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The circadian clock landscape in breast cancer cell models and its role in shaping treatment responses
No full textIn Übereinstimmung mit dem Tag-Nacht-Zyklus steuert die zirkadiane Uhr wichtige zelluläre Prozesse in Gesundheit und Krankheit. Bei der Krebsbehandlung beeinflusst sie die Pharmakokinetik und -dynamik von Medikamenten, was zu tageszeitabhängigen Nebenwirkungen und Tumorreaktionen führt. Daher verspricht die Chronotherapie, bei der die Medikamentengabe auf den Tagesrhythmus abgestimmt wird, verbesserte Behandlungsergebnisse. Trotz dieses Potenzials bleibt die klinische Umsetzung durch ein unzureichendes Verständnis der Rolle der zirkadianen Uhr bei verschiedenen Krebsarten, der optimalen Behandlungszeiten und zugrunde liegenden zellulären Determinanten begrenzt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit diesen offenen Fragen, indem sie die zirkadiane Uhr in zahlreichen Brustkrebs-Zellmodellen und ihren Einfluss auf das Behandlungsansprechen charakterisiert. Mit dualen Echtzeit-Reportern für die zirkadiane Uhr konnten wir verschiedene zirkadiane Dynamiken identifizieren, sogar bei aggressiven dreifach-negativen Brustkrebszellen, und neue zirkadiane Subtypen definieren. Darüber hinaus konnten wir Zusammenhänge zwischen zirkadianen Eigenschaften und Medikamentenreaktionen nachweisen und so Wirkstoffe identifizieren, die für chronotherapeutische Anwendungen in Frage kommen. Schließlich haben wir eine Hochdurchsatz-Methode entwickelt, die Live-Imaging mit fortschrittlichen Computeranalysen kombiniert, um zeitabhängige Arzneimittelreaktionen zu erfassen. Dies ermöglicht die Identifizierung optimaler Behandlungszeitpunkte und ansprechender Arzneimittel-Zell-Kombinationen und offenbart zelluläre und genetische Faktoren, die diese zeitabhängigen Effekte beeinflussen. Auch wenn unsere Ergebnisse nicht direkt klinisch anwendbar sind, verdeutlichen sie den Einfluss der zirkadianen Uhr auf die Medikamentenreaktionen in Brustkrebsmodellen und zeigen das Potenzial der Chronotherapie für die Präzisionsbehandlung von Brustkrebs auf.In alignment with the day-night cycle, the circadian clock governs key cellular processes in health and disease. In cancer treatment, circadian rhythms influence drug pharmacokinetics and pharmacodynamics, creating time-dependent variations in side effects and tumor responses. Hence, circadian-aligned drug treatments, known as chronotherapy, promise to improve treatment outcomes for numerous already existing anti-cancer drugs. Despite this potential, clinical implementation remains limited by insufficient understanding of the circadian clock’s role across cancer types, optimal drug treatment times, and cellular determinants of time-dependent responses. This thesis addresses these standing questions by characterizing the circadian clock across multiple breast cancer cell models and its impact on treatment responses. Using dual real-time circadian reporters, we identified diverse circadian dynamics, even in aggressive triple-negative breast cancer cells. This led us to define novel circadian-based subtypes that challenge conventional classifications. We further demonstrate associations between circadian properties and drug sensitivity across multiple compounds, elucidating drugs that could be investigated for chronotherapeutic applications. Finally, we developed a high-throughput methodology combining live imaging with advanced computational analyses to capture time-dependent drug responses, enabling identification of optimal treatment times and responsive drug-cell combinations in both healthy and cancer cells, and revealing cellular and genetic factors influencing these time-dependent effects. While not immediately applicable clinically, this work illuminates how circadian properties in breast cancer models influence both overall drug sensitivity and time-dependent response dynamics, highlighting timing as a critical factor in treatment efficacy and demonstrating the potential of chronotherapy for advancing precision breast cancer therapy
The Calculation of Islamic Prayer Times According to the Four Sunnī Schools
No full textDiese Studie bietet eine ganzheitliche Analyse der islamischen Gebetszeiten gemäß den vier sunnitischen Rechtsschulen und betrachtet sie aus theologischer, astronomischer und historischer Perspektive. In der theologischen Analyse wird die Literatur der vier Rechtsschulen detailliert untersucht, wobei alle Sonnenphänomene, die im Kontext des rituellen Gebets normativ sind, gesammelt und präzise definiert werden. Zudem werden die Rechtsurteile der vier Schulen in Bezug auf das Phänomen der anhaltenden Dämmerung und das Fehlen von Gebetszeiten im Allgemeinen zusammengetragen und diskutiert. In diesem Zusammenhang werden mehrere Unklarheiten hinsichtlich der Genese früher ḥanafītischer Rechtsurteile durch eine sorgfältige kodikologische Analyse aller relevanten Werke geklärt. Die astronomische Analyse stellt einen neuen, halbautomatisierten Algorithmus vor, der speziell auf die Bedürfnisse der islamischen Gebetszeiten zugeschnitten ist. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf dem sogenannten Tamkīn-Konzept, das eine Reihe notwendiger Korrekturen für die Umrechnung geozentrischer Sonnenstände in scheinbare Sonnenstände umfasst. Darüber hinaus enthält die astronomische Analyse eine gründliche Untersuchung der Korrespondenz zwischen den für islamische Gebetszeiten relevanten Sonnenphänomenen und Sonnenständen. Zu diesem Zweck wird sowohl eine umfassende kodikologische Analyse, die die Meinungen von mehr als 400 islamischen Astronomen zum Stand der Sonne während der Morgen- und Nachtgebetszeiten zusammenträgt, als auch eine Untersuchung moderner wissenschaftlicher Ergebnisse durchgeführt. Schließlich wird die Anwendung des entwickelten Algorithmus exemplarisch dargestellt und kontextualisiert, indem die damit berechneten Gebetszeiten mit den Zeiten der wichtigsten deutschen Gebetszeitkalender verglichen werden.This study provides a holistic analysis of Islamic prayer times according to the four sunnī schools, exploring them from theological, astronomical and historical perspectives. In the theological analysis, the literature of the four schools is studied in detail and all solar phenomena normative in the context of ritual prayer are collected and precisely defined. Furthermore, the rulings of the four schools concerning the phenomenon of persistent twilight and the absence of prayer times in general are gathered and discussed. In this regard, several ambiguities related to the genesis of legal rulings provided by early Ḥanafī jurists are clarified on the basis of a careful codicological analysis of all works in question. The astronomical analysis presents a novel semi-automated algorithm tailored to the specific needs of Islamic prayer times. In this, a particular emphasis is placed on the so-called tamkīn framework which entails a set of necessary corrections for converting geocentric altitudes to apparent ones. The astronomical analysis moreover contains a careful analysis of the correspondence between solar phenomena relevant for Islamic prayer times and solar altitudes. To this end, an extensive codicological analysis collecting the opinion of more than 400 Islamic astronomers concerning the altitudes associated with the times of the morning and the night prayer is performed together with a discussion of according modern scientific results. Finally, the usage of the thereby obtained algorithm is exemplified and contextualised through a comparison of the prayer times obtained with the times of the most important German prayer time calendars
Social Memory and Discursive Power in the Biographical Storage of Wikipedia
No full textWikipedia ist die weltweit am häufigsten genutzte Online-Referenzplattform mit über 60 Millionen Artikeln in mehr als 320 Sprachen. Große Technologieunternehmen nutzen sie, um KI-Systeme zu trainieren und Fakten zu definieren. Trotz ihrer Reichweite wird kaum über den Diskurs diskutiert, den Wikipedia über die Menschheit verbreitet. Mit einem Archiv von über 6 Millionen Biografien „bedeutender“ Personen erhebt Wikipedia den Anspruch auf Inklusivität durch offene Zusammenarbeit, Neutralität und Transparenz. Studien zeigen jedoch wiederholt Vorurteile zugunsten traditionell dominanter sozialer Gruppen wie Männer und Personen aus dem Globalen Norden. Diese Dissertation analysiert systematisch, wie Wikipedia das kollektive Gedächtnis der Menschheit prägt. Sie untersucht, welche Gruppen hervorgehoben werden und welcher historische Diskurs der biografischen Struktur zugrunde liegt. Die Arbeit gliedert sich in drei Teile. Teil 1 definiert zentrale Konzepte zur Analyse von Wikipedias biografischem Diskurs. Teil 2 analysiert Ungleichheiten in der Darstellung nach Geschlecht, Geburtsort und Lebenszeit, einschließlich einer Fallstudie über bedeutende Soziologen. Teil 3 untersucht, ob Wikipedia als Machtinstrument dominante Narrative verstärkt. Die zentrale These lautet, dass Wikipedias inklusive und neutrale Herangehensweise unbeabsichtigt asymmetrische Inhaltsstrukturen schafft. Dies führt zu einer „ausschließenden Inklusion“ marginalisierter Gruppen, die subtil Wahrnehmungen, Bedeutungen und Verhaltensweisen der Nutzer beeinflusst. Dank ihres Rufs für Neutralität und Transparenz legitimiert Wikipedia solche Narrative über Sprach- und Kulturgrenzen hinweg. So verstärken die biografischen Inhalte globale diskursive Ungleichgewichte – auf eine subtile und schwer erkennbare Weise.Wikipedia is the most widely used online reference in the world, offering over 60 million articles in more than 320 languages. Major tech companies utilize it to train influential AI systems and rest on it to define facts. Despite its reach, limited discussion exists about the overarching discourse it promotes regarding humanity. This is surprising, since the evidence seems contradictory. With a repository of over 6 million biographies of "notable" individuals, Wikipedia claims inclusivity through policies of open collaboration, neutrality, and transparency. However, research consistently reveals the existence of biases in its content, favoring traditionally dominant social groups, such as men and individuals from the Global North. This dissertation systematically analyzes how Wikipedia shapes collective memory of humanity, focusing on which groups receive prominence and the underlying historical discourse in its biographical structure. The study comprises three parts. Part 1 defines key concepts for analyzing Wikipedia’s biographical discourse. Part 2 investigates disparities in representation by gender, birthplace, and historical period, including a case study on notable sociologists. Part 3 examines whether Wikipedia acts as a power device reinforcing dominant narratives. The central argument is that Wikipedia's inclusive and neutral approach unintentionally creates asymmetrical content structures. This results in "exclusionary inclusion" of marginalized groups in its content, subtly shaping user observations, meanings, and behaviors. By leveraging its reputation for neutrality, openness, and transparency, Wikipedia also legitimates its biased narratives across languages and cultures. Ultimately, the platform's biographical content reinforces discursive imbalances between human beings on a global scale, albeit in an understated and arguably hard-to-recognize way
Decoding Complex Architectures of K48- and K63-linked Ubiquitin Chains
No full textUbiquitinierung ist eine posttranslationalen Modifikation (PTM), die nahezu alle zellulären Prozesse reguliert. Diese Fähigkeit wird durch den Ubiquitin (Ub)-Code erreicht, der durch Merkmale wie Verknüpfungstyp, Kettenlänge und Verknüpfungskombinationen definiert wird. Wichtige Komponenten des Ub-Systems sind die Ub-bindenden Proteine (UbBPs), die den Ub-Code lesen und in zelluläre Funktionen übersetzen. Obwohl viele verknüpfungsspezifische UbBPs beschrieben wurden, ist nicht vollständig verstanden, wie sie komplexere Ub-Architekturen entschlüsseln. Ub-Verzweigungen, bei denen ein Ub mit mehr als einem anderen Ub verbunden ist, und die Ub-Kettenlänge sind solche Merkmale, die noch unzureichend erforscht sind. In dieser Arbeit wurden die beiden häufigsten Verknüpfungstypen K48- und K63-gebundenes Ub auf Verzweigungs- und Längenspezifische UbBPs untersucht. Dies erfolgte durch enzymatische Synthese und Reinigung von Ub-Ketten sowie die Etablierung einer Ub-Interaktor-Anreicherung gekoppelt mit Massenspektrometrie. Mit dieser Methode konnten Ub-Ketten-Interaktoren identifiziert und deren Kettentyp-Präferenz ermittelt werden. Einige der ersten K48/K63-gebundenen verzweigten Ub-spezifischen Interaktoren wurden identifiziert, darunter PARP10/ARTD10, E3-Ligasen UBR4 und HIP1. Es wurden auch Interaktoren mit einer Präferenz für Ub3 gegenüber Ub2-Ketten bestimmt, darunter DDI2, CCDC50 und FAF1. Zusätzlich zur Identifizierung von Verzweigungs- und Längenspezifischen UbBPs wurde die Eignung von zwei Deubiquitinase-Inhibitoren getestet. Schließlich wurde die zelluläre Funktion von K48/K63-gebundenem, verzweigtem Ub in Folgeexperimenten untersucht.Ubiquitination is a post-translational modification (PTM) which regulates almost all cellular processes. The capacity to regulate such a wide range of processes is achieved through the ubiquitin (Ub) code. This denotes the wide array of complex Ub architectures which can be characterised by features such as linkage type, chain length and linkage combinations. Key to the Ub system are the Ub-binding proteins (UbBPs) which read the Ub code and translate it into cellular functions. Although many linkage-specific UbBPs have been described, how UbBPs are able to decode more complex Ub architectures is not fully understood. Ub branches, when a single Ub has more than one other Ub attached to it, and Ub chain-length are two of such architectural features which remain understudied. In this work, the two most abundant linkage types K48- and K63-linked Ub were interrogated for branch- and length-specific UbBPs. This was achieved by Ub chain enzymatic synthesis and purification, followed by the establishment of an Ub interactor enrichment coupled with mass spectrometry method. This method was able to identify Ub chain interactors and using statistical comparisons elucidate their chain type preference. Some of the first K48/K63-linked branched Ub-specific interactors were identified, including histone ADP-ribosyltransferase PARP10/ARTD10, E3 ligase UBR4 and huntingtin-interacting protein HIP1. Ub interactors with a preference for Ub3 over Ub2 chains were also determined, including Ub-directed endoprotease DDI2, autophagy receptor CCDC50 and p97-adaptor FAF1. Alongside the identification of branch- and length-specific UbBPs, the suitability of two different deubiquitinase inhibitors for use in this type of binding screen was tested. Finally, the cellular function of K48/K63-linked branched Ub was investigated in follow-up experiments based on the branch-specific interactors identified
Essays in mechanism design
No full textDiese Dissertation besteht aus drei unabhängigen Kapiteln auf dem Gebiet der Mechanismus-Design-Theorie, mit einem besonderen Schwerpunkt auf ausschließbaren öffentlichen Gütern und dynamischem Mechanismus-Design. Die ersten beiden Kapitel befassen sich mit optimalen Preismechanismen für den Verkauf von ausschließbaren öffentlichen Gütern. Das erste Kapitel untersucht diese Thematik in einer sequenziellen Screening-Umgebung, während das zweite Kapitel den Einfluss von Netzwerk-Externalitäten auf optimale Preisfindungsstrategien für diese Güter analysiert. Das letzte Kapite untersucht die Auswirkungen von "Big Data" im dynamischen Mechanismusdesign und konzentriert sich dabei auf eine Ein-Käufer-Ein-Verkäufer Situation. Dieses Kapitel vergleicht die Auszahlungen der beteiligten Agenten in diesem Kontext und liefert Einblicke durch theoretische Analysen und die Nutzung von Simulationen.This dissertation comprises three independent yet interconnected chapters in the field of mechanism design, with a specific focus on excludable public goods and dynamic mechanism design. The first two chapters study optimal pricing mechanisms for selling excludable public goods. Chapter 1 explores this issue in a sequential screening environment. Chapter 2 examines the impact of network effects on optimal pricing strategies for these goods. Chapter 3 studies the impact of "big data" in dynamic mechanism design, focusing on a one-buyer-one-seller setting. This chapter compares the payoffs of involved agents in this context, providing insights through theoretical analysis and the use of simulations
A Personalized Muscle–Tendon Assessment and Exercise Prescription Concept Reduces Muscle–Tendon Imbalances in Female Adolescent Athletes
No full textThe article processing charge was funded by the Open Access Publication Fund of Humboldt-Universität zu Berlin.Background: Imbalances between muscle strength and tendon stiffness influence the mechanical demand on the tendon (i.e., tendon strain) and may increase tendon injury risk. The purpose of this study was to identify muscle–tendon imbalances and to promote a more balanced musculotendinous adaptation through a personalized assessment and exercise prescription concept in female adolescent handball athletes (13–16 years). Methods: At four measurement time points during a competitive season, we used dynamometry and ultrasonography to assess knee extensor muscle strength, patellar tendon stiffness and strain. Tendon micromorphology was assessed with a peak spatial frequency (PSF) analysis of proximal tendon ultrasound images. Muscle–tendon imbalances were identified based on tendon strain during maximum voluntary contractions. A control group ( n = 15) followed their usual training. In the intervention group, athletes with a deficit in tendon stiffness (strain ≥ 9%; n = 6) or no muscle–tendon imbalances (strain between 4.5% and 9%; n = 15) performed exercises (3x/week for 32 weeks) with a personalized load to reach ~ 6.2% tendon strain to predominantly promote tendon or both muscle and tendon adaptation. Individuals with a muscle strength deficit (strain ≤ 4.5%; n = 1) trained with submaximal loads to failure to promote muscle strength. Results: In the intervention group we found lower fluctuations of maximum tendon strain ( p = 0.005) and a decrease in tendon strain over time ( p = 0.010), which was more pronounced in individuals with initially high tendon strain. While there were no systematic changes in muscle strength or tendon stiffness at the group level ( p > 0.05), the marked decrease in tendon strain in individuals with a deficit in tendon stiffness was caused by a predominant increase in tendon stiffness. Overall, the prevalence of muscle–tendon imbalances was reduced in the intervention group, while it temporarily increased in the control group. PSF did not differ between groups at baseline but decreased significantly in the intervention group ( p = 0.013). Conclusions: The findings suggest that the personalized concept is suitable to promote a more uniform adaptation of knee extensor muscle strength and patellar tendon stiffness and to reduce the prevalence of musculotendinous imbalances in female adolescent athletes, which may have important implications for tendon injury prevention. Trial Registration: DRKS, DRKS00035110. Registered 20 September 2024–retrospectively registered, https://drks.de/search/de/trial/DRKS00035110 .Open Access funding enabled and organized by Projekt DEAL.Bundesinstitut für Sportwissenschafthttp://dx.doi.org/10.13039/501100007323Humboldt-Universität zu Berlin (1034)Peer Reviewe
Abundance and size distribution of the amphipod Corophium volutator in intertidal mud flats (List, Sylt, Germany)
No full textThe amphipod Corophium volutator is a dominant bioturbator in the Wadden Sea, due to its great abundance. We analyzed this abundance and body size distribution of C. volutator, depending on mesh size, freshwater impact and vicinity to the dyke in 48 samples of seven locations at Wadden Sea Station (List, Sylt, Germany) on four days at the end of July 2024. We concluded that a 1000 µm mesh size is not recommended. Freshwater might have an impact but the input of organic material might be more relevant. The influence of proximity to the dyke is inconclusive and more precise data on sediment structure would be required.Peer Reviewe
Causes of the exceptionally high number of fatalities in the Ahr valley, Germany, during the 2021 flood
No full textOver the last 40 years (1980–2020), 159 people died in inland floods in Germany. The flood of 2021 caused 190 flood fatalities in Germany, 134 of them in the Ahr valley. We investigate what made this event so deadly in order to help improve flood risk management and prevent future fatalities. A comprehensive analysis of the factors influencing the occurrence of fatalities is carried out on the basis of the death investigation files of the public prosecutor's office. This unprecedented flash flood was characterised by high water levels and high flow velocities. The extent of inundation in 2021 far exceeded the official hazard map for the extreme flood scenario. Additionally, early warning and evacuation were inadequate, so many people were surprised by the flash flood. Of the total fatalities, 75 % occurred outside of the mapped hazard zones. Particularly dangerous places were campsites, cellars and basement flats, but many people died on the ground floor (37 %) or outside on the street (18 %). The elderly above 60 years of age (78 %) and those with mobility or cognitive impairments (16 %) were particularly vulnerable. No gender-specific differences in vulnerability were observed. Thus, the main causes for the exceptionally high number of fatalities were the extreme severity of the flood and its underestimation by the population and authorities, as well as inadequate early warning and evacuation. Consequently, public understanding of the particular danger posed by flash floods must be improved, as must the development and presentation of worst-case scenarios in hazard maps. Additionally, impact forecasting can significantly improve emergency management of such unprecedented floods. Specific recommendations for disaster management are (1) that in the event of such extreme flash floods, the warning messages must focus on saving human lives – i.e. those at risk must be advised to move to safe places, e.g. to the upper floors, instead of trying to save belongings – and (2) evacuations must be initiated in good time, especially where flooding of the ground floor with high water levels is to be expected, paying particular attention to the safety of the elderly and people with limited mobility.Bundesministerium für Bildung und ForschungPeer Reviewe
Exploring Necessary Conditions for Generating Coherent Radiation from Microbunching at the Metrology Light Source
No full textSynchrotronstrahlung ist für Wissenschaft und Industrie in den letzten Jahrzehnten unverzichtbar geworden. Synchrotronstrahlungsquellen bieten eine hohe Brillianz und die Möglichkeit, sehr kurze Pulse zu erzeugen. Kurze Wellenlängen, vom Extrem-Ultravioletten (EUV) bis hin zu Röntgenstrahlen, sind von besonderem Interesse für Messtechniken, die eine hohe räumliche und zeitliche Auflösung erfordern. Allerdings ist es bei diesen kurzen Wellenlängen schwierig, Strahlungsquellen von hoher Durchschnittsleistung bereitzustellen, die Nachfrage nach solchen steigt jedoch sowohl in Wissenschaft als auch Industrie. Eine Idee zur Lösung dieses Problems ist das Steady-State Microbunching (SSMB), eine Technik, kohärente Strahlung von hoher Leistung in einem Elektronenspeicherring zu erzeugen. Um die Machbarkeit von SSMB zu untersuchen, wird an der Metrology Light Source in Berlin ein Proof-of-Principle-Experiment (PoP) durchgeführt. Das Experiment erprobt den Kernaspekt des SSMB: Die Modulation eines Elektronenstrahls durch einen optischen Laser und die Feinabstimmung der Speicherringeinstellungen, sodass Mikrobunche entstehen können. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit systematischen Untersuchungen der Bedingungen, die notwendig sind, um Mikrobunche im SSMB-PoP-Experiment erzeugen und über mehrere Umläufe im Speicherring erhalten zu können. Die Arbeit zielt darauf ab, die theoretischen Grundlagen von SSMB zu bestätigen, sowie bislang unerreichte Gebiete der longitudinalen Strahldynamik auszutasten. Ein wichtiger Teil der Arbeit ist die Erforschung des Einflusses von Nichtlinearitäten der Phase-Slippage-Funktion, die für den Mikrobunching-Prozess maßgeblich ist. Um dies zu ermöglichen, wird erstmalig ein präzises Rahmenwerk eingeführt, dass sich damit beschäftigt, wie die Phase-Slippage-Funktion bei veränderlicher Strahlenergie korrekt verwendet wird. Die gewonnenen Erkenntnisse sind ein wichtiges Fundament für die zukünftige Realisierung von SSMB-Lichtquellen.Synchrotron radiation has been indispensable for science and industry over the last decades. Synchrotron light sources offer high brilliance and the ability to generate very short pulses. Short wavelengths, from extreme ultraviolet (EUV) to X-rays, are especially of interest for measurement techniques requiring high spatial and temporal resolution. However, at these short wavelengths, it has been challenging to realize radiation sources of high average power, the demand for which has been rising in both science and industry. One idea to solve this issue is steady-state microbunching (SSMB), a scheme to generate high average power coherent radiation from an electron storage ring. To investigate if a realization of SSMB is feasible, a proof-of-principle (PoP) experiment is conducted at the Metrology Light Source electron storage ring in Berlin. The experiment tests the core aspect of SSMB, the modulation of an electron beam by an optical laser and the fine-tuning of the storage ring settings so that microbunches can form, achieving its first goal to show that coherent radiation can be generated in this way in 2019. This thesis focuses on systematic investigations of the necessary conditions to enable generation of microbunches in the SSMB PoP experiment, and maintaining them for several revolutions around the storage ring. It aims to verify the theoretical foundations of SSMB and probe areas of longitudinal electron beam dynamics that have not been visited so far. An important part of this work is the exploration of the influence of non-linearity in the phase slippage function that is governing the microbunching process. To enable the examination of this aspect, a fully rigorous framework of the necessary definitions and relations is introduced for the first time, dealing with how to properly employ the concept of phase slippage at variable beam momentum. The insights gained in this work are important foundations for the future realization of SSMB light sources