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Running during pregnancy mitigates Alzheimer-linke neurovascular dysfunction in mouse offspring
No full textKörperliche Aktivität verbessert sowohl die Funktion des Gehirns von Gesunden als auch von Personen, die an der Alzheimer-Krankheit erkrankt sind. Bisher gab es jedoch nur wenige Untersuchungen, die sich mit dem Effekt von mütterlicher Aktivität auf die Gehirnfunktion der Nachkommen beschäftigt haben und wenn beschränkten sich diese auf gesunde Individuen.
Vorarbeiten konnten zeigen, dass mütterliches Laufen während der Schwangerschaft die Amyloidpathologie der Nachkommen im Alzheimer-Mausmodell signifikant verringert. In dieser Arbeit wurde darauf aufbauend der Einfluss pränataler physischer Aktivität auf die neurovaskuläre Dysfunktion im Tiermodell der Alzheimer-Erkrankung untersucht, als mögliche Erklärung dieses Effekts. Hierbei wurde die mütterliche Stimulation durch freiwilliges Laufen im Laufrad während der Schwangerschaft im Gegensatz zur Standardhaltung gewährleistet. Nach 5-monatiger Standardhaltung der Transgenen und Wildtyp-Mäuse wurden die Gehirne der Nachkommen untersucht. Dabei zeigt sich eine Verbesserung der neurovaskulären Funktion der transgenen Tiere durch veränderte Expression der Amyloid-β-Transporter und eine gesteigerte Angiogenese. Der Amyloid-β-Efflux Transporter Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) ist nach mütterlichem Laufen hochreguliert, während der Aβ-Influx Transporter Receptor for advanced glycation enproducts (RAGE) herabreguliert ist. Low-density lipoprotein receptor-related preotein 1 (LRP1), ein weiterer Amyloid-β-Efflux Transporter, zeigt sich unverändert. Jedoch konnte die transkriptionelle Herabregulation eines LRP1-Inhibitors festgestellt werden.
Daraus lässt sich schlussfolgern, dass der positive Effekt mütterlichen Laufens auf die Amyloidpathologie der Nachkommen durch eine Veränderung der neurovaskulären Funktion mitverursacht ist. Einen möglichen Übertragungsweg stellen epigenetische Veränderungen der Nachkommen dar. Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf den Menschen unterliegt der eingeschränkten Vergleichbarkeit vom Tiermodell der Alzheimer-Krankheit und der humanen Alzheimer-Erkrankung. Dennoch können diese experimentellen Daten zeigen, dass körperliches Training nicht nur auf das Individuum selbst sondern auch auf die nachfolgende Generation positive Effekte ausüben und damit der Entstehung einer neurodegenerativen Erkankung präventiv entgegenwirken kann.Physical activity protects brain function in healthy individuals and those with Alzheimer’s disease (AD). Evidence for beneficial effects of parental exercise on the health status of their progeny is sparse and limited to nondiseased individuals. Previous research show that maternal running interferes with offspring’s AD-like pathology. This work sought to decipher the underlying mechanisms in TgCRND8 mice. Maternal stimulation was provided by voluntary wheel running vs. standard housing during pregnancy. Following 5 month of standard housing of transgenic and wild-type offspring, their brains were examined for neurovascular dysfunction. Running during pregnancy improved the neurovascular function by orchestrating different Amyloid-Beta transporters and increasing angiogenesis. One possible explanation are epigenetic changes of the progeny
A contribution to optimization of road feedback and self aligning characteristics of electric power steering
No full textIn der vorliegenden Arbeit wird zunächst in das Thema der servounterstützten Lenksysteme eingeführt und die mit dem Technologiewandel von hydraulisch zu elektrisch unterstützten Systemen einhergehenden Vor- und Nachteile erklärt. Dabei wird die verminderte Rückmeldung elektromechanischer Lenksysteme als Teil des Lenkgefühls als Thema der Arbeit aufgegriffen. In der einleitenden Literaturrecherche werden die bislang untersuchten Methoden und Möglichkeiten zur Verbesserung der Rückmeldung elektromechanischer Lenksysteme erörtert. Dabei wird herausgestellt, dass rein mechanische Optimierungsmethoden zwar möglich sind, jedoch wegen der Vielzahl an Entwicklungskompromissen schnell an ihre Grenzen stoßen und daher die Regelungstechnik in den Fokus der Optimierungsmöglichkeiten rückt.
Zur theoretischen und simulativen Untersuchung der hydraulischen und elektromechanischen Lenksysteme, sowie für den Entwurf der Regelung werden im weiteren Verlauf der Arbeit geeignete Modelle entworfen. Die Validierung der Modelle und ihrer Parameter für den jeweiligen Verwendungszweck wird anhand des Vergleichs von Messdaten und Simulationsprognosen nachgewiesen.
In der nachfolgenden theoretischen Systemanalyse werden die rückmeldungsrelevanten Eigenschaften der Systeme und ihre dominanten Beitragsgeber identifiziert. Es zeigt sich, dass durch ein rein strukturelles Umlegen des Regeleingriffspunktes über eine virtuelle Messstelle zwischen Kugelumlaufgetriebe und Zahnstange, ein der hydraulischen Servolenkung ähnliches Rückmeldeverhalten erzeugt werden kann.
Auf Basis der entworfenen Modelle werden die bekannten Konzepte der Kennfeldregelung und der Handmomentenregelung sowie das in der vorliegenden Arbeit entwickelte Konzept der Unterstützungskraftregelung in der Simulation abgebildet und ihre aus der jeweiligen Struktur ableitbaren Eigenschaften diskutiert.
Im Anschluss daran werden die unterschiedlichen Konzepte der Kennfeldregelung, der Handmomentenregelung und der Unterstützungskraftregelung anhand ausgesuchter Simulationsergebnisse hinsichtlich ihrer rückmeldungsrelevanten Eigenschaften mit der hydraulischen Servolenkung verglichen. Nachfolgend wird das Konzept der Unterstützungskraftregelung auf ein reales System übertragen und am Prüfstand, sowie im Fahrzeug im Vergleich zu einer Kennfeldregelung vermessen. Die Auswertung der Messdaten zeigte, dass trotz der aus der Praxis stammenden notwendigen Beschränkungen die Potenziale zur Verbesserung der Lenkungsrückmeldung erhalten bleiben.
Im Verlauf der Arbeit wird weiterhin aufgezeigt, dass durch geeignete Wahl der Regelstrecke bei Verwendung der gleichen Reglerentwurfsmethodik, sowohl in der Theorie als auch in der Praxis eine signifikante Verbesserung der Rückmeldung elektromechanischer Servolenkungen erzielt werden kann. Als positiver Nebeneffekt führt die strukturell gegebene umfängliche Trägheitskompensation, sowohl im Führungs- als auch im Störgrößenübertragungspfad durch den fahrphysikalisch richtigen Lenkungsrücklauf zur gewünschten Eigenstabilisierung des Fahrzeugs.In the presented work the overall subject of power steering systems is initially introduced and the technological change from hydraulic to electrical supported systems is discribed. In this context the reduced road feedback of electric power steering systems compared to hydraulic power steering systems is chooses as the main problem to be solved. During the initial literature research known methods and possibilities to improve steering system road feedback are emphesized. It is shown that simple mechanical optimizations are very limited and that a more control oriented approach leads to more promising results.
During the work theoretical models of hydraulic and electric power steering models are derived. The models are used for further simulations and the design of closed loop control systems. The validity of the models is proven by comparison of simulation results and measurements.
The latter theoretical systems analysis helps to identify the dominant parameters for reduced steering system road feedback. It is shown that due to just structural changes in the control scheme the road feedback can be significantly improved. In fact introducing a virtual measuring point between ball-screw and steering rack helps an electric power steering system to reach almost the feedback characteristics of an hydraulic power steering system.
Bases on the derived models known concepts to control an electric power steering sytems are compared with the new approach. In the same context selected simulation results are compared to the simulation behavior of a hydraulic power steering system. Afterwards the new concept is realized on a test bench and in a car using a rapid prototyping system. The measurement results show that the theoretical potentials to improve road feedback are also existing in a real system.
A positive side effect is the significant improvement of the steering system supported self aligning characteristics of a car.
Finally a brief overview for further technical an academical use of the work is given
Adsorptive Entfernung von Schwefelverbindungen aus Erdgas
No full textDie vorliegende Arbeit behandelt die adsorptive Gasentschwefelung im kontinuierlich durchströmten Festbett. Sie setzt sich aus einem experimentellen und einem theoretischen Teil zusammen. Mit Hilfe einer im Rahmen der Arbeiten aufgebauten Festbettversuchsanlage konnten experimentelle Untersuchungen zur Abtrennung verschiedener toxischer Schwefelverbindungen aus kohlenwasserstoffhaltiger Matrix an zwei industriell eingesetzten Adsorbentien durchgeführt werden. Hierbei wurden zunächst binäre Gasmischungen untersucht. Durch die gewählte Untersuchungsmethode der Durchbruchskurvenmessung bestand die Möglichkeit, sowohl die Adsorptionskinetik als auch das Adsorptionsgleichgewicht der ausgewählten Stoffsysteme zu betrachten. Die erzielten Ergebnisse konnten mit den molekularen Eigenschaften der betrachteten Adsorptive korreliert werden. Im weiteren Projektverlauf wurden ternäre Stoffsysteme betrachtet. Bei Anwesenheit mehrerer adsorbierbarer Verbindungen konnten Koadsorptions- und Verdrängungseffekte nachgewiesen werden. Es zeigte sich ein starker Zusammenhang zwischen der Selektivität und den Moleküleigenschaften der beteiligten Verbindungen.
Durch Anwendung mathematischer Ansätze zur Beschreibung des instationären Stofftransports bei der Adsorption konnten die Systeme modelliert und simuliert werden. Hieraus konnten effektive Stoffdurchgangskoeffizienten bestimmt werden.
Bekannte Modelle zur Vorhersage von Mehrkomponentenadsorptionsgleichgewichten wurden auf die im Rahmen der Arbeit untersuchten ternären Stoffsysteme angewendet. Es zeigten sich gute Übereinstimmungen zwischen Modell und Experiment
Selbstregulationsprozesse und Hausaufgabenmotivation im Chemieunterricht
No full textHausaufgaben werden zumeist aufgegeben, um durch eine selbstständige und selbstregulierte Auseinandersetzung mit den Unterrichtsinhalten eine zusätzliche Lernzeit zu bieten, doch ein Effekt dieser zusätzlichen Lernzeit auf den Lernerfolg konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Vielmehr spielen neben der Kenntnis und Anwendung von Selbstregulationsstrategien motivationale Überzeugungen eine Rolle und beeinflussen die Anstrengung bei der Hausaufgabenerledigung.
Die mit dieser Arbeit verfolgten Ziele sind die Untersuchung des Einflusses von Hausaufgabenarten mit systematisch variierten Merkmalen auf die motivationalen Überzeugungen der Lernenden und die Untersuchung des Einflusses der motivationalen Überzeugungen auf die Hausaufgabenanstrengung und den Lernzuwachs der Lernenden. Dabei zeigt sich ein Einfluss der Merkmale Kontext und Anforderungsniveau der Inhalte auf die motivationalen Überzeugungen der Lernenden sowie ein Zusammenhang dieser Überzeugungen für zwei aufeinander folgenden Hausaufgaben. So wirkt sich ein Zuwachs der Motivation bei einer Aufgabenbearbeitung positiv auf die Motivation vor der Bearbeitung der nächsten Aufgabe aus, eine Abnahme der Motivation hingegen negativ. Lernende, die alle Aufgaben höher wertschätzen, erfahren einen größeren Lernzuwachs
Methoden zur Vorhersage von komplexen biomolekularen Strukturen
No full textDie erste hochaufgelöste Struktur eines Proteins wurde 1985 von John Kendrew und Max Perutz aufgelöst. Seitdem ist die experimentelle Aufklärung ein wichtiger Bestandteil der biologischen Forschung. Allerdings ist die Aufklärung der Strukturen von biomoleku- laren Komplexen sehr schwierig. Diese Strukturen sind jedoch immens wichtig für das Verständnis vieler biologischer Phänomene auf molekularer Ebene. Aus diesem Grund hat sich ein Forschungsfeld entwickelt, das computergestützte Modellierung zur Vorher- sage von biomolekularen Strukturen verwendet.
In dieser Promotionsschrift sollten Methoden zur Vorhersage von komplexen biomolekularen Strukturen entwickelt werden. Diese Methoden basieren auf drei unter- schiedlichen Ansätzen:
Die erste Methode wurde für Proteine entwickelt, die aus mehreren Domänen bestehen. Die Methode nutzt vorhandene Strukturen der einzelnen Domänen und experimentelle Daten, die geometrische Relationen der Domänen abbilden, und ermöglicht die Unter- suchung konformationeller Änderungen bedingt durch äußere Einflüsse, wie beispielsweise das Zuführen eines Substrates. Als Fallbeispiel wurde die Konformation des flexiblen zwei-Domänen Proteins peptidylprolyl cis/trans isomerase NIMA-interacting 1 (Pin1) untersucht, sowie die Änderung als Reaktion auf die Zugabe des Substrates polyethy- lene glycol (PEG).
Die zweite Methode basiert auf dem neuen Verfahren Direct Coupling Analysis (DCA), das es ermöglicht geometrische Kontakte von Aminosäuren anhand eines multiplen Sequenzalignments (MSA) vorherzusagen. DCA nutzt eine Korrektur zur Vermeidung einer Stichprobenverzerrung bedingt durch die Auswahl der Sequenzen für das MSA. Die hier vorgestellte Optimierung ermöglicht eine robustere Vorhersage der geometrischen Kontakte. Die optimierte Methode wurde für die Analyse von Human Immunodeficiency Virus-1 Envelope Protein (HIV-1 Env) eingesetzt.
Die letzte Methode wurde entwickelt, um Binderegionen des negativ geladenen Heparansulfates an Proteinen vorherzusagen. Dafür haben wir ein Modell entwickelt, das auf der elektrostatischen Wechselwirkung basiert. Die Fallbeispiele sind hier ver- schiedene Heparansulfat bindenden Proteine, wie das Chemokine CCL3 und den Hedgehog Proteinen.
Insgesamt wird gezeigt, dass für verschiedene Arten von biomolekularer Strukturen und Komplexe moderne computergestützte Methoden Einsichten liefern, die im Einklang mit Experimenten stehen
Correlation of particle fluxes and film properties deposited by vacuum arc
No full textTrotz der Tatsache, dass diamantähnliche Kohlenstoffschichten (DLC) seit langer Zeit bekannt und in verschiedenen Gebieten der Wissenschaft und Technik weit verbreitet sind, sind Sie immer noch Gegenstand ständigen wissenschaftlichen Interesses. Sie sind eine ganze Klasse von auf Kohlenstoff basierenden amorphen Schichten deren Eigenschaften stark von den Abscheidungs-Parametern definiert werden. In erster Linie werden die Filmeigenschaften durch Plasmaparameter (Teilchenenergie und Plasmachemie) bestimmt. Um diesen Einfluss zu demonstrieren, ist es notwendig diese Parameter getrennt zu prüfen. Jedoch gibt es nur wenige Plasmaquellen die fähig sind, diese Trennung durchzuführen. Einer von ihnen ist der Vakuumlichtbogen. Es ist eine wohlbekannte Abscheidetechnik, die in unterschiedlichen Betriebsarten arbeiten kann (kathodisch oder anodisch). Bisher sind diese Betriebsartem nur separat untersucht worden. Allerdings sind beide Betriebsarten und der Übergang zwischen ihnen nie in einem Komplex untersucht worden. Das Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss der Abscheidungsparameter von Vakuumlichtbogen-Plasmaquellen, die von kathodischen zur anodischen Betriebsart einstellbar sind, auf die chemischen, optischen und mechanischen Eigenschaften von diamantähnlichen Kohlenstoffschichten zu untersuchen.Despite the fact that diamond-like carbon (DLC) films have been known for a long time and widely used in various fields of science and technology, they are still the subject of permanent scientific interest. These films are a whole class of carbon based amorphous films which properties are strongly defined by the deposition parameters. In the first place, the film properties are determined by plasma parameters (particle energy and plasma chemistry). In order to demonstrate this influence, it is necessary to examine these parameters separately. But there are only a few plasma sources capable to perform this separation. One of them is the vacuum arc. Vacuum arc is a well-known deposition technique which can be operated in different modes (cathodic or anodic). Up to now, these modes were investigated separately. However, these modes and the transition between them were never investigated in one complex.
The aim of this work is to investigate the influence of the deposition parameters on the chemical, optical and mechanical properties of DLC films by the help of vacuum arc plasma source adjustable from cathodic to anodic arc modes
Spin dynamics and manipulation of nanostructured systems in simulation and experiment
No full textDiese Arbeit befasst sich mit der Manipulation der Magnetisierung in einem Multiferroikum und in einer Permalloy Nanostruktur. Im multiferroischen CoFe2O4-BaTiO3 Nanokompositsystem konnte durch oberflächensensitive Messmethoden und Röntgenbeugungsexperimente nachgewiesen werden, dass ein selbstorganisiertes Wachstum vorliegt. Es lässt sich eine Phasentrennung
zwischen den ferrimagnetischen CoFe2O4-Säulen und der ferroelektrischen BaTiO3-Matrix feststellen. Beide Phasen besitzen eine hohe kristalline Ordnung, wobei für das CoFe2O4 gegenüber dem Volumenwert eine um 0.5% reduzierte Gitterkonstante bestimmt wurde. Messungen der magnetischen Eigenschaften zeigen, dass durch diese
strukturelle Verzerrung eine uniaxiale magnetische Anisotropie im Nanokomposit erzeugt wird. Auf Grund der elastischen Kopplung beider Phasen an deren Grenzflächen lässt sich, mit Hilfe eines externen Magnetfeldes, eine Deformation des gesamten Nanokomposites
hervorrufen. Mittels XLD-Messungen kann ein direkter, elementspezifischer Zusammenhang zwischen der Orientierung der Magnetisierung (d.h. dem resultierenden magnetischen Moment des Co und Fe) und dem elektrischen Dipolmoment des BaTiO3 (bestimmt durch die Position des Ti) nachgewiesen werden. Die elektrischen Eigenschaften des Nanokomposites können daher mit einem externen Magnetfeldes kontrolliert werden.
Der zweite Bereich dieser Dissertation befasst sich mit der Beschreibung von dynamischen Prozessen einer Magnetisierung, die durch ein externes Hochfrequenzfeld angeregt wird. Hierzu wird ein mikromagnetisches Simulationsverfahren vorgestellt, mit dem
sich Experimente zur Ferromagnetischen Resonanz modellieren lassen. Um die Qualität des Verfahrens zu überprüfen, wurde die mikromagnetische Simulation der Dispersionsrelation der uniformen Mode (Resonanzlinienbreite und -position) eines dünnen Permalloy-Film in der Filmebene mit den Vorhersagen analytischer Theorien (Kittel)
verglichen. Es konnte eine maximale Abweichung von 0.02% ermittelt werden. Des Weiteren wurden die Dispersionsrelationen einer Permalloy-Leiterbahn in zwei magnetisch unterschiedlichen Orientierungen gemessen und simuliert. Im Gegensatz zum unstrukturierten Film, lassen sich verschiedene Arten von Anregungsmoden identifizieren. Es werden Modelle erläutert, anhand derer das Verhalten dieser Moden qualitativ
wiedergeben werden kann. Dabei wird berücksichtigt, dass dynamische Entmagnetisierungsfelder und Inhomogenitäten im statischen Entmagnetisierungsfeld auftreten. Auf Grund dieser Felder ist eine Analyse der Resonanzpositionen mittels der Kittelgleichung nicht möglich bzw. müssen Hilfsannahmen wie eine effektive Leiterbahnbreite
eingeführt werden. Der Vergleich von simulierten und gemessenen Anregungsmoden zeigt, dass die hohe Abweichung bestimmter Anregungsmoden auf die Rauigkeit der Leiterbahnränder zurückgeführt werden kann. Des Weiteren weicht entweder die Sättigungsmagnetisierung
des Probensystem, gegenüber dem Volumenwert von Permalloy, um 10% ab, oder es liegt ein reduzierter g-Faktor von g = 2.045 vor
Korrelationsstudie zwischen Elektronenstrahl-Tomografie (EBT) und Herzszintigrafie bei KHK
No full textDie vorliegende retrospektive Studie wurde in den Abteilungen für Nuklearmedizin und Kardiologie der Universitätsklinik Essen durchgeführt. Es erfolgte eine Auswertung von 115 Patienten mit Angina pectoris und dem Verdacht auf eine KHK. Bei allen Patienten erfolgte eine Analyse der Morphologie (EBT: Kalkscore) und der Perfusion (Myokardszintigrafie: Ischämiescore und Narbenscore). Eine Koronarangiografie als Goldstandard wurde zusätzlich bei 98 dieser Patienten durchgeführt.
Die Ergebnisse der Morphologie (EBT: Kalkscore) und der Perfusion (Myokardszintigrafie: Ischämiescore und Narbenscore) stimmen nur tendenziell miteinander überein. Aus der schwachen Korrelation wurde geschlossen, dass EBT und Myokardszintigrafie nur mit Einschränkung vergleichbare Informationen liefern. Dies bedeutet, dass selbst bei einer erheblichen Plaquebildung noch keine Störung der Perfusion resultiert. Der Grund liegt im Remodeling, was dazu führt, dass das Koronargefäß bei zunehmender Plaquegröße größer wird und damit eine ausreichende Durchblutung des Herzmuskels gewährleistet ist.
Im Vergleich zur Koronarangiografie als Goldstandard wurde mit der Bestimmung von Ischämiescore bzw. Narbenscore eine Sensitivität von 59 % bzw. 41 % und Spezifität von 59 % bzw. 94 % erreicht. Die negativen Vorhersagewerte betrugen 77 % bzw. 79 %, die positiven Vorhersagewerte lagen bei 38 % bzw. 75 % und die Validität bei 59 % bzw. 78 %. Mit der Bestimmung des Kalkscores konnte bei einem Schwellenwert von >100 eine Sensitivität von 76 % und Spezifität von 78 % erreicht werden. Der negative bzw. positive Vorhersagewert lagen bei 88 % bzw. 59 % und die Validität bei 77 %.
Die EBT scheint als Gatekeeper vor Durchführung Koronarangiografie besser geeignet zu sein, als die Myokardszintigrafie, da weniger Patienten mit unauffälligem Score übersehen worden wären (12 % vs. 21 %). Allerdings müsste dafür in Kauf genommen werden, dass sich mehr Patienten unnötigerweise einer belastenden Koronarangiografie unterziehen (41 % vs. 25 %). Eine Kombination der Ergebnisse beider Methoden erscheint nicht sinnvoll, da dann die Sensitivität deutlich abgefallen wäre. Diese Schlussfolgerungen werden auch durch die Literatur gestützt. So finden sich zahlreiche Studien, in denen ein Zusammenhang zwischen Koronarkalk und einem erhöhten Risiko von koronaren Ereignissen belegt wird und auch in den neuesten Übersichten wird eine Untersuchung auf Koronarkalk empfohlen
Contribution of ipsilesional versus contralesional pyramidal tract plasticity
No full textSchlaganfall trägt zu erhöhter Mortalität und Morbidität trotz akut intensivmedizinischer Behandlung. Trotz vielversprechenden Ergebnisse von Seite der Akutbehandlung, die preklinische und klinische Versuche, die die Morbidität und Mortalität beim Schlaganfall in die postakute bis chronische Phase zu reduzieren versuchen, bleiben frustrierend.
Nach dem Schlaganfall, das Hirnparenchym ist einem Reorganisationsprozess ausgesetzt indem vertiefte interzelluläre und zellulär-extrazelluläre Interaktionen eine wichtige Rolle spielen. Das Ontogenese Software wird „restarted“ und damit die endogene Plastizität nach dem Schlaganfall steigt. In wie fern wir diese Eigenschaft für therapeutische Zwecke „ausbeuten“ können bleibt bis jetzt unklar, allerdings man beobachtet bereits in viele Studien eine breitere Therapiefenster mit verlängertem Effekt und Erholungspotenzial nach dem Schlaganfall.
In unserem Projekt haben wir mittels mehreren Readouts die Effekten von Erythropoietin (EPO) und Vascular endothelial growth factor (VEGF) auf die Neuroplastizität der langen Bahnen nach dem Schlaganfall untersucht.
VEGF ist ein Wachstumsfaktor mit pleiotropen Effekte nach dem Schlaganfall und ist vor allem in die Astroglia und Mikroglia zusammen mit dem Rezeptoren VEGFR1 und VEGFR2 zu finden. In die akute Schlaganfall Phase VEGF ist für verschiedene Effekten in die Penumbra Region zuständig wie Förderung des neuronalen Überlebens, der Angiogenese Prozessen, der Proliferation von neuralen Stamzellen, deren Migration und Differenzierung. Anhalt neuen Studien wurde den VEGFR2 in den kontralesionalen Motorkortex nach dem Schlaganfall identifiziert . Diese Entdeckung weisst indirekt auf einer funktionelle Rolle der VEGF auf die kontralesionale Hemisphäre. Bis jetzt bleibt allerdings die Rolle der VEGF Therapie in die axonale Plastizität der langen Bahnen nach dem Schlaganfall unerforscht und dadurch auch seiner möglichen therapeutischen Rolle in die funktionelle Erholung.
EPO ist ein Wachstumsfaktor mit einem breiten Spektrum der schon für klinische Verwendung zugelassen ist und damit zu einer schnelleren Translationsphase von preklinischen zu klinischen Experimenten geeignet ist. Die erste klinische Studie in der Erythropoietin nach dem Schlaganfall untersucht worden ist, zeigte eine Verbesserung der neurologischen Outcome mit Verkleinerung der ischämischen Schaden. In eine weitere Studie wurde dann der Effekt von EPO in 522 Patienten untersucht und zeigte dass die Verabreichung des EPO zusammen mit recombinant tissue-plasminogen activator (rt-PA) akut nach dem Schlaganfall zu einer signifikanten Nachblutung, Hirnödem und thromboembolische Ereignisse führte. Eine Falschinterpretation dieser Studie wird in die Zukunft für eine Ablehnung der EPO Therapie in Schlaganfall führen, obwohl eine alleinige Verabreichung des Epo eine Verbesserung zeigte. Unsere Studie untersucht die Effekte der Epo Therapie verabreicht drei Tage nach dem Schlaganfall mit Fokus auf die axonale Plastizität und funktionelle Erholung.
Als Schlaganfall Model wurde eine 30 minutige Okklusion der A. cerebri media (MCAO) linkshemisphärisch durchgeführt. Die Verabreichung der Wachstumsfaktoren erfolgte am dritten postoperativen Tag mittels Alzet Pumpen die intraventrikulär implantiert wurden und eine kontinuierliche Verabreichung für verschiedene Zeitspannen gewährleistete. Als Kontrolle wurden die Pumpen mit NaCl 0.9% gefüllt und gemäss dem gleichen Protokoll intraventrikulär verabreicht. Sechs Wochen nach dem Schlaganfall und Therapie wurden die motorische Kortexanteile ipsi- und kontralesional mittels anterograden Tracttracers [Biotinyliertes Dextrane amid (BDA) in den kontralesionalen Motorkortex und Cascade Blue (CB) in den ipsilesionalen Motorkortex] markiert. Zwei Monate Postischämie wurden die Mäuse in Narkose getötet und das Gewebe für weitere molekularbiologische, biochemische, enzymologische, zytologische und genetische Untersuchungen verwendet. Die funktionelle Erholung als Korrelat zu Neurorehabilitation nach dem Schlaganfall wurde mittels RotaRod test, Grips strength test und Anxiety Test untersucht.
Gemäss unseren Ergebnisse, VEGF und EPO Therapie verabreicht drei Tage nach dem Schlaganfall unterstützen die funktionelle Erholung durch koordinierte jedoch unterschiedliche Mechanismen die die Plastizität der langen Bahnen in der kontralesionalen Hemisphäre stimulieren. EPO zeigte vor allem eine vermehrte Translation der Plastizitätsgenen in der kontralesionalen Hemisphäre nach dem Schlaganfall die für eine erhöhte axonale Plastizität kontralesional verantwortlich waren. VEGF therapierten Tieren zeigten auch Erhöhung der axonalen Plastizität nach dem Schlaganfall kontralesional aber auf molekularer Ebene war das Effekt am besten durch eine Unterregulation von Plastizität hemmenden Substanzen in der Extrazellulären Matrix zu erklären.Stroke incidence is increasing due to the rapidly aging population in developed countries. Whereas untreated acute middle cerebral artery occlusion (MCAO) causes death in 20% of patients and long-term disability in more than 70% of patients, acute stroke therapy with rapid vessel recanalization significantly reduces mortality without influencing functional recovery beyond the acute stroke phase. This lack of functional recovery suggests a need for innovative therapies that can restore function after stroke.
The purpose of these studies was to examine the effects of delayed administration of the growth factors erythropoietin (Epo) and vascular endogenous growth factor (VEGF) on functional neurological recovery and pyramidal tract plasticity in mice.
The first study investigated how subacute delivery of Epo, starting at 3 days after stroke onset and continuing for 30 days (1 I.U. /day or 10 I.U. /day; via mini osmotic pump), influenced neuronal survival, axonal sprouting and neurological function recovery in C57Bl6/j mice submitted to 30-min MCAO.
Epo administered in a 10 I.U. /day dose, in contrast to the 1 I.U. /day administration, showed a significant increase in neuronal survival and CD31 + newly-formed capillaries. This vascular growth enabled further neuroregeneration processes. Functional behavioral tests showed a significant improvement of motor coordination (RotaRod test) and grip strength (Grips strength test) among mice with 10 I.U. /day Epo administration, with no improvement for the low dose group.
To investigate the neurological changes underlying these results, two anterograde tract tracers (dextrane amines) were injected in the motor cortex ipsilateral and contralateral to the ischemic lesion, in mice treated with the higher Epo dose. Histological evaluation of the tracers, both at the level of rubral and facial nucleus, showed that functional recovery in these animals was due to an increase of contralateral projections, accompanied by a compensatory decrease of ipsilateral projections.
In the second study, VEGF was investigated due to its dual actions on vessels and neurons, which have potential for promoting long distance axonal plasticity in the ischemic brain.
Mice were submitted to 30 minutes MCAO, followed by the intraventricular delivery of normal saline or VEGF (0.004 or 0.02 µg/day) starting 3 days post-ischemia. The outcome parameters were functional neurological recovery, long distance axonal plasticity by anterograde tract tracing and cellular and molecular responses examined by histochemistry, RT-PCR and Western blots.
VEGF promoted neurological recovery when administered at the higher dosage, by stimulating long distance axonal plasticity in the contralesional but not ipsilesional pyramidal tract system. This observation was accompanied by deactivation of matrix metalloproteinase-9 (MMP9) in the ipsilesional brain tissue and downregulation of axonal growth inhibitors and guidance molecules in the contralesional brain tissue.
The results support the concept that brain plasticity is consistent with coordinated axonal growth responses both ipsilateral and contralateral to the site of stroke. Considering that Epo is well tolerated in humans, clinical studies are now conceivable in which Epo is applied in patients in the post-acute stroke phase
Temperature induced change in aliphatic monolayers observed by vibrational sum-frequency generation spectroscopy
No full textIm Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden organische Monoschichten untersucht. Dabei wurden im Wesentlichen zwei verschiedene Probensysteme im Temperaturbereich von 300 bis 500 K untersucht. Bei der zur Charakterisierung verwendeten Analysemethode handelt es sich um die sogenannte Summenfrequenz Spektroskopie, eine inhärent oberflächenspezifische Schwingungsspektroskopie. Durch die Beobachtung verschiedener Schwingungsmoden im Temperaturverlauf lassen sich Rückschlüsse über mikroskopische Struktur innerhalb der Monoschicht ziehen. Es war in diesem Zusammenhang auch möglich, Rückschlüsse auf Reaktionsenthalpien für Konformationsänderungen zu ziehen.In the context of the presented thesis organic monolayers have been studied. In this context essential two different sample systems have been analyzed at temperatures between 300 and 500 K. The analytical method used for the characterization is the so-call sum-frequency generation spectroscopy, an inherently surface specific form of vibrational spectroscopy. By monitoring various vibrational modes with respect to temperature change conclusions regarding the microscopical structure within the monolayer can be drawn. In this context it was also possible to draw conclusions with respect to the reaction enthalpy for conformational changes