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Investigation of ERK activity as a proxy for targeted therapy resistance in KRAS-mutant colorectal cancer
No full textMutationen in der RAS-Genfamilie, insbesondere in KRAS, treten häufig bei kolorektalem Karzinom (CRC) auf und erschweren zielgerichtete Therapien erheblich. Trotz der Entwicklung mutationsspezifischer RAS-Inhibitoren stellt die erworbene Resistenz eine zentrale Herausforderung dar, die häufig durch die Reaktivierung downstreamer Signalwege verursacht wird. Diese Studie untersucht die Wirkung des neuartigen Breitband-RAS-Inhibitors RMC-7977 (RASi) in KRAS-mutierten CRC-Zellen und analysiert die zugrunde liegenden Mechanismen der Resistenzbildung. Der RASi inhibierte effektiv die ERK-Signalübertragung, reduzierte die Zellproliferation und induzierte Apoptose. Zur Echtzeitüberwachung der ERK-Dynamik wurde ein zweifarbiges ERK-Reportersystem (FIREX) entwickelt, das eine unabhängige Visualisierung der zytoplasmatischen und nukleären ERK-Aktivität ermöglicht. Eine langfristige Exposition gegenüber dem RASi führte zur Selektion resistenter Zellpopulationen mit spezifischen ERK-Reaktivierungsmustern, die anhand ihrer FIREX-Aktivität charakterisiert wurden. Multi-Omics-Analysen, einschließlich Exom-, Transkriptom- und Phosphoproteom-Analysen, zeigten signifikante Unterschiede zwischen den resistenten Zellsubpopulationen, insbesondere Veränderungen in den MAPK- und PI3K-Signalwegen. Auffällig war, dass Zellen mit hoher ERK-Reporteraktivität die KRAS Y71H-Mutation aufwiesen, während Subpopulationen mit überwiegend zytoplasmatischer ERK-Aktivität die RAF1 S257L-Mutation trugen. Bemerkenswerterweise zeigten CRC-Zellen mit der RAF1 S257L-Mutation eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der kombinierten RAS- und RAF-Inhibition, was eine potenzielle therapeutische Strategie zur Überwindung von Resistenzen darstellt. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Komplexität der RASi-Resistenzmechanismen in CRC und unterstreichen die Bedeutung der Integration von Echtzeit-ERK-Monitoring mit Multi-Omics-Analysen zur Optimierung kombinatorischer Behandlungsstrategien.Mutations in the RAS gene family, particularly KRAS, are frequently observed in colorectal cancer (CRC) and pose significant challenges for targeted therapies. Although RAS mutation-specific inhibitors have been developed, acquired resistance remains a major obstacle, often driven by the reactivation of downstream signaling pathways. This study investigates the effects of the novel broad-spectrum active-state RAS inhibitor RMC-7977 (RASi) in KRAS-mutant CRC cells and explores mechanisms underlying resistance development. The RASi effectively inhibited ERK signaling, leading to reduced proliferation and apoptosis induction. To monitor ERK activity dynamics in real-time, a dual-color ERK reporter system (FIREX) was developed, enabling independent visualization of cytoplasmic and nuclear ERK activity. Long-term RASi exposure led to the emergence of resistant cell populations exhibiting distinct ERK reactivation patterns, which were subsequently sorted based on their FIREX activity. Multi-omics analyses, including whole-exome, transcriptome, and phosphoproteomic profiling, revealed key molecular differences between resistant subpopulations, particularly alterations in the MAPK and PI3K signaling pathways. Notably, cells with high ERK reporter activity harbored the KRAS Y71H mutation, while those with predominantly cytoplasmic ERK activity carried the RAF1 S257L mutation. Importantly, CRC cells with the RAF1 S257L mutation displayed increased sensitivity to combined RAS and RAF inhibition, highlighting a potential therapeutic strategy to overcome resistance. These findings underscore the complexity of RASi resistance in CRC and emphasize the importance of integrating real-time ERK activity monitoring with multi-omics approaches to refine combination therapies
Filming events
No full textEckardt argues against the ontological reduction of events to “little movies in time and space.” In this paper I explore what this means for the representation of events in visual discourse, specifically film. As it turns out, we can build a rather intuitive film semantics on top of the ‘regional event’ ontology that Eckardt rejects. But we can also follow Eckardt’s reasoning and incorporate her participant-based event ontology
Part II: Theoretical Checkpoints
No full textAn optimal algebraic framework of particle physics has a number of checkpoints to pass. As a minimum, models should ⟨1⟩ conform to the Coleman‐Mandula theorem (or establish a loophole), ⟨2⟩ evade familiar fermion doubling problems, ⟨3⟩ naturally explain the Standard Model's chirality, ⟨4⟩ exclude B‐L gauge symmetry at low energy, and ⟨5⟩ explain the existence of three generations. The framework introduced in ref. [1] is shown to passes checkpoints ⟨1⟩,⟨2⟩,⟨3⟩,⟨4⟩, and has yet to cross ⟨5⟩. The discussion is concluded by elucidating an unexpected appearance of spacetime symmetries.VW Stiftung, Humboldt‐Universität zu BerlinPeer Reviewe
The German national cohort study on the development of motor performance, physical activity and health in children and adolescents: the MoMo 2.0-Study protocol
No full textIntroduction: Regular physical activity (PA) and good motor performance are essential for children’s physical and mental health. However, historical trends suggest that levels of PA and motor performance in children and adolescents are at a low point. The relationships between PA, motor performance, health and their respective determinants, as well as their individual development throughout childhood and adolescence, are not yet fully understood. Therefore, continuous monitoring of PA, motor performance and health is needed to identify vulnerable subpopulations and provide data for policy-makers and health promotion professionals. The Motorik Monitoring 2.0-Study aims to analyse the developmental, historical and periodic trends in motor performance and PA, as well as the underlying determinants, in children and adolescents in Germany. Methods and analysis: A representative sample of children and adolescents aged 4–17 years is drawn across 195 sample points in Germany. The assessment, carried out by test instructors, includes (1) a PA questionnaire covering different settings, including determinants, (2) anthropometric measures, (3) fine and gross motor performance tests focusing on coordination, flexibility, strength and endurance, (4) 24 hours device-based measured physical behaviour by accelerometry for 1 week and (5) a health interview focusing on health behaviour, physical and mental health as well as socioeconomic status. In addition, external data may be linked to the study using geographical information systems (eg, area deprivation, access to sports facilities). Analyses will be conducted using mixed-effects models to account for the nationwide structure of the study. Ethics and dissemination: Ethical approval was obtained from the Ethics Committee of the Karlsruhe Institute of Technology. Results will be published in open-access scientific journals and disseminated at congresses for scientists, policy-makers and stakeholders. Trial registration number: The study was registered in the NFDI4health database ( https://csh.nfdi4health.de/resource/1034 ). The NFDI4health database is a central platform of the National Research Data Infrastructure for Personal Health Data. It is used to collect, manage and provide health data for scientific research and facilitates access to high-quality data for epidemiological and clinical studies.Peer Reviewe
European Contract Law and Regulation
No full textThis article starts from the assumption that after the landmark decision of the European Court of Justice in Dieselgate of 2023, the relationship between (European) Contract Law, more broadly Private Law, and Regulation has to be revisited – in many ways. It is just as revolutionary for the whole of public good regulation as Courage was for the sub-area of antitrust law in 2001 (which led to the highly important Antitrust Damages Directive). The article tries to explain: that contract law and company law largely run in parallel, as they are the two prime fields of party autonomy, of shaping the economy and hence also of broad public good regulation; and that the development was from a primarily internal market oriented model (black box) to a more participatory model (red box) to one which increasingly gives public autonomy its equally important role besides private autonomy (green box). It sees this development in legislation, case law, but importantly, also in theory: to reach increasingly the Habermasian state of equal importance of private autonomy and public autonomy. This red thread has been little developed in literature even for legislation and case law, but certainly for underpinning social sciences and philosophical theory. Sustainability regulation – both social and ecological – is at the heart of this development. With this background, the article rather pleads for an integration of the two poles – than for a separation – and clearly favours a view, which would allow for private party claims whenever there are identifiable victims and harm (no superiority of the public good over private compensation). Case studies try to deepen these views in certain selected and paradigmatic areas: from regulation of consumer credit, via unfair terms to sales agreements. 5Résumé Cet article part de l’hypothèse qu’après la décision historique de la Cour de justice de l’Union européenne dans l’affaire Dieselgate de 2023, la relation entre le droit des contrats (européen), plus largement le droit privé, et la réglementation doit être réexaminée – sous de nombreux aspects. Elle est tout aussi révolutionnaire pour l’ensemble de la réglementation du bien public que ne l’était l’arrêt Courage pour le sous-domaine du droit de la concurrence en 2001 (qui a conduit à la très importante directive Dommage en droit de la concurrence). L’article tente d’expliquer que le droit des contrats et le droit des sociétés suivent en grande partie des trajectoires parallèles, puisqu’ils sont les deux principaux domaines de l’autonomie des parties, de la structuration de l’économie et donc aussi de la réglementation du bien public; et que l’évolution a été d’un modèle principalement axé sur le marché intérieur (boîte noire) vers un modèle plus participatif (boîte rouge), puis vers un modèle qui attribue de plus en plus à l’autonomie publique un rôle aussi important qu'à l’autonomie privée (boîte verte). Cette évolution se constate dans la législation, la jurisprudence, mais surtout dans la théorie: visant à atteindre de plus en plus l’état habermassien de l’égale importance de l’autonomie privée et de l’autonomie publique. Ce fil conducteur a été peu développé dans la littérature, même en ce qui concerne la législation et la jurisprudence, mais certainement pour les sciences sociales et la théorie philosophique. La réglementation en matière de durabilité – tant sociale qu’écologique – est au cœur de cette évolution. Dans ce contexte, l’article plaide pour une intégration des deux pôles – plutôt que pour une séparation – et privilégie clairement un point de vue qui permettrait les réclamations des parties privées chaque fois qu’il existe des victimes et des préjudices identifiables (pas de supériorité du bien public sur l’indemnisation privée). Des études de cas tentent d’approfondir ces points de vue dans certains domaines sélectionnés et paradigmatiques: de la réglementation du crédit à la consommation, en passant par les clauses abusives jusqu’aux contrats de vente.Der Beitrag nimmt das Leuchtturm-Urteil des EuGH in Dieselgate von 2023 zum Ausgangspunkt, um das Verhältnis von Europäischem Vertrags-, oder allgemein Privatrecht, und Regulierung neu zu beleuchten – aus mehrfacher Perspektive. Das Urteil erscheint vergleichbar grundstürzend für den Gesamtkomplex Regulierung wie das Courage-Urteil von 2001 für das Wettbewerbsrecht (das immerhin zur groβen ordnenden Schadensrechts-Richtlinie führte). Hauptgehalte des Beitrages sind: dass Vertrags- und Gesellschaftsrecht groβteils parallel laufen, weil sie auch die beiden Hauptgebiete der Privatautonomie, allgemeiner: wirtschaftlicher Gestaltung sind, und folglich auch der Regulierung im öffentlichen Interesse; dass dabei die Entwicklung reichte von einem stark binnenmarktorientierten Modell (black box) zu einem, in dem Partizipation vielfach vertieft und gefördert wurde (red box), bis hin zu einem, in dem das Allgemeingut wieder schwergewichtig prägend wird (green box). Der Beitrag verortet diese 6 Entwicklung in Gesetzgebung, Rechtsprechung, vor allem aber in Sozialtheorie und - philosophie. Zunehmend wird nach einem Gleichgewicht im Sinne von Habermas zwischen privater und öffentlicher Autonomie gestrebt, zunehmend werden beide tatsächlich als gleichwertig gesehen. Dieser rote (Entwicklungs-)Faden wurde wenig betont und untersucht im Schrifttum, nicht einmal für Gesetzgebung und Rechtsprechung, noch weniger für die Theorie. Nachhaltigkeitsregulierung – auf sozialem wie ökologischem Terrain – steht im Zentrum dieser Entwicklung. Auf diesem Hintergrund spricht sich der Beitrag für eine möglichst weitgehende Integration beider Extreme aus – nicht für dezidierte Scheidung – und ganz besonders dafür, dass private Ausgleichsansprüche immer bestehen, wenn Schaden und Geschädigter individualisiert werden können (kein Vorrang des reinen Funktionsschutzes / Allgemeinwohldenkens). Fallstudien vertiefen diese Thesen für ausgewählte, besonders paradigmatische Bereiche (in ihrer Entwicklung): vom Verbraucherkredit über das Klausel- bis hin zum Kaufrecht.Peer Reviewe
“I gang ge bachhopsë.” A Swabian grammaticalization story
No full textThe German dialect Swabian features a propositive construction consisting of a form of the verb ‘to go’, a particle ge and an infinitive (‘I gang ge schaffë’). This construction has the same roots as the Alemannic verb doubling construction, but has not proceeded as far on the grammaticalization cline. In this article, a scenario of the grammaticalization, that is, the semantic bleaching process and the syntactic reanalysis of the Swabian propositive and the Alemannic verb doubling construction is presented, taking into account the syntactic properties of either construction
Untersuchungen zum Wasserhaushalt, zur Knöllcheninfektion und symbiotischen N2-Fixierung der Sojabohne (Glycine max. (L). Merr.) zur Optimierung des Sojaanbaus unter kontinental geprägten Standortbedingungen Mitteleuropas
No full textHohe Sojabohnenimporte und damit verbundene Umweltprobleme erfordern ein Umdenken in der Landwirtschaft, um den Bedarf an pflanzlichem Eiweiß zu decken. Die Sojabohne bietet ein hohes Potenzial, da sie bisher in geringem Umfang in Mitteleuropa angebaut wird. Zwischen 2017 bis 2019 wurden Gefäß- und Feldversuchen an verschiedenen Standorten Deutschlands und Polens durchgeführt. Die Forschungsziele waren a) die Überdauerung von Bradyrhizobium sp. im Boden mit unterschiedlicher Sojabohnenanbauhistorie zu untersuchen, b) die Auswirkungen einer Inokulation von Sojabohnen im Zwischenfruchtanbau auf die nachfolgende Sojabohnen-Hauptkultur zu testen sowie c) das Wurzelwachstum der Sojabohne und die Fähigkeit der Nährstoffaufnahme aus dem Unterboden zu beleuchten.
Die DNA-Sequenzierung aus den Bodenproben zeigte, dass Bradyrhizobium sp. auch unter mitteleuropäischen Standortbedingungen persistent ist und auch nach einer siebenjährigen Anbaupause eine effektive Symbiose mit der Sojabohne eingehen kann. Durch den Zwischenfruchtanbau mit Sojabohne, konnte in der darauffolgenden Hauptkultur Sojabohne eine Erhöhung der Knöllchenanzahl an den Seitenwurzeln um 43 % sowie eine Ertragssteigerung von 15 % bei Impfung der Sojabohne im Zwischen- und Hauptfruchtbau dokumentiert werden. Sojabohnen können sowohl auf Sand-, als auch auf Lößböden bis 1,35 m tief wurzeln und erreichten im Oberboden eine Wurzellängendichte bis 2,4 cm/cm3. Außerdem wurde gezeigt, dass Sojabohnen trotz Trockenphasen 15 % des oberflächlich ausgebrachten 15N-markierten Stickstoffs, in regenreichen Jahren sogar 67 % des oberflächlich ausgebrachten Stickstoffs aufnahmen. Bis zur Blüte nahmen die Pflanzen aus einer Tiefe von 0,3 m zwischen 19 und 77 % des ausgebrachten Stickstoffs auf und aus 0,6 m Bodentiefe zwischen zwei und 64 %. Die Sojabohne war in der Lage, ihren Stickstoffbedarf aus bodenbürtigen Quellen zu decken und die Ertragsbildung in Trockenperioden durch eine Wasseraufnahme aus dem Unterboden zusichern.High soybean imports and the associated environmental problems require a rethink in domestic agriculture in order to meet the demand for vegetable protein. Soybeans offer great potential in this context, although they have only been cultivated on a small scale in Central Europe to date compared to consumption. Between 2017 and 2019, container and field trials were conducted at various locations in Eastern Germany and Poland. The research objectives were a) investigate the persistence of Bradyrhizobium sp. in soils with different soybean cultivation histories, b) test the effects of soybean inoculation in intercropping on the subsequent soybean main crop and c) shed light on the root growth of soybeans and the ability to take up nutrients from the subsoil. The sequencing of DNA from the soil samples showed that Bradyrhizobium sp. is persistent even under Central European site conditions and can form an effective symbiosis with soybeans even after a seven-year cultivation break. In addition, intercropping with soybeans in the subsequent main crop soybeans led to a 43 % higher number of nodules on the lateral roots and to a yield increase of 15 % when the soybeans were inoculated in the intercrop and in the main crop. Soybeans can root up to 1.35 m deep on both sandy and loess soils and reach a root length density of up to 2.4 cm/cm3 in the topsoil. It was also shown that soybeans took up 15 % of the nitrogen applied to the surface in dry periods and 67 % in rainy years, between 19 and 77 % of the nitrogen applied at a soil depth of 0.3 m and between 2 and 64 % of the nitrogen applied at a soil depth of 0.6 m by the time of flowering. This means that soybeans with well-developed root systems that extend deep into the soil are able to meet their nitrogen requirements from soil-borne sources and ensure yield formation in dry periods by absorbing water from the subsoil
Aristotle on the Origin of Species
No full textIn dieser Studie wird erstens argumentiert, dass Aristoteles die zahlreichen Ähnlichkeiten und Unterschiede, die er zwischen Menschen und anderen Lebewesen beobachtet, durchaus erklären kann – und zwar trotz seiner Ablehnung der Evolution. Aristoteles habe eine ursprünglich von Platon in dessen Symposion und Timaios entwickelte Konzeption von Lebewesen, die aus drei Annahmen bestehe. Erstens besäßen Lebewesen ihre teleologischen Eigenschaften letztendlich deswegen, damit ihre Tätigkeiten der möglichst lustvollen Tätigkeit Gottes möglichst ähnlich sind. Zweitens „gelinge“ dies ihnen nur insofern, als sie bestimmte „grundlegende“ Eigenschaften besitzen, d. h. Eigenschaften, die ihnen allen gemeinsam sind, z. B. einen aufrechten Gang – im Gegensatz zu den Eigenschaften, die ihnen spezifisch sind, z. B. Flossen. Drittens besäßen Lebewesen sowohl ihre grundlegenden als auch ihre spezifischen Eigenschaften nur insofern, als ihre materielle Veranlagung dies erlaube. Alle Lebewesen seien dem menschlichen Ideal also ähnlich, insofern sie demselben göttlichen Ideal nachstreben, aber unähnlich, insofern ihre materielle Veranlagung der seinen unterlegen ist. In dieser Studie wird zweitens argumentiert, dass sich diese ontologische Konzeption von Lebewesen zu der von Aristoteles in seiner Biologie entwickelten naturphilosophischen Konzeption verhält wie Sein zu Werden. Im scheinbaren Gegensatz zu seiner ontologischen Konzeption von Lebewesen nimmt Aristoteles in seiner Biologie an, dass Lebewesen ihre teleologischen Eigenschaften letztendlich um Gottes Ewigkeit willen – und deswegen um der Reproduktion ihrer Form willen – besitzen, und dass ihre Form in diesem Sinne mit ihrer Zweckursache identisch sei. Dies tue er aber nur, weil er sich in seiner Biologie ausschließlich mit Lebewesen befasst, insofern sie in Bewegung sind. Als solche ist Aristoteles’ ontologische Konzeption vielmehr ersichtlich aus seiner Metaphysik und, paradoxerweise, aus seiner Moral- und Politikphilosophie.This study firstly argues that, despite his rejection of evolution, Aristotle can explain the numerous similarities and differences he observed between humans and other living beings. He does so, it claims, in terms of a conception of living beings originally developed by Plato in the Symposium and Timaeus. This conception states, first, that living beings have their teleological features in order for their activities to approximate the most pleasurable cognition of the finest object that is identical with God’s Activity. Second, it states that they can achieve this goal only to the extent that they possess certain “fundamental” features—i.e., features that, as opposed to the features that are specific to them, e.g., fins, they possess (to some degree) by definition, e.g., upright posture. Third, Aristotle's conception of living beings states that the degree to which they possess these features is determined by their material constitution. In short, all living beings are similar to the human ideal insofar as they aim at the same divine ideal, but different insofar as their material constitution is inferior. Secondly, this study argues that this ontological conception of living beings is related to the natural-philosophical conception Aristotle presupposes in his biology as being to becoming. In apparent contrast to his ontological conception, Aristotle in his biology assumes that living beings possess their teleological features in order to imitate God’s eternity, and thus for the sake of reproducing their form, that their form is identical with their final cause, and the higher capacities of their soul for the sake of nutrition. He does so, however, only because, in his biology, he is only concerned with living beings insofar as they are in motion. Rather than from his biology, it follows that Aristotle’s ontological conception of living beings is more apparent from his Metaphysics and, paradoxically, from his moral and political philosophy
Zur Beschulung von aus der Ukraine geflüchteten Schüler*innen: Ergebnisse einer Interviewstudie mit Müttern
No full textDer Beitrag beschäftigt sich mit der Beschulung neu zugewanderter Schüler*innen aus der Ukraine. Auf Basis einer Interviewstudie mit 24 Müttern solcher Schüler*innen werden Beschulungserfahrungen, die Teilnahme am ukrainischen Distanz-Unterricht sowie Bildungsorientierungen der Familien beleuchtet sowie die Relevanz der Erkenntnisse für die Beschulungs- und Unterrichtspraxis neu zugewanderter Schüler*innen diskutiert.The article explores the topic of the schooling of newly immigrated pupils. Employing an interview study with 24 mothers of such pupils, it examines schooling experiences, participation in lessons in the Ukrainian distance educational system, and the educational orientations of families. The article initiates a discussion on the relevance of these findings for the schooling and teaching practices of newly immigrated pupils