zone and classifying zone via an abrupt loss of velocity and turbulent kinetic energy, with the location being dependent on the mill configuration. However, the comminution is mainly located in the nozzle jets and minorly at the front side of the jets. The velocity at the grinding nozzle jets and consequently the total size of the grinding nozzle jets are attributed as crucial factors of influence regarding the comminution and thus the product particle fineness. The particle velocity near the product outlet tube is characterized as essentially affecting the classifying and thus the width of the product particle size distribution and the mill parameters are investigated towards their influence on this process. All the investigations point out three main options for increasing the energy efficiency in spiral jet milling: i) decreasing the number of grinding nozzles, ii) deploying of Laval type instead of convergent grinding nozzles and iii) increasing the solid feed mass flow rate with simultaneous increase of the total gas mass flow rate. Due to the detailed description and correlation of the flow conditions and the impact on the grinding performance, this work can be considered as a guideline for further spiral jet mill research and development.Im Fachgebiet der Zerkleinerung ist die Spiralstrahlmahlung bis heute von großer Bedeutung und in einigen Anwendungsfeldern sogar alternativlos. Dabei ist die Anzahl der Einflussparameter immens und die Effekte und Zusammenhänge sind meist nicht hinreichend bekannt oder werden kontrovers diskutiert. Einblicke in die Strömungsbedingungen sind hierbei von entscheidender Bedeutung, jedoch mangelt es an der konkreten Übertragbarkeit, wenn diese Einblicke isoliert erlangt werden. Im Rahmen dieser Arbeit wird ein wesentlicher Erkenntnisgewinn erreicht, indem die Strömungsbedingungen der reinen Luft- und der partikelbeladenen Strömung untersucht und mit den dazugehörigen Zerkleinerungsuntersuchungen korreliert werden. Ein eigens hierfür entwickelter Prüfstand ist optisch zugänglich, sodass die Strömung innerhalb der Mühle mittels der nicht-invasiven Particle Image Velocimetry (PIV) untersucht werden kann. Weiterhin ist der Prüfstand vollständig funktionstüchtig hinsichtlich der Mahlwirkung, was eine Korrelation von Strömungsbedingungen mit den Zerkleinerungsergebnissen ermöglicht. Weitere Zerkleinerungsuntersuchungen an industriellen Mühlen im Technikum- und Betriebsmaßstab werden durchgeführt, wodurch die ermittelten Zusammenhänge bestätigt und die praktische Übertragbarkeit belegt wird. Die Prozesse innerhalb der Mahlkammer werden klar identifiziert und die Mahl- und Sichtungszonen abhängig von der Mühlenkonfiguration anhand eines abrupten Abfalls der Geschwindigkeit und der turbulenten kinetischen Energie scharf abgegrenzt. Die Zerkleinerung wird jedoch hauptsächlich im Mahldüsenstrahl und geringfügig an der Strahlvorderseite lokalisiert. Dabei beeinflussen die Geschwindigkeit in den Mahldüsenstrahlen bzw. die Gesamtgröße der Mahldüsenstrahlen wesentlich die Zerkleinerungswirkung und somit die Produktfeinheit. Die Strömungsgeschwindigkeit am Produktauslass wird als entscheidende Einflussgröße hinsichtlich der Sichtwirkung und somit der Breite der Partikelverteilung identifiziert und die Einflüsse der Mühlen-Parameter auf diese Wirkung werden untersucht. Die Untersuchungen zeigen drei entscheidende Möglichkeiten auf, die Strömungsbedingungen und somit die Energieeffizienz signifikant zu verbessern: i) Erniedrigung der Mahldüsenanzahl, ii) Einsatz von Laval- statt konvergenten Mahldüsen und iii) Erhöhung des Zugabe-Massenstroms unter gleichzeitiger Erhöhung des Gas-Massenstroms. Aufgrund der detaillierten Beschreibung und Korrelation der Strömungsbedingungen und des Einflusses auf das Mahlergebnis kann diese Arbeit als Leitfaden für weitere Spiralstrahlmühlenforschung und -entwicklung dienen
Experimentelle und theoretische Untersuchungen zur Adsorption kurzkettiger Kohlenwasserstoffe bei tiefen Temperaturen
No full textDie Abtrennung kurzkettiger Kohlenwasserstoffe aus Gasen im Spurenbereich gewinnt zu-nehmend an Bedeutung. Hierzu können adsorptive Verfahren verwendet werden. Die Kapazi-tät kommerzieller Adsorbentien für kurzkettige Kohlenwasserstoffe ist unter Umgebungsbe-dingungen gering und kann durch Absenkung der Temperatur gesteigert werden. Problema-tisch ist, dass mit sinkender Temperatur auch die Diffusionsprozesse in den Poren der Adsor-bentien verlangsamt werden. Da zu beiden Effekten keine belastbaren Daten vorliegen, ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, zu quantifizieren, wie stark die Beladung der Adsorbentien steigt und wie stark sich die Kinetik der Adsorption im Temperaturbereich zwischen 20 °C und -80 °C verlangsamt. Diese Fragestellung wird durch eine Kombination aus Experimenten an Adsorbensschüttungen und dynamischen Simulationen der Adsorption von Ethan, Propan und n-Butan an kohlenstoffhaltigen und oxidischen Adsorbentien beantwortet.
Die Adsorptionsgleichgewichte der Alkane an den untersuchten Adsorbentien zeigen eine ausgeprägte Temperaturabhängigkeit. Dabei wir durch Absenken der Temperatur die Kapazi-tät für Ethan, Propan und n-Butan in unterschiedlichem Maße erhöht. Der Einfluss der Tem-peratur auf die Gleichgewichtskapazität wird im Bereich hoher Temperaturen und geringer Beladung maßgeblich durch die Stärke der Wechselwirkungen und im Bereich sehr tiefer Temperaturen und hoher Beladungen maßgeblich durch die Größe des Porenvolumens be-stimmt.
Dynamische Durchbruchskurvenversuche zeigen mit Absenken der Temperatur eine Erhöhung der Kapazität bei gleichzeitiger Verlangsamung der Kinetik. Die Erhöhung der Kapazität bei einer Temperaturabsenkung von 20 °C auf -80 °C überkompensiert bei allen Stoffsystemen die Verlangsamung der Kinetik. Eine Absenkung zu sehr tiefen Temperaturn (< -40 °C) führt vor allem bei der Adsorption von Ethan zu deutlich höheren Bettausnutzungsgraden.
Die dynamische Simulation der experimentellen Durchbruchskurven zeigt, dass einfache Stofftransportmodelle wie das LDF-Modell im Bereich hoher Temperaturen gute Ergebnisse liefern, während im Bereich tiefer Temperaturen komplexere Modelle wie das Diffusionsmo-dell zur genauen Beschreibung notwendig sind. Der intrapartikuläre Diffusionsstrom in den untersuchten mikroporösen Adsorbentien wird durch die Diffusion in der sorbierten Phase dominiert
Impact of Repetition in Acupuncture Treatment of Chronic Pain
No full textZielsetzung: Akupunktur entspricht im klinischen Kontext einer seriellen Applikation von Reizen. Sie ist damit vergleichbar mit Verfahren der Physikalischen Therapie, für die die Ausbildung adaptiver Prozesse einen wesentlichen Wirkfaktor darstellt. Bisher existieren nur wenige Untersuchungen darüber, ob sich bei der Akupunkturbehandlung adaptive Prozesse ausbilden und wie sich diese klinisch auswirken könnten. In der vorliegenden Arbeit soll geprüft werden, ob es im Rahmen einer Akupunkturserie zu einer Adaptation an die Nadelreize kommt und ob dies für die klinische Verbesserung von Bedeutung ist.
Methoden: Es wurde eine offene Beobachtungsstudie durchgeführt, bei der 69 Patienten mit chronischem Schmerz an zwei Studienzentren mit je zehn Akupunktursitzungen behandelt wurden. Zur Erfassung möglicher adaptiver Effekte wurde im Verlauf jeder zweiten Sitzung der Hautleitwert als Parameter für die Aktivität des sympathischen Nervensystems aufgezeichnet. Adaptation müsste sich in einer Reduktion der sympathischen Reaktionsamplitude auf die Akupunktur äußern. Als klinische Zielgrößen wurden die Reduktion der Schmerzstärke sowie Veränderungen im allgemeinen Wohlbefinden und der Krankheitsbewältigung abgefragt.
Ergebnisse: Für den Verlauf des SCL (skin conductance level) innerhalb aller Sitzungen im Mittel ergab sich ein signifikantes Verlaufsmuster, das eine sympathikoadrenerge Aktivierung bei der Insertion der Nadeln und eine nachfolgende Sympathikolyse als Korrelat einer Entspannungsreaktion zeigte. Eine signifikante Änderung des Gesamt-SCL-Musters über den Behandlungsverlauf im Sinne einer Adaptation ließ sich nicht nachweisen. Zur Erfassung interindividueller Unterschiede wurden Trend Indices gebildet, welche die Veränderungstendenz innerhalb der einzelnen Patienten abbildeten. Diese wurden dann mit der klinischen Besserung korreliert. Dabei zeigte sich eine signifikante positive Korrelation zwischen einer Besserung der Schmerzen, des Wohlbefindens sowie der Krankheitsbewältigung und einer zunehmenden Sympathikolyse im Zuge der Behandlungsserie.
Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie konnte keine Adaptation im Zuge einer Akupunkturbehandlung nachweisen. Eine Zunahme der Sympathikolyse bei den Therapierespondern legt nahe, dass im Verlauf serieller Akupunktursitzungen die Entspannungsfähigkeit der Patienten gefördert werden könnte, was wiederum mit der klinischen Besserung der Schmerzerkrankung verbunden zu sein scheint. Diese Beobachtung sollte in einer folgenden kontrolliert randomisierten Studie weiter untersucht werden.Objectives: From a clinical point of view Acupuncture is a treatment, where patients are repetitively exposed to stimuli. Therefore it is comparable to treatments of Physical Therapy such as hydrotherapy, where the development of adaptive processes represents a main factor for effectiveness. There are only few studies available that examine possible adaptive reactions to acupuncture treatments and their clinical effect. This work focusses on the development of adaptive processes in the course of ten acupuncture sessions and the correlation between adaptation and clinical outcome of chronic pain patients.
Methods: In an observational bicentric pilot study 69 chronic pain patients were treated with a course of ten acupuncture sessions. For the detection of adaptive processes a measurement of electrodermal activity as a parameter for sympathetic activity took place by use of a biofeedback equipment in at least every second treatment. As a correlate of adaptive processes a reduction of the amplitude of sympathetic reaction was expected. As clinical targets the reduction in pain severitiy, changes in general well-being and coping with disease were asked.
Results: The data showed a significant course of SCL (skin conductance level) for all sessions on average which confirm a sympathicotonic activation in reaction to the needling and a sympathicolysis in the further course which correlates with a relaxation response. A significant change of SCL-pattern in the course of sessions in the meaning of adaptation could not be detected. To consider the relevance of interindividual differences trend indices were computed which should show a tendency of reaction for individual patients. These indices were correlated with the clinical benefit. A significant correlation could be found for pain reduction, improvement of well-being and coping with disease with an increasing sympathicolysis in the course of acupuncture treatment.
Conclusions: A detection of adaptive processes in the course of an acupuncture treatment was not possible in this study. The increase of sympathicolysis within the responders however suggests that an increase in relaxation ability could be reached in the course of acupuncture sessions. This improved ability to relax seemed to be correlated with a clinical improvement of the pain disease. This observation should be further investigated in a controlled randomisied trial
Der Einfluss von microRNA 96/ 183 und Neuropilin-1 auf die T-Zell Aktivierung und Autoimmunität
No full textAutoimmunkrankheiten entstehen durch Gewebeschäden in Folge von Autoantikörpern und selbstreaktiven Lymphozyten. Zum besseren Verständnis der Krankheitsbilder und zur Entwicklung möglicher Therapien, ist es von großem Interesse Moleküle zu identifizieren, die an der Entstehung von T-Zell-vermittelter Autoimmunität beteiligt sind. Die Veränderung von microRNA (miRNAs) Expressionsmustern in Immunzellen steht im Zusammenhang mit einigen Autoimmunerkrankungen. Bei miRNAs handelt es sich um kurze, nicht-proteinkodierende Transkripte, die an der posttranskriptionalen Regulierung von Genen beteiligt sind. MiRNAs binden meist an komplementäre Bereiche in der 3’UTR ihrer Ziel-mRNA. Als Folge dieser Bindung kommt es entweder zur Inhibierung der Translation oder zum Abbau der mRNA.
Die hier präsentierten Ergebnisse zeigen, dass CD4+ T-Zellen von Patienten mit schwerer endokrine Orbitopathie eine erhöhte Expression von miR-96 und miR-183 aufweisen. Zu diesem Anstieg kam es auch in murinen und humanen CD4+CD25- T-Zellen nach Aktivierung in vitro. Um den Einfluss beider miRNAs auf die Funktion von CD4+ T-Zellen zu untersuchen, wurden die miRNAs zum einen mittels retroviralem Gentransfer überexprimiert und zum anderen durch Antagomirs herunterreguliert. In einem Luciferase Reporter Gen Assay konnten wir EGR-1 als Ziel-mRNA von miR-96 und miR-183 identifizieren. T-Zellen, welche die beiden miRNAs überexprimieren wiesen eine verringerte Expression von EGR-1 und PTEN, sowie eine erhöhte Phosphorylierung von Akt und gesteigerte proliferative Aktivität auf. Umgekehrt konnten wir zeigen, dass die verringerte Expression von miR-96 und miR-183 zur erhöhten Expression von EGR-1 und PTEN, gefolgt von verringerter Akt Phosphorylierung und geringerer Proliferation in CD4+CD25- T Zellen führte. In einem Mausmodel für Antigen-spezifischen Autoimmun-Diabetes führte der Transfer von miRNA-überexprimierenden Effektorzellen zur Beschleunigung des Krankheitsverlaufes während der Transfer von T-Zellen mit verringerter miRNA Expression den Beginn der Krankheit hinauszögerte. Unsere Ergebnisse zeigen, dass miR-96 und miR-183 an der Regulation der T-Zell Aktivierung beteiligt sind und somit auch bei der T-Zell-vermittelten Autoimmunität eine entscheidende Rolle spielen.
Neuropillin-1 (Nrp-1) ist ein spezifischer Marker für murine regulatorische T-Zellen (Tregs) und vermittelt die Migration entlang eines VEGF-Gradienten ins Tumorgewebe. Ob es sich hierbei um einen Tumor-spezifischen oder generellen Mechanismus handelt, der auch auf andere Entzündungsreaktionen übertragbar ist, ist noch nicht beschrieben. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Deletion von Nrp-1 in der gesamten T-Zell Population die Entstehung von Autoimmun-Diabetes beschleunigt. Des Weiteren, scheinen Nrp-1-defiziente Tregs, die Entstehung von Autoimmun-Diabetes schlechter zu kontrollieren. Diese Ergebnisse geben erste Hinweise, dass die Expression von Nrp-1 auf Tregs wichtig für die generelle Kontrolle von Immunreaktionen ist.Autoimmune diseases are caused by tissue damage in the presence of autoantibodies and self-reactive lymphocytes. The identification of target molecules that have an impact on the development of T cell-dependent autoimmunity is of special therapeutic interest.
Aberrant microRNA (miRNA) expression patterns in immune cells were described in many autoimmune disorders. MiRNAs are small non-coding transcripts that posttranscriptionally regulate gene expression by binding to complementary sites mostly in the 3`UTR of target mRNAs resulting in translational inhibition or degradation. However, the role of specific miRNAs in the regulation of T cell-mediated autoimmunity is still under investigation. Here, we identified miRNA-96 and miRNA-183 to be highly expressed in CD4+ T cells of patients suffering from the severe autoimmune disease Graves’ orbitopathy as well as in murine and human CD4+ T cells upon activation in vitro. Therefore, we aimed to analyze the impact of both miRNAs on CD4+ T cell function. By luciferase reporter gene assay EGR-1 was identified as a direct target of miR-96 and miR-183 in T cells. Retroviral overexpression of both miRNAs in CD4+CD25- T cells resulted in decreased EGR-1 and PTEN expression accompanied by increased phosphorylation of Akt at S473 and enhanced proliferative capacity in vitro. The knockdown of both miRNAs in CD4+CD25- T cells with specific antagomirs led to an increase in EGR-1 and PTEN expression, decreased Akt phosphorylation and proliferation in vitro. Adoptive transfer of antigen-specific miRNA-96/183 transduced T cells elicited a more severe autoimmune response in a murine diabetes model while the transfer of antagomir-treated T cells prolonged the onset of diabetes in vivo. Our results indicate that miRNA-96 and miR-183 modulate intracellular signaling in activated T cells and thereby are involved in regulation of T cell-mediated autoimmunity.
Neuropilin-1 (Nrp-1) is a specific cell surface marker for murine Tregs and was demonstrated to facilitate the VEGF-dependent migration of Tregs into tumor microenvironment. If this mechanism is specific for tumorous tissue or can be applied in general to other inflamed settings like autoimmunity is still elusive. Here, we showed that T cell-specific Nrp-1 deletion led to an earlier onset of spontaneous autoimmune diabetes in vivo. Furthermore, our results demonstrate that Nrp-1-deficient Tregs fail to control the onset of diabetes as properly as Nrp-1 expressing Tregs in a transfer model of antigen-specific autoimmune diabetes in vivo. Thus, our date provide first evidence that Nrp-1 expression on Tregs modulates inflammatory immune responses also in autoimmunity
Individualized situation recognition using approximate case-based reasoning
No full textSituation recognition is a significant part of humans perception as well as in the process of supervising human operators decision making in unplanned, imprecise, and uncertain environments. It is a process for identification of actual situation as the result of the occurring events within the environment. With outstanding performance, different situation recognition approaches for various applications have
been developed. However, far too little attention has been paid to individualization of situation recognition. Situation recognition process could be individualized for supervision of human operators by learning and considering exclusive behaviors, preferences, and priorities of individual human operators. The event-discrete situations which are generated with a sequence of triggered actions could express individual behaviors of human operators. Accordingly, representation and identification of event-discrete situations are considered in this contribution.
The purpose of this thesis is to propose a new framework for individualized situation recognition by applying novel knowledge representation and reasoning approaches.
The most major challenges to be solved through the proposed framework for individualized situation recognition are modeling and representation of experienced knowledge as well as learning the new unknown situations. Those challenges could be stated as two questions as follows: How to model and represent the event-discrete situations to a knowledge base? How to reuse the knowledge for further situation recognition?
In this work, Case-Based Reasoning (CBR) approach is applied to realize individualized situation recognition for supervision of human operators. The classical CBR is improved with a new learning process to recognize known occurring situations and generate new knowledge from unknown occurring situations. To deal with the noted challenges and realize the situation recognition, the classical CBR is also improved with application of a knowledge representation approach based on Situation-Operator Modeling (SOM) and fuzzy logic (FL). This work details the proposed CBR approach as a part of approximate reasoning. An integrated knowledge representation approach based on SOM and FL is introduced for representation of knowledge in the CBR. The SOM approach models the knowledge and describes the relations between discrete-event situations in a dynamic environment.
The presented SOM approach supports the learning process by defining a sequence of situations and actions for each situation pattern. The FL approach structures the knowledge modeled by SOM for approximate knowledge inference. Additional processes need to be carried out in the proposed fuzzy SOM-based CBR to support online learning, data reduction, and knowledge indexing.
The presented framework is applied for realization of an individualized lane-change situation recognition to supervise human drivers. The goal is to recognize the suitable driving situations for changing the lane for individual human drivers. The framework is evaluated using various data acquired by a driving simulator. This evaluation is done using different test drivers to highlight the effectiveness of the proposed approach for individualized situation recognition.
The results demonstrate that the proposed framework can realize a successful driving situation recognition in terms of accuracy, detection rate, false alarm rate, and recognition elapsed time. It is shown that individualized situation recognition can significantly improve the recognition accuracy.Situationserkennung ist sowohl ein wichtiger Aspekt der menschlichenWahrnehmung wie auch bei der Überwachung der Entscheidungsfindung eines menschlichen Nutzers (human operator) in ungeplanten, ungenauen und unsicheren Umgebungen. Die Situationserkennung ist ein Prozess zur Identifizierung der aktuellen Situation, die aus Änderungen innerhalb der Umgebung resultiert. Für verschiedene Anwendungen wurden verschiedene Situationserkennungsansätze erfolgreich entwickelt. Die Individualisierung der Situationserkennung wurde in der Literatur bisher wenig beachtet. Der Situationserkennungsprozess konnte für die Unterstützung der menschlichen Nutzer durch das Lernen und Berücksichtigung individueller Verhaltensweisen, Präferenzen
und Priorit¨aten verbessert werden.
Ereignisdiskrete Situationen, die aus einer Folge von Aktionen resultieren, können individuelle Verhaltensweisen menschlicher Nutzer repräsentieren. In dieser Arbeit werden Repräsentation und Identifizierung von ereignisdiskreten Situationen betrachtet.
In dieser Arbeit wird ein neues Framework für eine individualisierte Situationserkennung vorgeschlagen, indem neuartige Wissensrepräsentationen und Schlussfolgerungsansätze angewendet werden. Die wichtigsten Herausforderungen die durch die eingeführten Frameworks für die individualisierte Situationserkennung zu lössen sind, sind die Modellierung und Repr¨asentation von Wissen sowie das Lernen auf neuen, unbekannten Situationen. Diese Herausforderungen können basierend wie folgt angegeben werden: Wie können die ereignisdiskreten Situationen modelliert und in einen Wissensspeicher übertragen werden? Wie kann das gespeicherte Wissen für die weitere Situationserkennung verwendet werden?
In dieser Arbeit wird der Case-Based Reasoning (CBR)-Ansatz verwendet, um eine individualisierte Situationserkennung zur Unterstützung menschlicher Nutzer zu realisieren. Der klassische CBR-Ansatz wird um einen neuen Lernprozessansatz erweitert, sodass bekannte Situationen erkannt werden können und neues Wissen aus unbekannten Situationen generiert werden kann. Um die erwähnten Herausforderungen zu bewältigen und die Situationerkennung zu realisieren, wird der klassische CBR-Ansatz um den Situation-Operator Modeling (SOM)-Ansatz und Fuzzy-Logik (FL)-Ansatz erweitert. Der SOM-Ansatz ermöglicht eine wissensorientierte Modellbildung und wird zur strukturierten Beschreibung der Beziehungen der ereignisdiskreten Situationen innerhalb dynamischer Umgebungen verwendet.
Der präsentierte SOM-Ansatz wird innerhalb des Lernprozesses dazu verwendet, Sequenzen von Situationen und Aktionen einzelnen Situationsmustern zuzuordnen. Der FL-Ansatz strukturiert das SOM-basierte Wissen für approximate reasoning. Zusätzliche Prozesse werden zur Unterstützung des Onlinelernens, der Datenreduktion, und Wissensindexierung inerhalb des vorschlagenen fuzzy SOM-basierte CBRAnsatzes verwendet.
Die Funktionsweise des vorgestellten Frameworks wird am Beispiel der Realisierung einer individualisierten Spurwechsel-Situationserkennung zur Unterstützung menschlicher Fahrer verdeutlicht. Hierbei ist das Ziel, eine passende Fahrsituation zum Spurwechsel zu erkennen. Das Framework wird unter Verwendung von Testdaten evaluiert. Die Datenerfassung erfolgt auf Basis eines Fahrsimulators und unterschiedlicher Testfahrer. Hierauf aufbauend wird der Nachweis einer erfolgreichen Verwendung des vorgestellten Anzatzes zur individualisierten Situationserkennung erbracht.
Die Ergebnisse zeigen, dass unter Verweldung des vorgestellten Ansatzes eine erfolgreiche Fahrsituationerkennung realisiert werden kann, im Sinne von Genauigkeit, Erkennungsrate, negativer Alarmrate und Erkennungszeit. Abschliessend wird gezeigt, dass eine Individualisierung die Genauigkeit der Situationserkennung signifikant verbessert werden kann
Combined hydrogen sulfide and carbon dioxide removal process for upgrading biogas
No full textDie Biogasaufbereitung ist eine effiziente Methode, die Energie von Biogas zu erhöhen und die weltweite Energienachfrage zu verbessern. Allerdings sind die meisten der entwickelten Technologien heute problematisch, aufgrund der hohen Kosten, des hohen Energiebedarfes und der Treibhausgasemissionen aufgrund von Methanverlusten. Die Kombination aus Schwefelwasserstoff- und Kohlendioxidentfernung durch aerobe biologische Entschwefelung in Verbindung mit Kesselasche-CO2-Abscheidung, liefert eine vielversprechende Alternative für genannte Probleme. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, das die Kombination im Prinzip machbar ist und ökologische sowie ökonomische Vorteile hat.
Im Labor- und Pilotmaßstab konnte der Methangehalt angereichert werden. Der Biogasstrom wurde mit Hilfe Schwefelwasserstoffoxidierender Bakterien effizient von H2S gereinigt und CO2 wurde durch Kesselasche fixiert.
Der Biofilmfilter zeigte eine Effizienz von 99 %, wenn die Beaufschlagung mit H2S bei 14,2 g S-H2S m-3h-1lag. Die kritische Beladungsrate wurde bestimmt. Die FISH-Analyse bestätigte den Besatz der Rost- und Kesselasche mit Sulfid-oxidierenden Bakterien. Rost- und Kesselasche mit relativ hohem Feuchtigkeitsgehalt war in der Lage, CO2 zu absorbieren und Karbonate umzuwandeln. Die Menge hierbei lag bei 14,5 g CO2 kg-1. Die Kombination der beiden Prozesse, sowohl im Labormaßstab als auch in der Pilotstudie wurde getestet. Studien mit echtem Biogas bewiesen, dass die Methode funktioniert und einen Methangehalt von ca. 90 Vol.% generiert. Bei der Analyse des LCA zeigten sich Vorteile im Vergleich zur Pressure Swing Adsorption Methode.
Darüber hinaus ist eine technisch-wirtschaftliche Analyse durchgeführt worden, um die wirtschaftliche Machbarkeit der Methode abzuschätzen.Biogas upgrading is an efficient method to increase biogas energy value and to offset world energy demand. However, most of the technologies developed today suffer a setback due to high cost, high energy requirement and greenhouse gas emissions due to methane losses. The combined hydrogen sulfide and carbon dioxide removal process, which integrates both biological aerobic desulphurization and bottom ash CO2 capture method, is a promising alternative for such problems. In the present study, the combined removal process was proved to be technically feasible as well as environmentally safe and economically profitable.
Lab scale and pilot test study of the combined removal process proved to enrich methane content of the biogas stream by efficiently removing H2S using sulfideoxidizing bacteria. CO2 was captured and stored mineralogical by bottom ash.
Individual biotrickling filter designed for H2S removal showed removal efficiency of 99 % when the loading rate of H2S was 14.2 g S-H2S m-3h-1. Removal efficiency increased for increasing loading rate until the critical loading point. The FISH analysis confirmed the diverse population of sulfide-oxidizing bacteria in the biotrickling filter. Bottom ash with moisture content was able to absorb CO2 gas and efficiently converting it into mineral carbonates. The sorption capacity of bottom ash was found to be 14.5 g CO2.kg-1. The combined removal performance of both process where executed both in lab scale and in the pilot test study. Experimental trials with real biogas proved that the method is technically viable while achieving methane content of 91.1 vol % at the outlet. Life cycle analysis of the combined removal process showed that the global warming potential in terms of kg CO2-Eq is least as compared to Pressure swing adsorption method.
Furthermore, a techno-economic analysis was performed to study the economic feasibility and to analyze the hotspots and bottleneck in implementing this technology as compared to that of combined heat and power (CHP) and Pressure swing adsorption (PSA) method
Die Rolle von Gfi1b in der akuten myeloischen Leukämie (AML)
No full textDie akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems, die durch eine Ansammlung unreifer, in der Entwicklung arretierter myeloischer Blasten gekennzeichnet ist. Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und AML beeinflussen die myeloische Linie der Hämatopoese und sind durch eine Anreicherung
von Blasten im Knochenmark gekennzeichnet. Transkriptionsfaktoren (TF) spielen eine fundamentale Rolle in der Hämatopoese. Eine Funktionsstörung dieser Faktoren kann zur Entstehung einer AML führen und eine Bedeutung für die Prognose darstellen. Gfi1b ist ein TF, der eine tragende Rolle in der Regulation der Hämatopoese für die Differenzierung der verschiedenen hämatopoetischen Linien spielt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass GFI1B in CD34-positiven AML-Blastzellen von Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden niedriger exprimiert wird. Ebenso
konnte in drei verschiedenen AML-Mausmodellen gezeigt werden, dass der Verlust von Gfi1b die AML-Entwicklung im Vergleich mit Tieren mit normalen Gfi1b-Expressionslevel beschleunigte. Ein niedriger Expressionslevel des Gfi1b-Gens erhöhte die Anzahl der
funktionellen leukämischen Stammzellen im Knochenmark. In früheren Publikationen konnte gezeigt werden, dass der Verlust von Gfi1b bei Mäusen zu einer Expansion von
hämatopoetischen Stammzellen führte und von erhöhten Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) begleitet wurde. Es wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen beschrieben, dass ROS zur Entstehung und Progression der AML beitragen. Jedoch führen erhöhte ROS Level auch zu erhöhten Mengen an aktivierten p38 and Akt, was
wiederum, die onkogene Potenzial der Zellen beschränkt. Im Falle von Gfi1b-defizienten leukämischen Zellen sind p38 and Akt Level reduziert. FoXO3 fungiert als ein onkogenes Element in AML Zellen und ich konnte zeigen, dass die Aktivität von FoXO3 in Gfi1b-defizienten leukämischen Stammzellen hochreguliert ist, was zu einer
Repression von Atm und einer Aktivierung von Meis1 führte. Zusammenfassend lässt sich erschließen, dass der TF GFI1B/Gfi1b eine dosisabhängige Rolle in der Progression der AML spielt. Er kann daher als ein tendenzieller Marker für die AMLHeilung angewendet werden.Myelodysplastic syndrome (MDS) is a clonal hematopoietic blood disorder and is a preleukemic state of leukemia. In some cases, MDS can transform into acute myeloid leukemia (AML). Both diseases affect the myeloid lineage of hematopoiesis and are characterized by an accumulation of blast cells. Lineage-specific transcription factors
(TFs) are required for a proper differentiation of mature cells. Dysfunctions of these TFs cause diseases such as MDS/AML. Gfi1b plays an important role in the hematopoiesis; it is important for the maintenance of HSC and for erythropoiesis and megakrayopoiesis.
The aim of my thesis is to characterize the functional role of GFI1B/Gfi1b in the context of AML development. I show that a low GFI1B expression level in human blast cells is associated with an inferior outcome with regard to overall survival and event-free
survival. Using three different AML mouse models (NUP98/HOXD13, Kras and MLLAF9), I showed that loss of Gfi1b accelerated AML. In addition, loss of Gfi1b showed an enhanced frequency of functional leukemic stem cells (LSCs) in the BM of Gfi1bdeficient leukemic mice compared to mice with normal Gfi1b levels. Previous studies
have shown that loss of Gfi1b in mice leads to an expansion of HSCs accompanied with elevated levels of reactive oxygen species (ROS). Different groups have shown that ROS can promote AML development. Yet,increased level of ROS lead in normal cells to elevated level of activated p38 and Akt, which in turn limit oncogenic potential of cells,
However in case of loss of Gfi1b, despite increased level of ROS, level of activated p38 and Akt are downregulated. In addition, FoXO3, a known oncogenic element in AML, was upregulated in Gfi1b-deficient LSCs, which in turn led to a repression of Atm gene expression and an activation of Meis1. Collectively, these data represent, that loss of
GFI1B/Gfi1b plays a key role in generating AML and this could open new therapeutic possibilities in the future
Functional polymeric building blocks for marine antifouling coatings
No full textDie Bildung von Biofouling auf Oberflächen stellt für die Seefahrt aufgrund von Biokorrosion, erhöhten Reinigungskosten sowie stark erhöhtem Treibstoffverbrauch ein großes Problem dar. Als vielversprechendes Material für antiadhäsive Beschichtungen gilt das Polymer Polysulfobetainmethacrylat (PSBMA). Eine Beschichtung aus diesem Material kann Wasser in die Oberfläche einspeichern und eine Hydrathülle bilden, welche die Oberfläche für Proteine sowie Bakterien „verschleiert“, sodass die Grenzflächenanbindung deutlich abgeschwächt wird.
Damit die Integration von PSBMA-basierten Polymeren möglichst flexibel einsetzbar ist, wird in dieser Arbeit eine modulare Syntheseplattform für vernetzbare Bausteine für Hydrogele entwickelt. Als Basis für die Polymerisationen wird das Monomer 2-Dimethylaminoethylmethacrylat verwendet, da das erhaltene Polymer nachträglich durch Quaternierung mit 1,3-Propansulton oder 1,4-Butansulton zu PSBMA reagieren kann. Die Molmassen der Polymere bis 150 kDa sowie deren Architektur - linear oder vierarmig - lassen sich anhand des Polymerisationsmechanismus und der verwendeten Stoffe einstellen. Durch eine hohe Präzision mit unter 2 % Abweichung in der partiellen Sulfobetainisierung wird die Einstellung des Funktionalisierungsgrades ermöglicht. Eine Integration von Epoxy- sowie Hydroxyl-Gruppen in das Polymer erfolgt über die Copolymerisation mit entsprechenden Methacrylaten. Die Implementierung von Allyl-, primären Amino- sowie Thiol-Gruppen kann durch abschließende Substitutionsreaktionen erreicht werden.
Im Anschluss kann durch Verwendung von Polymeren mit komplementären Reaktiv-Gruppen eine Hydrogel-Beschichtung auf die Oberfläche gebracht werden. Die erhaltenen Beschichtungen sind mit einem Kontaktwinkel von 25° – 40° hydrophil. Der Quellgrad dieser Hydrogel-Beschichtungen ist direkt abhängig von der eingesetzten Vernetzergruppendichte, eine Erhöhung des Anteils an Vernetzergruppen führt zu einer Verringerung. Besonders gute Antifouling-Eigenschaften sind bei der Beschichtung mit ausschließlich Epoxy-reaktivem PSBMA95-co-PGMA5 nachweisbar.
Des Weiteren werden superhydrophobe Beschichtungen hergestellt. Für diese Beschichtungen auf Basis von handelsüblichem Silikon sowie tetrapodischen Zinkoxid-Nanowhiskers werden Polymere der modularen Syntheseplattform mittels grafting-to Methode auf die Oberfläche der Partikel aufgebracht. Bei Verwendung von bis zu 20 % modifizierten Partikel in Kombination mit unmodifizierten Partikeln kann die Hydrophobizität beibehalten werden.Biofouling is for the marine industry a major problem, because it causes biocorrosion, increased costs for cleaning as well as increased fuel consumption. Polysulfobetaine methacrylate (PSBMA) is one of the most promising materials for antiadhesive coatings and can form a hydration layer to “shield” the surface from proteins and bacteria, which reduces the accessibility for adsorption and adhesion processes.
A modular synthesis platform is created to ensure a flexible integration of cross-linkable PSBMA-based polymers in hydrogels. 2-Dimethylaminoethyl methacrylate has been used for nearly all polymerization since the resulting polymer can be easily quaternized by 1,3-propane sultone as well as 1,4-butane sultone to obtain PSBMA. Molar masses up to 150 kDa as well as their architecture (linear or four arms) are controlled by different polymerization mechanisms and the variation of initiators. A high precision in partial sulfobetainization enables exact functionalization degrees for the resulting copolymer. Epoxy as well as hydroxyl groups are integrated by copolymerization with respective methacrylates. Allyl, primary amine and thiol groups are introduced into the copolymer using substitution reactions.
Hydrogel coatings are formed using self-synthesized polymers with complementary reactive groups. Measured contact angles of these coatings are all in a range of 25 °- 40°. Indicating hydrophilic properties. Swelling degrees of hydrogels are directly dependent upon the cross-linking group density of the used polymers and decrease with increasing the fraction of cross-linking groups. Antifouling tests with a coating containing only epoxy-reactive PSBMA95-co-PGMA5 have shown most promising results in terms of antifouling properties.
Superhydrophobic coatings consisting of commercially available silicone and tetrapodic zinc oxide nanowhiskers are modified by attaching self-synthesized polymers via grafting-to method to the particle surfaces. The hydrophobicity can be preserved, if 20 % or less of modified particles are used in combination with unmodified particles. Further increase of modified particle fraction leads to a significant drop of the contact angle from 140° down to 115°, and thus to a reduction of hydrophobic properties
Der Kunde als effektiver Wertschöpfungspartner bei Kontraktlogistikdienstleistungen
No full textKontraktlogistikdienstleistungen bieten für Logistikunternehmen eine vielversprechende Chance zur Wettbewerbsprofilierung, welche jedoch bisher unzureichend realisiert wird. Notwendig für die Wettbewerbsprofilierung ist, dass derartige Leistungen aus Kundensicht einen hohen Wert bieten und ihre Wertschöpfung somit als effektiv zu charakterisieren ist. Die Effektivität der Wertschöpfung benötigt allerdings nach vorliegenden Erkenntnissen die Zusammenarbeit mit dem Kunden als effektivem (interaktivem) Wertschöpfungspartner. Dementsprechend liegt das zentrale Ziel dieser Ausarbeitung darin, die kundenseitigen Verhaltensweisen und Voraussetzungen, welche für die Gewährleistung einer effektiven Wertschöpfung notwendig sind, zu identifizieren. Dies erfolgt auf Basis der Auseinandersetzung mit dem kundenseitig wahrgenommenen Wert von Kontraktlogistikdienstleistungen, welche als Kundenlösungen angesehen werden können. Die theoretisch-konzeptionellen Erkenntnisse hinsichtlich der kundenseitigen Verhaltensweisen und Voraussetzungen zur Gewährleistung einen hohen wahrgenommenen Wertes werden durch explorative Befunde aus Experteninterviews untermauert. Managementimplikationen bezüglich der Gewinnung und Auswahl geeigneter Kunden sowie der Förderung kundenseitiger Voraussetzungen und Verhaltensweisen beinhalten praxisorientierte Handlungsempfehlungen für Anbieter von Kontraktlogistikdienstleistungen