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Potentiometry and Electromigration Studies at Metal Surfaces
No full textDie vorliegende Arbeit befasst sich mit elementaren Prozessen beim elektrischen Transport von Ladungsträgern an Oberflächen und Grenzschichten. Es wird unterschieden zwischen der lokalen Untersuchung der elektrischen Leitfähigkeit auf atomarer Skala mit Hilfe der Rastertunnelpotentiometrie (STP) und der Untersuchung von Effekten, die auf der Elektromigration von Material unter elektrischer Belastung basieren.
Durchgeführt wurden diese Experimente an einem Vier-Spitzen-Rastertunnelmikroskop. Dieses Instrument bietet die Möglichkeit, gezielt Ladungsträger in mikroskopische Strukturen auf der Nanometerskala zu injizieren und dabei den elektrischen Transport und dessen Auswirkungen auf die mikroskopische Struktur bis hinunter auf die atomare Skala zu untersuchen.
Im Rahmen der STP-Experimente wurde die Temperaturabhängigkeit der elektrischen Leitfähigkeit der Si(111)-(sqrt(3)xsqrt(3))-Ag Oberfläche makroskopisch und auf atomarer Skala untersucht. Die gefundene, abrupte Änderung der Leitfähigkeit bei einer Temperatur von ca. 220K basiert möglicherweise auf einer starken Temperaturabhängigkeit der zuleitenden Kontakte. Ein Phasenübergang von HCT- zu IET-Struktur konnte als Ursache für die Leitfähigkeitsänderung nicht bestätigt werden.
Am System Ge(001)c(8x2)-Au, das an der Oberfläche ein eindimensional elektronisches System aus atomaren Nanodrahtstrukturen mit vernachlässigbarer Wechselwirkung untereinander bildet, wurden ebenfalls STP-Messungen durchgeführt. Hier wird gezeigt, dass diese Nanodrahtstrukturen elektrisch mit einer darunter vergrabenen, zweidimensional leitfähigen Schicht gekoppelt sind, die vermutlich aus Gold und Germanium besteht. Ebenfalls auf der Oberfläche gewachsene, einkristalline Goldinseln stehen ebenfalls in elektrischem Kontakt zu der vergrabenen Schicht. Des Weiteren wird gezeigt, dass die Nanodrähte elektrisch nicht an die Goldinseln koppeln. Die Goldinseln können nicht dazu genutzt werden, die Nanodrähte elektrisch zu kontaktieren.
Bei der Untersuchung des elektrischen Transports in Nanostrukturen bei höheren Stromdichten konnten mit Hilfe der Rastertunnelmikroskopie morphologische Änderungen der Oberfläche eines einkristallinen Silber-Nanodrahts gefunden werden. Bei Stromdichten von 1.5 · 10^7 A/cm2 wurden Bewegungen von Stufenkanten, Inseln und Löchern beobachtet. Die Ergebnisse wurden im Rahmen von Wind- und Direktkraft interpretiert. Sie zeigen, dass für dieses System auf mikroskopischer Skala die elementaren Prozesse, die zum Ausfall makroskopischer, metallischer Leiter führen können, durch die Windkraft dominiert werden.This thesis deals with the elementary processes of the electric transport of charge carriers at surfaces and interfaces. The thesis is devided into two parts: The local study of the electric conductance at the atomic scale using scanning tunneling potentiometry (STP) and the analysis of electromigration processes, i.e. the current induced motion of atoms in a conductor, using scanning tunneling microscopy (STM).
The experiments were carried out using a four tip scanning tunneling microscope which gives the unique opportunity to inject charge carriers into microscopic nanostructures. Thereby the electric transport properties of the surface and the impact to the microscopic surface structure were analyzed with atomic scale resolution.
By means of scanning tunneling potentiometry the temperature dependance of the con- ductance of the Si(111)-(sqrt(3)xsqrt(3))-Ag surface is studied. At a temperature of 220 K a change in the conductance is observed, which is probably caused by the strong temperature dependence of the contacts. A surface phase transition from the HCT- to the IET-structure could not be approved to be responsible for the change in conductance.
At the Ge(001)c(8x2)-Au surface, which forms an atomic chain architecture with an one dimensional electron system with negligible interchain coupling, scanning tunneling potentiometry reveals a conductive layer, supposedly consisting of gold and germanium, buried underneath the surface. The surface nanowires are electrically coupled to this buried layer. Additional, single-crystalline gold islands, simultaneously grown on top of the Au/Ge surface, are also coupled to the buried layer, but are decoupled from the nanowires. Thus, those gold islands cannot be used to establish electrical contacts to the nanowires.
To probe the electric transport at higher current densities in nanoscale devices scanning tunneling microscopy was used. Thereby, morphological changes at the surface of a single-crystalline silver nanowire were studied. Due to the electrical stressing at a current density of 1.5 · 10^7 A/cm2 the motion of step edges, islands and holes occurs. The findings are interpreted in the framework of electromigration ́s Wind and Direct force. For the given system the elementary processes, which may lead to the failure of macroscopic integrated circuits, are identified as a result of the Wind force and visualized by video imaging using a STM
Auf Diäten und Fasten basierende Interventionen als neue Ansätze um die Effizienz von Krebs-Behandlungen zu steigern
No full textKurzzeitiges Fasten (STS) schützt normale Zellen, Mäuse und potenziell auch Patienten vor den schädlichen Nebenwirkungen einer Chemotherapie. In dieser Dissertation demonstriere ich, dass fasten-ähnliche Zellkulturkonditionen das Überleben von Nagetier- und menschlichen Krebszellen reduziert und diese gleichzeitig gegenüber chemotherapeutischen Interventionen sensitiviert. In vivo sind Fastenzyklen für manche Krebszellen ähnlich effektiv wie die verwendete Chemotherapie und reduzieren das Tumorwachstum. In Tierversuchsmodellen für Melanome, Gliome und Brustkrebs konnte die Effektivität der verwendeten Chemotherapeutika und auch Strahlentherapie in Kombination mit Fasten erhöht werden. In Mausmodellen für Neuroblastome resultierte die Chemotherapie zusammen mit Fasten in einem langzeitigen Überleben der Mäuse, während die einzelnen Therapien erfolglos blieben. In dem 4T1 Maus Brustkrebs-Modell resultierte STS in einer erhöhten Phosphorylierung der Stress sensitivierenden Kinasen AKT und S6, erhöhtem oxidativen Zellstress, Spaltung der Caspase-3, DNS-Schäden, Apoptose und der gleichzeitig reduzierten Expression von Transkriptions-Faktoren (z.B. NFkB) die eine Rolle im Widerstand gegen Zellstress spielen. Interessanterweise konnten diese Veränderungen in normalen Zellen nicht aufgefunden werden. Mehrere dieser intrazellulären Effekte stehen mit der Aktivität des Enzyms heme oxygenase-1 in Verbindung, dessen Regulierung eine zentrale Rolle in der durch das Fasten bedingten Sensitivierung von 4T1 Brustkrebs spielt. Unsere Studien deuten darauf hin, das Fasten eine differentielle Stress-Sensitivierung in einer Vielzahl von Tumoren auslösen kann, die Effektivität von Chemotherapeutika erhöhen kann und somit möglicherweise eine Alternative zu Chemotherapie darstellt.
Um Alternativen zum Fasten zu finden, evaluiere ich in dieser Dissertation zusätzlich noch die Effekte von kalorienreduzierten (CR), und Nährstoff (Eiweiß, Fett und Kohlenhydrate) definierten, Nahrungsmitteln hinsichtlich ihrer Effektivität im Schutz gegen akut hohe Chemotherapie und Tumorprogression. Eine kurzzeitige 50% Reduzierung der konsumierten Kalorien, auch in Zusammenhang mit Proteindefiziten oder ketogenen Diäten, erhöhte die Resistenz gegenüber der Chemotherapie, blieb jedoch weniger effektiv als Fasten per se. Eine Diät mit hohem Proteingehalt reversierte die positiven Effekte der CR. In subkutan implantierten Gliomen blieb die Ernährung mit auf niedrigem Eiweiß basierten Kalorien (4%) in der Maus nach mehr als 20 Tagen ohne Effekt auf das bereits etablierte Tumorwachstum. Zyklen in denen die Kalorien auf 50% reduziert wurden hatten, im Gegenteil zu Fasten, keine additive Wirkung auf die Behandlung von Brustkrebszellen mit Cisplatin in der Maus. Die präsentierten Ergebnisse belegen dass Fasten, jedoch nicht kurzeitige CR oder die Modifizierung der konsumierten Nährstoffe, vor der Toxizität von Chemotherapeutika schützt und gleichzeitig Krebszellen zu einer Vielzahl von Chemotherapien sensitiviert.Short-term starvation (STS or fasting) protects normal cells, mice and potentially humans from the harmful side-effects of chemotherapeutic drugs. In this dissertation, I demonstrate that fasting-like cell culture conditions reduce cancer cell survival and sensitize human and murine cancer cell lines to chemotherapy. In vivo, cycles of STS were as effective as chemotherapeutics in delaying the progression of specific tumors and increased the effectiveness of these drugs and radiotherapy against melanoma, glioma, and breast cancer cells. In mouse models of neuroblastoma, STS cycles in combination with chemotherapy, but not either treatment alone, resulted in long-term cancer-free survival. In 4T1 breast cancer cells, STS led to increased phosphorylation of the stress-sensitizing AKT and S6 kinases, increased oxidative stress, caspase-3 activation, DNA damage, apoptosis, and reduced expression of the stress resistance transcription factor NFkB; all changes were not observed in normal tissues. Several of these effects are linked to the activity of the stress-responsive enzyme heme oxygenase-1, whose modulation was central in regulating chemotherapy-dependent cell death in breast cancer cells. These studies suggest that multiple cycles of STS promote differential stress sensitization in a wide range of tumors and could potentially replace or augment the efficacy of some toxic chemotherapy drugs in the treatment of various cancers.
In addition, we evaluated the contribution of calorie restricted (CR) diets and defined macronutrient (carbohydrate, protein, fat) ratios for their effects on stress sensitization markers and protection in mice treated with high-dose chemotherapy. Short-term 50% CR, combined with either severe protein-deficient or ketogenic diets, improved chemotoxicity resistance similarly to the standard 50% CR, but did not result in the high protection caused by STS. Notably, a high protein diet reversed the beneficial effects of short-term CR. In a subcutaneous mouse model of glioma, feeding a low protein diet (4% calories from protein vs. 18% in the control) for more than 20 days did not delay tumor progression once the tumor became palpable. Also, cycles of short-term (3 days) 50% CR did not augment the chemotherapy efficacy of cisplatin in a murine breast cancer model. These results indicate that the protection from chemotoxicity and retardation of tumor progression achieved with fasting could not be obtained with short-term calorie and/or macronutrient restriction
The role of the NO-cGMP pathway and the soluble guanylatcyclase in liver fibrosis
No full textLeberfibrose, die gemeinsame Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen, ist weltweit ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit. Der schwere Krankheitsverlauf und die Tatsache, dass es bis heute keine effiziente Therapie für eine erfolgreiche Behandlung gibt, spiegelt die dringende Notwendigkeit der weiteren Erforschung dieser Erkrankung für die Entwicklung von neuen antifibrotischen Therapien wieder. Da es erste Hinweise für eine antifibrotische Wirkung durch eine pharmakologische Modulation des NO-cGMP-Signalweges gibt, war das Ziel die therapeutische Relevanz einer spezifischen Intervention mit dem cGMP-erhöhenden sGC Stimulator BAY 41-2272 in der Leberfibrose zu überprüfen. Des Weiteren sollten die Beteiligung von NO und cGMP an den molekularen Pathomechanismen der Leberfibrose weiterführend untersucht werden. Um diese Fragen zu beantworten, wurden TGFß-aktivierte, leberspezifische Fibroblasten vom Menschen und von Ratten (= hepatic stellate cells) und zwei verschiedene in vivo Modelle (Gallengangsligatur- und Schweineserum Modell) verwendet. In vitro konnte eine konzentrationsabhängige Expressionssenkung von profibrotischen Markergenen unter der Behandlung mit dem sGC Stimulator BAY 41-2272 in beiden Fibroblastenspezies beobachtet werden. Diese direkte zelluläre, antifibrotische und speziesunabhängige Wirkung basierte auf den spezifischen sGC-vermittelten Anstieg der intrazellulären cGMP-Konzentration. Erste Daten weisen darauf hin, dass dieser cGMP-vermittelte, antifibrotische Mechanismus von BAY 41-2272 in der Leberfibrose z.T. PKG-abhängig sein kann. Durch die Verwendung von zwei verschiedenen Tiermodellen, sollte die direkte zelluläre, antifibrotische in vitro Wirkung von BAY 41-2272 hinsichtlich einer Übertragbarkeit auf die in vivo Situation untersucht werden. In beiden Leberfibrosetiermodellen senkte der sGC Stimulator BAY 41-2272 signifikant die pathologische Ansammlung von Kollagen und die Expression von profibrotischen Markergenen in der Leber. Darüber hinaus zeigten BAY 41-2272 behandelte Tiere eine signifikante Senkung des Portalvenendruckes ohne Veränderungen des systemischen Blutdruckes, was anhand von hämodynamischen Parametern aufgezeigt wurde. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse eine direkte, antifibrotische Wirkung des sGC Stimulators BAY 41-2272 sowohl auf zellulärer Ebene als auch in Tiermodellen mit unterschiedlichen Ätiologien. Zusätzlich konnte die Beteiligung des NO-cGMP Signalweges in der Pathogenese der Leberfibrose bestätigt werden. Die vorteilhafte, drucksenkende Wirkung von BAY 41-2272 auf die portale Hypertension in den in vivo Experimenten zeigt, dass eine spezifische pharmakologische Stimulation der sGC das Potential einer neuen Behandlungsoption von leberfibrotischen Patienten haben könnte.Liver fibrosis, the final common pathway of all chronic liver diseases, is a major public health problem worldwide. The severity and progression of this disease and the fact that there is still no efficacious treatment available reflects the urgent need for further research to find new direct anti-fibrotic treatment options. Since there is a preliminary evidence for anti-fibrotic effects by the pharmacological modulation of the NO-cGMP pathway, the aim was to investigate the relevance of a specific therapeutic intervention with the cGMP-enhancing sGC stimulator BAY 41-2272 within liver fibrosis. Furthermore, the involvement of NO and cGMP during the molecular pathogenesis of liver fibrosis should be examined. To address these questions rat and human TGFß-activated, liver specific fibroblasts (= hepatic stellate cells) and two different in vivo models (bile duct ligation- and pig serum model) were used. In vitro, a concentration-dependent reduction of pro-fibrotic marker genes expressions was observed under the treatment with the sGC stimulator BAY 41-2272 in both fibroblasts species. This direct cellular, anti-fibrotic, species-independent effect was based on the specific sGC-mediated increase in intracellular cGMP concentration. First data suggested that the cGMP-mediated, anti-fibrotic mechanism of BAY 41-2272 in part can be PKG-dependent. By the use of two different animal models, we wanted to investigate whether the direct cellular, anti-fibrotic effect of BAY 41-2272 could be translated to the in vivo situation. In both animal models of liver fibrosis, the sGC stimulator BAY 41-2272 significantly reduced the collagen accumulation and the expression of pro-fibrotic marker genes in the liver tissue. Moreover, BAY 41-2272 treated animals showed a significant reduction of portal venous pressure without effects on systemic blood pressure as demonstrated by the measurement of hemodynamic parameters. In conclusion, these findings demonstrated a direct anti-fibrotic effect of the sGC stimulator BAY 41-2272 on the cellular level and in animal models of different etiology. Additionally the involvement of the NO-cGMP pathway in the pathogenesis of liver fibrosis was confirmed. The beneficial effect on portal hypertension in the in vivo experiments suggests that a specific pharmacological stimulation of the sGC might have the potential to become a new treatment option for liver fibrosis patients
Impact-angle dependent kinetically induced electronic excitation in thin film devices
No full textDie folgende Arbeit behandelt die beschusswinkelabhängige elektronische Anregung in MIM (Metal-Isolator-Metal) Systemen und Einkristallen. Der Fokus dieser Arbeit liegt hierbei auf der Untersuchung von sowohl externer als auch innerer Elektronenemission, wobei zur Beschreibung der letzteren ein ballistisches Transportmodell entwickelt wird.
Im Fall der externen Emission wird die Energie-, die Beschusswinkel- und die Kristallstrukturabhängigkeit für 5-10 keV Ar+ auf Ag studiert und gezeigt, dass die resultierenden Ausbeuten durch existierende Modelle von Baragiola und Sroubek beschrieben werden können. Es ist darüber hinaus innerhalb des Sroubek‘schen Hot-Spot Modells möglich, die lokal erhöhte Elektronentemperatur im Einschlaggebiet zu bestimmen. Unter Verwendung dieser Temperatur, einiger Modellannahmen und einer von Kovacs modifizierten Version des Richardson-Dushman Formalismus‘ können so die numerischen Werte für die externe Elektronenausbeute berechnet werden.
Für die innere Emission wird eine klare Beschusswinkelabhängigkeit gemessen, indem die innere Ausbeute beim Übergang von senkrechtem zu streifendem Einfall um eine Größenordnung abnimmt. Dieser Rückgang ist unabhängig von der Projektilenergie sowie der Schichtdicke der beschossenen Deckelektrode. Ein weiteres wichtiges Resultat ist der für verschiedene Beschusswinkel nahezu unveränderte biasspannungsabhängige Umpolungs-punkt der inneren Emission. Dieses Resultat kann mithilfe des Meyer’schen Zwei-Temperatur Modells verstanden werden. Dieses verknüpft den biasspannungabhängigen Umpolungspunkt mit einer am Oxid herrschenden lokal erhöhten Elektronentemperatur. Für hohe Temperaturen wird hier ein linearer Zusammenhang beobachtet, bei welchem die Steigung von der Bandstruktur am Interface abhängt. Im weiteren Verlauf wird gezeigt, dass sowohl die Temperaturabhängigkeit des chemischen Potentials als auch die globale beschussinduzierte Aufheizung der Probe vernachlässigt werden können.
Abschließend wird ein anisotropes Modell entwickelt, welches auf dem ballistischen Model von Baragiola basiert. Es wird demonstriert, dass das Abklingen der normierten inneren Ausbeute größtenteils verstanden werden kann, wenn angenommen wird, dass die innere Emission durch heiße Elektronen dominiert wird. Diese an der Oberfläche angeregten La-dungsträger weisen eine Winkelverteilung auf und bewegen sich anisotrop innerhalb eines Transportkegels in Richtung des vergrabenen Oxids. Dazu wird die vereinfachte Behandlung von Phänomenen wie Streuung, Transmission und anderen Anregungsmechanismen diskutiert. Abschließend werden die Resultate Monte-Carlo Simulationen von Ullah gegenüber gestellt, welcher die innere Emission sowie die Elektronenemission in Vorwärtsrichtung untersucht.The following work deals with the impact-angle dependent ion-induced electronic excitation of MIM (metal-insulator-metal) systems and single crystals. Thereby the impact angle dependence of the internal as well as the external electron emissions yield is studied and a ballistic model is developed to describe the observed behavior.
The energy-, the impact angle- and the crystal-structure dependence of the external electron yield is studied for 5-keV to 10-keV Ar+ onto Ag, and it is shown, that the results can be understood in terms of existing models of Baragiola and Sroubek. Moreover it is demonstrated, that it is possible to derive the local electron temperature in the impact region by applying Sroubek’s Hot Spot Model. Using this temperature and some model assumptions concerning the spatial expansion and temporal duration of the emission, it is possible to calculate the external yield within a modified version of the Richardson-Dushman Model.
In the case of the internal emission in MIM systems it is demonstrated, that the internal electron emission yield exhibits a clear impact angle dependence, as it drops by an order of magnitude, if the impact angle is changed from perpendicular to grazing incidence. Furthermore, the impact-angle dependent shape of the internal yield remains the same, if either the primary energy or the thickness of the top metal layer are changed. Another striking result is the unchanged bias-dependent polarity change of the internal emission yield for different impact angles of the projectiles. This observation can be interpreted in terms of the Two-Temperature Model developed by Meyer. Within this model, the bias-dependent polarity change of the internal yield is directly connected to the electron temperature at the metal-oxide interface. For high values of the electron temperature a linear dependence between electron temperature and bias voltage is observed, where the slope is correlated to the band structure at the interface. Moreover it is shown, that the temperature dependence of the chemical potential as well as the ion-induced heating of the sample can be neglected.
Finally an anisotropic model is developed, which bases on the ballistic model by Baragiola. It is shown, that the decrease of the normalized internal yield can be understood fairly well, if the assumption is made, that hot electrons, which are excited by the projectile at the surface, dominate the internal yield. These excited electrons exhibit an angular distribution and travel anisotropically within a transport cone downwards to the buried oxide barrier. The simplified treatment of phenomena like scattering, transmission and other excitation mechanisms are discussed as well. Concluding Monte-Carlo Simulations of Ullah dealing with internal and forward electron emission are presented and compared to our results
What is virtually beautiful is good - On the impact of physiognomic and nonverbal facial features for attributions of attractiveness, social competence and dominance
No full textHeutzutage ist das Thema Attraktivität im Alltag omnipräsent. Dabei nimmt das Gesicht mit seinen physiognomischen und nonverbalen Merkmalen eine besondere Stellung ein. Cunningham (1986) sowie Cunningham et a. (1990) konnten bereits zeigen, dass verschiedene physiognomische Merkmale positiv mit Attraktivität korrelieren. Hinsichtlich des nonverbalen Verhaltens konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Lächeln die Attraktivität erhöht (Reis et al., 1990). Durch die bisherigen Methoden war es bisher nicht möglich Aussagen über die Interaktionen physiognomischer und nonverbaler Merkmale und deren relative Wirkung zu generieren.
Die Attribution von Attraktivität geht außerdem mit weiteren wünschenswerten Attributionen im Rahmen des what-is-beautiful-is-good Stereotyps einher (Dion, Walster, & Berscheid, 1972), wie sozialer Kompetenz und Dominanz. Diese Assoziationen können weiterhin von der Nationalität der Beurteiler abhängen (Wheeler & Kim, 1997), allerdings sind nur wenige interkulturelle Daten verfügbar.
Durch den Einsatz virtueller Figuren als Stimulusmaterial wird es erstmals möglich systematische Kombinationen verschiedener Merkmale zu erzeugen und so Interaktionen aufzudecken. Zusätzlich soll ein Beitrag zur angewandten Forschung zu virtuellen Figuren geleistet werden, indem der Effekt der Ähnlichkeit (Byrne & Nelsen, 1965) und der Vertrautheit (Zajonc, 1965)überprüft werden.
Hierzu wurden zwei Online Experimente durchgeführt. In der ersten Studie wurde in einem 2x3x3x3 Faktorendesign das Geschlecht der virtuellen Figur, die Ausprägung der Wangenknochen (eingefallen, mittel, ausgeprägt), die Größe der Augen (klein, mittel, groß) und die Länge des Kinns (kurz, mittel, lang) variiert. Die Versuchspersonen (N =170) bewerteten entweder 27 weibliche oder 27 männliche Figuren hinsichtlich ihrer Attraktivität, sozialen Kompetenz und Dominanz. Teilweise konnten die Ergebnisse aus dem face-to-face Kontext hinsichtlich der Attraktivität repliziert und um weitere Attributionen im Rahmen des what-is-beautiful-is-good Stereotyps ergänzt werden. Die Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass virtuelle Figuren den gleichen Attributionsprozessen unterliegen wie Menschen.
Die zweite Studie fokussierte die Aspekte des Vergleichs physiognomischer und nonverbaler Merkmale und der Interkulturalität. In einem 2 (Nationalität der beurteilenden Person) x 2 (Geschlecht der beurteilenden Person) x 2 (Geschlecht der virtuellen Figur) x 2 (lächeln, nicht-lächeln) x 3 (Wangenknochen, Augen, Kinn) Mischdesign, bewerteten 158 Deutsche und 128 Malayen 18 Gesichter (9 lächelnde, 9 nicht-lächelnde) hinsichtlich der gleichen Eigenschaften wie in Studie I. Besonders hervorzuheben sind die Ergebnisse, dass physiognomischen und nonverbalen Merkmale miteinander interagieren und jeweils von unterschiedlicher Bedeutung für die Attribution von Attraktivität, sozialer Kompetenz und Dominanz sind. Außerdem hängen die Attributionen von der Nationalität der Beurteiler ab
Japanese Multinationals in European Transition Economies: Motivation, Location and Structural Patterns
No full textThe main purpose of this thesis is to provide systematic and rigorous research into the patterns, processes and corporate strategies of Japanese manufacturing MNEs in European transition economies. Understanding why Japanese MNEs decided to initiate production in or to relocate existing factories from Western Europe to CEE at a particular time constitutes our first significant concern. The subject of the examination to follow is to scrutinise local market environments in the CEE region. The quality of both economic and institutional forces embedded in national business environments is clearly paramount importance. In order to determine the appropriate FDI strategy in terms of competitiveness, efficiency, control over vital resources and legitimacy, firms should keep their eyes on the host country’s transition environment. This thesis will also aim to investigate what determines investment decisions by Japanese multinationals at the subnational level and what variables are most important to operating successfully in the CEE region based on a combination of theories. The results will help make crucial practice-oriented implications both for prospective investors and for host-based policy developers
The effect of myeloid cell-derived VEGF on tumor relapse after cytotoxic treatment
No full textDer Prozess der Angiogenese ist entscheidend für das Wachstum und die spätere Metastasierung maligner Tumore. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist dabei für die Rekrutierung und Proliferation von Endothelzellen sowie die Bildung neuer Blutgefäße von zentraler Bedeutung und gilt als Hauptmediator der Tumorangiogenese. Trotz
vielversprechender Ergebnisse antiangiogener Therapieansätze, die auf eine Gefäßnormalisierung im Tumor abzielen und dadurch initial die Effizienz einer chemotherapeutischen Behandlung steigern, herrscht in vielen Fällen unzureichende Kenntnis über langfristige Effekte und mögliche Auswirkungen auf die Rezidivbildung des Tumors. Myeloische Zellen, darunter tumorassoziierte Makrophagen, sind in der Lage, den Tumor zu infiltrieren und tragen durch die Sezernierung von VEGF entscheidend zur Bildung neuer Blutgefäße bei. Die genetische Inaktivierung von VEGF in myeloischen Zellen führt dabei in einem murinen Modell für subkutane Lewis Lung Carcinoma- und B16F10-Tumore nach Chemotherapie zu einem verzögerten Tumorrezidiv mit signifikant kleinerem Tumorvolumen im Vergleich zu behandelten Wildtyp-Tumoren. Durch eine Normalisierung tumoraler Gefäße und dadurch verbesserte Sauerstoffversorgung des Tumors in Abwesenheit von myeloid Zell-spezifischem VEGF bewirkt die chemotherapeutische Behandlung mit Cisplatin eine verstärkte Seneszenzinduktion in Tumorzellen, die infolge einer vermehrten Sezernierung immunmodulierender Faktoren insbesondere die Rekrutierung Natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) in den Tumor fördern, welche im Gegenzug seneszente Zellen erkennen und eliminieren. Die Depletion intratumoraler NK-Zellen nach chemotherapeutischer Behandlung resultiert in der Akkumulation seneszenter Zellen und Zunahme des
Tumorvolumens nach Tumorrezidiv in Mäusen mit einer spezifischen VEGF-Inaktivierung in myeloischen Zellen und unterstützt somit die Theorie einer NK-Zell-abhängigen Immunüberwachung seneszenter Zellen. Die Transplantation chemotherapeutisch behandelter WT- und KO-Tumore in naïve C57-Bl6/J-Mäuse induziert unabhängig vom Gefäßphänotyp und der Oxygenierung des Tumors erneut eine stärkere Infiltration von KO > C57Bl6/J-Tumoren durch Immunzellen, einhergehend mit einem verlangsamten Tumorwachstum und vermehrter Eliminierung seneszenter Zellen im Vergleich zu WT > C57Bl6/J-Tumoren. Ein verzögertes Tumorrezidiv nach Chemotherapie durch die Deletion von VEGF in myeloischen Zellen ist demnach von einer Tumorzell-intrinsischen Seneszenzantwort abhängig. Die Möglichkeit einer verbesserten Seneszenz-induzierten Immunüberwachung infolge einer Normalisierung tumoraler Blutgefäße bietet somit eine neue Grundlage für antiangiogene Behandlungsstrategien.The process of angiogenesis is a hallmark of tumorigenesis and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is considered to be one of the most important pro-angiogenic factors. VEGF promotes tumor angiogenesis through several mechanisms, including enhanced endothelial cell proliferation and survival, increased migration and invasion of endothelial cells as well as increased permeability of existing vessels. Tumor-infiltrating myeloid cells, including tumor-associated macrophages, represent besides tumor cells a major source of VEGF and deletion of VEGF specifically in myeloid cells leads to normalization of intratumoral blood vessels, improved tumor oxygenation and increased susceptibility to cytotoxic agents. However, most of the murine models focus on the initial response of tumors to antiangiogenic therapy and/or conventional therapies like chemotherapy. Therefore, studies on tumor relapse are rare. The loss of VEGF in myeloid cells leads to sustained vascular normalization, improves the chemotherapy-induced reengagement of a tumor cell-intrinsic senescence program and delayes tumor recurrence significantly. The beneficial effects of targeting VEGF in myeloid cells and vascular normalization on tumor recurrence critically depend on an enhanced recruitment of natural killer cells attracted by a distinct cytokine response including increased expression of Interleukin-12 and -18. Noteworthy, even transplantation of tumor cells from treated animals deficient for myeloid cell-derived VEGF into new naïve C57Bl6/J mice phenocopies the improved immune response as initially observed in the host animals. However, in naïve host mice the enhanced immune response occurred irrespective of tumor oxygenation and intratumoral VEGF-levels. These results indicate that vascular normalization by targeting VEGF in myeloid cells can improve the therapeutical outcome that critically depends on the initial induction of a tumor cell-intrinsic senescence response followed by a robust immune response. These results provide a new rationale for novel treatment strategies combining vascular normalization and senescence induction therapies
Funktion von Ligase III in der Reparatur von strahleninduzierten DNA Doppelstrangbrüchen durch alternative Reparaturwege der Nicht-homologen Endverknüpfung die als Backup funktionieren
No full textAmong the variety of lesions that are induced by ionizing radiation, the most critical one is the DNA double strand break (DSB). DSBs are highly cytotoxic lesions and if left unrepaired or are misrepaired can lead to chromosomal aberrations and induction of apoptosis or can result in mutations, genomic instability and carcinogenesis. Cells of higher eukaryotes use two major repair pathways to repair their DSBs: homologous recombination repair (HRR) and non homologous end-joining (NHEJ). Previous biochemical and genetic studies from our lab support the view that vertebrates remove DSBs from their genomes predominantly by two non-homologous end joining (NHEJ) pathways, termed D-NHEJ and B-NHEJ. While D-NHEJ depends on the well characterized activities of DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) and LIG4/XRCC4/XLF complexes, the activities and the mechanisms of the alternative, backup NHEJ are less well characterized. Previous studies from our laboratory implicated LIG3 together with PARP in B NHEJ and histone H1 as an alignment factor. Notably, the contribution of LIG1 to B-NHEJ remains conjectural and although biochemical, cytogenetic and genetic experiments implicate LIG3, this contribution has not been formally demonstrated.
DNA ligase III (LIG3) is beside DNA ligases I (LIG1) and IV (LIG4) one of three mammalian DNA ligases, unique in that it is restricted to vertebrates. The LIG3 gene of higher eukaryotes generates four distinct DNA ligase polypeptides that serve nuclear and mitochondrial functions. The mitochondrial and nuclear versions LIG3α are synthesized from LIG3 mRNA by an alternative translation initiation mechanism. This N-terminal mitochondrial leader sequence is a unique characteristic of LIG3 that is not shared by any of the other remaining ligases.
To conclusively examine the function of LIG3 in B-NHEJ we generated a series of knockouts in the DT40 system system in cooperation with Hiroshi Arakawa from Helmholtz Center Munich. While LIG1-/- and LIG4-/- mutants are viable and grow normally, LIG3 knockout is lethal. Therefore, conditional knockout models were developed and combined with knockouts of all other DNA ligases to study the functions of LIG1 and LIG3 in DSB repair.
To study the role of LIG1 in DSB repair we knocked out this ligase in wt and LIG4-/- genetic background to generate cells deficient in LIG1-/- and double mutants deficient in LIG1-/-LIG4-/-. There is no effect on the repair of DSBs measured by PFGE in LIG1-/- cells suggesting that this ligase has no measurable contribution to the repair of this form of DNA lesion. LIG4-/- cells show a pronounced defect in DSB repair due to the inhibition of D-NHEJ. However, these cells are capable of repairing the majority of IR induced DSBs using B-NHEJ. The repair of the generated double LIG1-/-LIG4-/- knockout mutant was indistinguishable from that of LIG4-/- cells providing thus conclusive evidence that a. LIG1 is not required for the repair of DSBs either by B-NHEJ or D NHEJ, if LIG3 is present and functional and b. that LIG3, the only remaining DNA ligase in this mutant, is an integral component of B-NHEJ. The results were confirmed at low doses in gamma-H2AX foci kinetics and in cell survival assays.
In addition, our results confirm, that LIG3 is essential for survival of higher eukaryotic cells due to its function in the mitochondria. In line with other studies, the LIG3 knockout lethality can be rescued by expression of a ligase endowed with a mitochondria specific targeting sequence. To conclusively determine the role of LIG1 in DSB repair, we took advantage of these findings and developed a genetic system devoid of LIG3. Therefore we generated cells expressing hLIG1 with a mitochondrial targeting sequence (mts hLIG1) in the LIG3-/-LIG4-/- genetic background. DSB repair studies of the generated LIG3 / LIG4 / mts hLIG1 mutants show a DSB processing with no difference in comparison to double LIG1-/-LIG4-/- knockout mutants. Since these mutants express only the endogenous chicken LIG1 and the overexpressed mitochondrial human LIG1, we can conclude that also LIG1 is able to support DSB repair by B-NHEJ.
In summary, the results obtained expand the functions of LIG1 to alternative NHEJ and demonstrate a remarkable ability for LIG3 to backup DSB repair by B-NHEJ, in addition to its essential function in the mitochondria. Together with our recent results on DNA replication, these observations uncover a remarkable and previously unappreciated functional flexibility and interchangeability between LIG1 and LIG3 in B NHEJ.Unter der Vielzahl von Läsionen, die durch ionisierende Strahlung induziert werden, gilt der Doppelstrangbruch (DSB), falls nicht oder falsch repariert, als Ursache von Chromosomenaberrationen die zum Zelltod führen, wie auch als Ursache von Mutationen und genomischer Instabilität, die die Entstehung von Krebs verursachen können. Zellen höherer Eukaryonten können DSBs entweder durch nicht homologe Endverknüpfung (NHEJ) oder durch homologe Rekombinationsreparatur (HRR) aus reparieren. Frühere biochemische Studien von unserem Labor haben gezeigt, dass die große Mehrheit der DSB durch zwei Reparaturwege von NHEJ entfernt werden können, die als D-NHEJ und B-NHEJ bezeichnet werden. Während D-NHEJ von DNA-PK und vom LigaseIV/XRCC4/XLF Komplex abhängig ist, benutzt B NHEJ, neben PARP-1 als Reparaturkomponente und Histon H1 als Alignment Faktor, wahrscheinlich LigaseIII/XRCC1. In kürzlich veröffentlichten Publikationen wurde auch über eine Beteiligung von LIG1 im B-NHEJ gemutmaßt.
In Säugerzellen ist DNA Ligase III (LIG3) neben Ligase I (LIG1) und IV (LIG4) eine von insgesamt drei funktionierenden DNA Ligasen und ist interessanterweise beschränkt auf Wirbeltiere. Das Gen von LIG3 produziert vier verschiedene Polypeptide in der Form von nuklearen und mitochondrialen Versionen von LIGIIIα und LIG3β. Die nukleare und mitochondriale Variante von LIG3α werden ständig aus derselben mRNA durch eine alternative Initiierung der Translation hergestellt, und unterscheiden sich durch eine mitochondriale Targetingsequenz, die den Transport in die Mitochondrien ermöglicht. Diese N-terminale mitochondriale Leadersequenz ist ein Sondermerkmal von LIG3 und tritt bei keiner der anderen Wirbeltierligasen auf.
Um die Funktion von LIG3 im B-NHEJ zu untersuchen wurden für diese Arbeit eine Vielzahl an Knockout und Knockin Mutanten im DT40 Hühnerzellsystem in Zusammenarbeit mit Dr. Hiroshi Arakawa, der am Helmholtz Zentrum München tätig ist, hergestellt. Bei der Generierung der Mutanten zeigte sich schnell, dass LIG3 essentiell ist und die Zellen ohne LIG3 sterben. Deshalb wurde für LIG3 der Weg des konditionellen Knockouts gewählt.
Der konventionelle Knockout von LIG1 und LIG4 stellte kein Problem dar und so konnten neben einfachen Mutanten auch die Doppelmutante LIG1-/-LIG4-/- hergestellt werden. In DNA Reparaturexperimenten mittels Puls-Feld Gelelektrophorese (PFGE) zeigte sich in dieser Doppelmutante LIG1-/-LIG4-/-, dass LIG3, die einzige vorhandene Ligase in diesen Zellen, effektiv im B-NHEJ DSBs repariert. Die Ergebnisse wurden durch Experimente bei niedrigeren Dosen durch gammaH2AX Foci-Bildung und Überlebenskurven bestätigt.
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Funktion von LIG3 in den Mitochondrien essentiell ist und die Dysfunktion der Mitochondrien zeitgleich mit dem Eintreten des Zellsterbens auftritt. Die Letalität des LIG3 Knockout kann jedoch umgangen werden, wenn die Mitochondrien der Zellen mit einer anderen Ligase versorgt werden, d.h. eine andere Ligase eine mitochondriale Leadersequenz aufweist. Diese Eigenschaft wurde in dieser Arbeit genutzt, um den kompletten LIG3 Knockout zu verwirklichen. Auf diese Weise wurden die Mutante LIG3-/-LIG4-/-mts-hLIG1 hergestellt, die nur LIG1 besitzt und exprimiert. Diese neue Mutante wurde ebenfalls in DSB Reparaturexperimenten mittels PFGE und in Überlebenskurven eingesetzt. Hier konnte gezeigt werden, dass auch LIG1 in der Lage ist im B-NHEJ DSB zu reparieren.
Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass sowohl LIG3 und LIG1 als alleinige Ligase im B-NHEJ robust DBSs reparieren können. Dies stellt eine beindruckende und vorher nur vermutete funktionelle Flexibilität von LIG1 und LIG3 im B-NHEJ zu arbeiten dar
Vergleichende Auswertung der Erstvorstellungszeiträume 1990 - 1994, 1995 - 1999 und 2000 - 2004
No full textRetrospektiv wurden die Überlebenszeiten von 833 Patientinnen, die sich zwischen 1990 und 2004 erstmalig mit der Diagnose eines metastasierten Mammakarzinoms in der Inneren Klinik (Tumorforschung) des Universitätsklinikums Essen vorstellten, betrachtet. Die zentralen Fragestellungen waren, ob die mediane Überlebenszeit ab dem Auftreten der ersten Fernmetastase den in der internationalen Literatur zu findenden 12-24 Monaten entspricht und ob sich die Überlebenszeiten im zeitlichen Verlauf dreier aufeinanderfolgender Auswertungszeiträume verlängert haben.
Die mediane Überlebenszeit der 833 Patientinnen betrug 29 Monate (Spannweite 0-228 Monate), die 4-Jahres- und 5-Jahres-Überlebensrate betrugen 28,5% und 21,4%. Auch die medianen Überlebenszeiten von Patientengruppen mit ungünstigen Prognosefaktoren wie initial viszeraler oder initial nicht rein ossärer Metastasierung lagen (mit 24 und 25 Monaten) über den laut Literatur zu erwartenden Zeiten.
Entsprechend anderer schon veröffentlichter Untersuchungen konnte eine schrittweise Verlängerung der medianen Überlebenszeit im zeitlichen Verlauf festgestellt werden von 24 Monaten im Auswertungszeitraum 1990-1994 über 29 Monate im Zeitraum 1995-1999 auf 36 Monate im Zeitraum 2000-2004.
Etablierte Prognosefaktoren wie Hormonrezeptorstatus, Metastasenlokalisation und krankheitsfreies Intervall erwiesen sich auch in der vorliegenden Untersuchung als bedeutend für die zu erwartende Überlebenszeit ab dem Auftreten einer Fernmetastase.
Bei den 237 Patientinnen mit einem definierten Langzeitüberleben von mindestens 48 Monaten kamen durchschnittlich 6 palliative Zytostatika-Regime zur Anwendung, wobei sich die Anwendungsdauer der Therapien früher Linien nur leicht von der Dauer der Therapien späterer Linien unterschied.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass in einer Spezialklinik durch individuell angepasste Therapien eine mediane Überlebenszeit von deutlich mehr als 12-24 Monaten erreichbar ist und dass von
1990 bis 2004 einhergehend mit der Entwicklung neuer Therapiestrategien eine deutliche Überlebenszeitverlängerung zu
beobachten ist
Der Einfluss kulturrelevanter Faktoren auf das Entscheidungsverhalten am Beispiel von Korea und Deutschland
No full textKonventionelle wirtschaftswissenschaftliche Ansätze fassen nationale
kulturelle Unterschiede oft in stark verallgemeinerte Dimensionen
zusammenfassen. Damit vernachlässigen sie allerdings konkrete Eigenschaften von kulturellen Charakteristiken und sind somit begrenzt aussagekräftig. Das Ziel der vorliegenden Studie ist die Wirkungsweise kultureller Faktoren auf das wirtschaftliche Handeln präziser zu untersuchen als dies bislang der Fall war. Als Beispiel hierfür dienen die Länder Deutschland und Korea. Im
Rahmen eines Multimethodenansatzes werden Faktoren des kulturellen Kontextes in Korea identifiziert, analysiert und mithilfe eines Verhaltensexperiments anhand von Testpersonen in Korea und Deutschland geprüft. Im Ergebnis lässt sich ein signifikanter Einfluss auf das Entscheidungsverhalten der aggregierten kulturellen Faktoren unter den koreanischen Testpersonen feststellen. Die deutschen Testpersonen hingegen zeigen kein unterschiedliches Verhalten. Desweiteren lässt sich feststellen, dass der Faktor Seniorität einen Einfluss auf Entscheidungen in Korea ausübt. In Deutschland hingegen zeigen Testpersonen, die der gleichen Hochschule angehören, ein kooperatives Verhalten. Neben diesen Erkenntnissen wird die Studie dem Ruf nach einer tieferen Kontextualisierung von Forschungsvorhaben zum wirtschaftlichen Handeln gerecht, indem sie ein mehrstufiges Forschungsdesign vorschlägt, anhand dessen kulturelle Faktoren identifiziert
und deren Wirkung in einem weiteren Schritt empirisch geprüft werden können