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Prognostic Outcomes of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma in Solid Organ Transplant Recipients: A Retrospective Comparative Cohort Study
Get PDFIntroduction: Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) is the second most common
cutaneous neoplasm, and its incidence is on the rise. While most cSCCs have an excellent prognosis,
certain risk factors, especially immunosuppression, have been associated with higher rates of local
recurrence (LR), metastasis, and poor prognosis. This study aims to assess the risk factors for LR and
metastasis development in cSCC among solid organ transplant recipients (SOTRs) and compare these
rates with those in immunocompetent patients. Materials and Methods: A retrospective observational
study included cSCC cases from the University Hospital Reina Sofía in Córdoba, Spain, between
2002 and 2019. Demographic, clinical, and histopathological data were collected. Local recurrence
and metastasis rates were analyzed, along with progression-free survival. Univariate analyses were
performed to identify prognostic factors in SOTRs. Results: Among 849 cSCC cases, we found
higher rates of local recurrence and metastasis in tumors developed by SOTRs compared to those in
immunocompetent individuals. However, no significant differences in local recurrence, metastasis, or
progression-free survival were observed between the two groups. Risk factors for adverse outcomes
in SOTRs included tumor size > 2 cm, depth > 4 mm, and a higher Clark level. A total of 34.4% of
SOTRs developed a second primary cSCC during the follow-up. Conclusions: In our study, cSCCs in
SOTRs did not exhibit statistically significant differences in the rates of adverse outcomes compared
to immunocompetent patients. The prognosis of cSCCs in SOTRs may be more related to other
tumor-dependent risk factors than to the immunosuppression status itself. Future studies are needed
to refine risk stratification and follow-up protocols to ensure the optimal management of high-risk
cSCC cases, particularly among immunosuppressed patients
Time to reconsider the perception and management of hypertensive heart disease
Get PDFHeart failure (HF) is a global pandemic. Its prevalence is increas-ing with the aging of the population, with improved treatmentof ischemic heart disease (IHD) and the availability of effectiveevidence-based therapies that prolong survival of patients with HF.Despite the age-standardized stable worldwide prevalence of sys-temic arterial hypertension, but considering that the rates of hyper-tension control with treatment have worsened in recent years,hypertension remains one of the main causes of HF with a globalimpact. In the last two decades, the presence of hypertension hasincreased in incident cases of HF either with reduced (HFrEF) orwith preserved ejection fraction (HFpEF).1Additionally, the lifetimerisk of HF is higher in people with hypertension than in those withnormal blood pressure (BP), especially in women and the elderly.1On the other hand, the incidence of de novo HF in 23 hyperten-sion trials involving193 424 patients was 28.9% (n=7171)oftheall major cardiovascular events reported.2Therefore, HF continuesto represent a major concern in hypertension management
El estudio lingüístico de los universos femeninos en las fuentes documentales de la Edad Moderna
No full textEn los estudios de sociolingüística, la consideración de la variable sexo como
elemento determinante en la variación del uso del lenguaje ha corrido diferente suerte.
Como ya recordamos en trabajos anteriores, a diferencia de otras tradiciones, como la
alemana, la idea más extendida a este respecto en el ámbito hispánico acepta la acción
de esta variable, aunque no de forma aislada sino siempre en covariación con otros
factores, principalmente con el nivel social, con el nivel de instrucción o con el tipo de
discurso
Role of LCN2 in a murine model of hindlimb ischemia and in peripheral artery disease patients, and its potential regulation by miR-138-5P
Get PDFBackground and aims: Peripheral arterial disease (PAD) is a leading cause of morbimortality worldwide. Lipocalin-2 (LCN2) has been associated with higher risk of amputation or mortality in PAD and might be involved in muscle regeneration. Our aim is to unravel the role of LCN2 in skeletal muscle repair and PAD.
Methods and results: WT and Lcn2-/- mice underwent hindlimb ischemia. Blood and crural muscles were analyzed at the inflammatory and regenerative phases. At day 2, Lcn2-/- male mice, but not females, showed increased blood and soleus muscle neutrophils, and elevated circulating pro-inflammatory monocytes (p < 0.05), while locally, total infiltrating macrophages were reduced (p < 0.05). Moreover, Lcn2-/- soleus displayed an elevation of Cxcl1 (p < 0.001), and Cxcr2 (p < 0.01 in males), and a decrease in Ccl5 (p < 0.05). At day 15, Lcn2 deficiency delayed muscle recovery, with higher density of regenerating myocytes (p < 0.04) and arterioles (αSMA+, p < 0.025). Reverse target prediction analysis identified miR-138-5p as a potential regulator of LCN2, showing an inverse correlation with Lcn2 mRNA in skeletal muscles (rho = -0.58, p < 0.01). In vitro, miR-138-5p mimic reduced Lcn2 expression and luciferase activity in murine macrophages (p < 0.05). Finally, in human serum miR-138-5p was inversely correlated with LCN2 (p ≤ 0.001 adjusted, n = 318), and associated with PAD (Odds ratio 0.634, p = 0.02, adjusted, PAD n = 264, control n = 54).
Conclusions: This study suggests a possible dual role of LCN2 in acute and chronic conditions, with a probable role in restraining inflammation early after skeletal muscle ischemia, while being associated with vascular damage in PAD, and identifies miR-138-5p as one potential post-transcriptional regulator of LCN2
Studying the role of BCL2 and MYC in the pathogenesis of diffuse large B cell lymphoma
No full textApproximately 30% of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) co-express BCL2
and MYC, known as double-expressor lymphomas (DEL). These lymphomas associate with
poorer prognosis and response to standard-of-care R-CHOP, and a preferred therapeutic
alternative has not been identified yet.
There are very interesting ongoing clinical trials to evaluate the potential of venetoclax to
inhibit the anti-apoptotic protein BCL2 in high grade B cell lymphomas. Additionally, there
are investigations ongoing trying to find a MYC inhibitor that can be efficiently used in the
clinic without secondary effects. Here, we aimed to provide complementary preclinical in
vivo evidences for these investigations, modelling this DEL-scenario in new mouse models
and demonstrating that combination of anti-CD20 with BCL2 or MYC specific inhibitors can
improve long-term survival in BCL2/MYC-expressor DLBCL mice.
For this, we first generated and characterized three multi-transgenic mouse models and
further demonstrated that it is possible to successfully recapitulate the complex
progression and tumor microenvironment of DEL-DLBCL in the murine setting,
recapitulating the classical genetic alterations of these patients by conditional mutagenesis
at early stages of the germinal center reaction. We then demonstrated that lymphomas in
these mice rapidly acquire aberrant BCL2/MYC co-expression and impair apoptosis during
NF-κB-driven malignant transformation of germinal center B cells, hindering DLBCL cells
sensitive to inhibition of BCL2 (with venetoclax) or MYC (with MYCi975).
Then, we provided in vivo evidences that combination of venetoclax with anti-CD20-based
immunotherapy can result in synergistic anti-lymphoma effects and extended overall
survival of mice. Not only we demonstrated specific cell killing of BCL2/MYC co-expressing
lymphoma cells in response to the combination treatment; but also, we revealed, for the
first time in DLBCL, that venetoclax can promote the enrichment of activated intratumoral
effector/effector memory CD8+ T cells, exhibiting additional immunomodulatory potential
in the DEL-DLBCL tumor microenvironment.
In addition, we demonstrated that acceleration of lymphomagenesis was evidenced when
MYC expression was enforced from early stages of germinal center reaction. However, this
lymphomagenesis was accompanied by the appearance of non-B-cells gastrointestinal
tumors, possibly driven by the leakage of MYC expression, hence, resulting resistant to the
conventional anti-CD20 immunotherapeutic regimen and to antibiotic treatment, impairing
overall survival.
Altogether, our results strongly support pre-clinical proof-of-concept and rationale for
incorporating venetoclax to anti-CD20-based treatments to improve the outcome of
aggressive DEL-DLBCL, and provide evidences for future combinations with specific MYC
inhibitors, either incorporating them to the actual gold-standard R-CHOP or by dual
targeting the Achilles heels of tumor cells through combined BCL2 and MYC specific
inhibition. These preclinical combinations could either be performed in our murine models
or in the novel 3D culture technique that we have successfully implemented here, which
allows the long-term culture of lymphoma cells with its tumor microenvironment in the
form of tumor spheroids and could serve as an ex vivo platform for future screening of novel
therapeutic strategies in DLBCL.Aproximadamente un 30% de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes
(LDCBG) co-expresan BCL2 y MYC, los cuales se conocen como linfomas doble-expresantes
(LDE). Estos linfomas se asocian con peor pronóstico y presentan peor respuesta al
tratamiento estándar R-CHOP, y todavía no se han encontrado alternativas terapéuticas.
Hay varios ensayos clínicos en marcha que evalúan el potencial de venetoclax para inhibir
la proteína anti-apoptótica BCL2 en los linfomas de alto grado. También hay investigaciones
en curso que intentan encontrar inhibidores específicos de MYC que se puedan usar de
forma segura en la clínica. Por tanto, nuestro objetivo era aportar evidencias preclínicas in
vivo para estas investigaciones, modelando el escenario LDE en nuevos modelos animales
y demostrando que la combinación de inhibidores específicos de BCL2 o MYC con anti-CD20
puede mejorar la supervivencia a largo plazo en modelos animales de LDCBG-LDE.
Para ello, primero generamos y caracterizamos tres modelos murinos transgénicos que
recapitulan la compleja progresión y el microambiente tumoral característico del LDCBGDEL en ratón, replicando las clásicas alteraciones genéticas de estos pacientes mediante
mutaciones condicionales que ocurren en etapas tempranas de la reacción de centro
germinal. Además, demostramos que la transformación maligna de las células B de centro
germinal dirigida por la expresión de NF-κB promueve la rápida co-expresión de BCL2 y MYC
y reprime la apoptosis, acumulando inestabilidad genómica y sensibilizando a las células
tumorales a la inhibición de BCL2 (con venetoclax) o de MYC (con MYCi975).
Además, contribuimos con evidencias in vivo de que la combinación de venetoclax con
inmunoterapia dirigida contra CD20 puede promover efectos sinérgicos contra las células
tumorales del linfoma, mejorando la supervivencia de los ratones. No solo demostramos
que esta sinergia incrementa la muerte de las células tumorales doble-expresantes de BCL2
y MYC en respuesta al tratamiento combinatorio, sino que también demostramos, por
primera vez en LDCBG, que venetoclax promueve el enriquecimiento de las células T CD8+
efectoras activadas que infiltran el tumor, ejerciendo por tanto un papel inmunomodulador
en el microambiente tumoral del LDCBG doble-expresante.
También, demostramos que se acelera la linfomagénesis mediante la expresión forzada de
MYC desde etapas tempranas de la reacción del centro germinal. Sin embargo, esta
linfomagénesis estaba acompañada por la aparición de tumores gastrointestinales no
derivados de células B, posiblemente debido a una activación inespecífica de la expresión
de MYC, y que, por tanto, no responden a la inmunoterapia convencional anti-CD20 ni a un
tratamiento antibiótico, empeorando por tanto la supervivencia de los ratones.
En conjunto, nuestros resultados aportan tanto una prueba de concepto preclínica como
una justificación de que incorporar venetoclax a los tratamientos basados en
inmunoterapia frente a CD20 puede mejorar la respuesta en estos pacientes con LDCBGLDE. Además, aportamos nuevas evidencias para testar combinaciones con inhibidores de
MYC, ya sea incorporándolos al tratamiento estándar actual R-CHOP o combinándolos con
inhibidores específicos de BCL2, atacando así simultáneamente ambos talones de Aquiles
del tumor. Estos ensayos preclínicos se pueden hacer tanto en nuestros modelos preclínicos
como en la novedosa técnica de cultivo 3D que hemos implementado, que permite el
cultivo a largo plazo de las células tumorales con su microambiente tumoral en forma de
esferoides, pudiendo así hacer un cribado de nuevas estrategias terapéuticas ex vivo
Vaginal wall thickness as potential biomarker of vaginal health. A proposal for standardized ultrasound measurement using three-dimensional transvaginal ultrasound
Get PDFVaginal wall thickness could be used as a biomarker of vaginal health. We propose a standardized method using three-dimensional (3D) ultrasound for measuring vaginal wall thickness. Fill the vagina with gel. Insert the endovaginal transducer into the vagina up to the middle third. In the sagittal plane, visualizing the cervix and vaginal fornices, capture a 3D volume of the upper third of the vagina. Using tomographic ultrasound imaging function in the sagittal plane and the posterior vaginal fornix as the reference obtain at least three axial planes of the vagina, separated by 1 cm. Measure the vaginal wall thickness at a distance of 2 cm from the posterior vaginal fornix at 12, 3, 6, and 9 o'clock. The reproducibility of measurements was high. Measurements of vaginal wall thickness can be reliably performed
Evaluating the certainty of evidence in evidence-based medicine
Get PDFCertainty of evidence (formerly known as quality of evidence) is defined as the extent to which our confidence in an estimate of the effect is correct or our certainty that such estimate supports a particular recommendation for a clinical practice guideline. Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) is a structured and reproducible framework for assigning a level of certainty on a per-outcome basis for evidence derived from randomized and nonrandomized studies. The level of certainty starts as high or low and can be increased or decreased after considering several criteria (eg, risk of bias, inconsistency of results, publication bias, dose-response gradient, large magnitude of effect, among others). Here we describe in brief the GRADE process for summarizing and assigning a certainty rating for evidence
Intervenciones de musicoterapia en pacientes adultos hospitalizados con esquizofrenia. Una revisión crítica para la práctica enfermera
No full textLa esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico complejo, cuyo tratamiento
principal se centra en el abordaje farmacológico con antipsicóticos. Cada vez son
más las intervenciones no farmacológicas,
como la musicoterapia, las que se propo nen como alternativa para complementar
su abordaje y mejorar la calidad de vida de
las personas afectadas.
El objetivo de esta investigación es
examinar las características y efectos de
los estudios de intervención basados
en la musicoterapia llevados a cabo por
enfermeras y que estén dirigidos a personas adultas con esquizofrenia durante el proceso de hospitalización. Se llevó a cabo
una búsqueda sistemática de la literatura que aportó 7 estudios de intervención basados en musicoterapia para personas
con esquizofrenia en unidades de hospitalización y liderados por enfermería. Todas las intervenciones mostraron efectos beneficiosos de esta terapia en la mejora de la sintomatología psiquiátrica y un incremento de la calidad de vida
Pensar la propia vida. Susanne Langer sobre abstracción, metáfora y filosofía
No full textEl pensamiento de Susanne K. Langer (1895-1985) abarca ámbitos tan diversos
como la lógica, la epistemología, la semiótica, la teoría de la cultura, la teoría del
arte, la psicología y la filosofía de la mente (Dryden 2003). Todo su trabajo cobra
unidad, en primer lugar, si se entiende como inspirado por el gran proyecto filosófico de desarrollar una teoría rigurosa de la conciencia humana (Innis 2009).
Aunque sus investigaciones culminan en la trilogía Mind (Langer 1967, 1972,
1982), las bases conceptuales del proyecto están presentes desde su misma tesis
doctoral, en la que analiza la noción de “significar” (Langer 1926), y se van elaborando y precisando a lo largo de toda su carrera. Así, la unidad del trabajo de
Langer se advierte, en segundo lugar, si se entiende como el desarrollo, articulación y aplicación de ciertas ideas centrales acerca de la forma lógica y el significar.
En este trabajo pretendo dar una nueva mirada a esas ideas generadoras, centrándome sobre todo en el modo en que Langer las presenta en Philosophy in a
New Key53, pero tratando de destacar sus aspectos más propiamente lógicos. Esbozaré en primer lugar el núcleo de la teoría semiótica de Susanne Langer, enfocando en sus principales distinciones conceptuales; en este contexto será importante
la noción de “abstracción”, que usaré para comprender la estructura lógica de la
significación metafórica; finalmente, mostraré el papel central de la metáfora en la tarea humana de pensar la propia vida y examinaré qué trabajo específico corresponde a la filosofía dentro de esta tarea global
Aprendizajes en el modelo de la acción humana de Juan Antonio Pérez López: Implicaciones desde una perspectiva de Análisis de Decisiones
Get PDFA fundamental contribution of Juan Antonio Pérez López (JAPL) is a better understanding of the interaction process between two agents, active and reactive, that opened a new and productive dimension to the analysis of human relationships in organizations. This article views his model from the decision making under uncertainty perspective, emphasizing the associated learning processes. From the type of uncertainty faced by agents in a given interaction, its evolution can be seen as an information accumulation which results in recurrent learning. The result is a somewhat more detailed conceptual account for learning in JAPL’s model while still coherent with it.Una aportación fundamental de Juan Antonio Pérez López (en adelante JAPL) es un mejor entendimiento del proceso de interacción entre dos agentes, activo y reactivo, abriendo una nueva y productiva dimensión al análisis de las relaciones humanas en las organizaciones. Este artículo enfoca su modelo desde la perspectiva de la toma de decisiones bajo incertidumbre, centrándose en los aprendizajes resultantes. A partir del tipo de incertidumbre que los agentes afrontan en una interacción, determinada, su evolución puede entenderse como un proceso de acumulación de información que da lugar a un aprendizaje recurrente. El resultado aporta detalle conceptual a dichos aprendizajes y guarda coherencia con los de JAPL