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Euro area inflation linked debt: An evaluation
Get PDFHow would the fiscal burden of Euro area (EA) countries have evolved without the issuance of inflation linked bonds (ILBs)? Could debt management through ILBs have decreased their sovereign debt-to-GDP ratio? By exploiting a new dataset on ILBs and the market value of debt in Germany, France, Italy and Spain in 2014–2022, I calculate the holding period return for investors in both nominal and real debt. Based on the government budget constraint, I conduct simulations that demonstrate the significant first-order effects of debt structure choices. Without ILBs the fiscal burden of the largest EA economies would have decreased by around 1% of GDP but in the case of Italy, it would have increased. Timing was also a relevant factor. Germany effectively controlled the cost of funds by managing its share of real debt, while Spain increased it by issuing ILBs when it was expensive. Slight ILB share adjustments could have alleviated their fiscal burden: Germany by 0.9%, France by 3%, Italy by 7%, and Spain by 1.8%
El valor de lo empírico
No full textCuando la dogmática jurídico-penal elabora sus enunciados (propuestas, valoraciones, estructuras…), emplea un lenguaje normativo (o comprensivo), pero sobre la base de realidades empíricas, propias del lenguaje de carácter empírico (o explicativo). En este trabajo se abunda en las peculiaridades de ese lenguaje empírico o explicativo, basado en la causalidad, y empleado con funciones tanto descriptivas, como de medición y de conexión. Se examinan también las diversas relaciones, condicionamientos y riesgos que se dan entre ámbitos del saber: entre saberes comprensivos y explicativos, entre diversos saberes comprensivos, y entre los diversos grados de abstracción de cada uno de ellos. Así como no es posible ignorar los elementos empíricos, tampoco pueden emplearse como elementos de carácter comprensivo.When the criminal-legal Dogmatics elaborates its statements (proposals, assessments, structures...), it uses a normative (or comprehensive) language, but on the basis of empirical realities, typical of the language of an empirical (or explanatory) character. In this work, we will dwell on the peculiarities of this empirical or explanatory language, based on causality, and used with descriptive functions, as well as measurement and connection functions. It also examines the various relationships, conditioning factors and risks that exist between fields of knowledge: between comprehensive and explanatory knowledge, between different types of comprehensive knowledge, and between the different degrees of abstraction of each of them. Just as empirical elements cannot be ignored, neither can they be used as elements of a comprehensive nature
Long-term monitoring on a new channelized stream section: changes in mesohabitat, composition, and size structure of fish assemblages
No full textThe construction of riverine structures (weirs, bridges, or channelization) on riverbeds causes alterations in the flow regime and channel geometry. Once a new stretch is created, species must colonize it. The ecological succession processes that are entailed are decisive for adequate recovery after alterations, and understanding these processes would enable elaborate efficient restoration actions. We analyzed environmental variables and the colonization and succession patterns of fish assemblages in a new channelized stretch of a river from its construction to the present (from 1996 to 2020) in the northern Iberian Peninsula. During the studied period, habitat diversity increased, and mesohabitat became more complex. Depths, depth diversity, and the number of pools in the new channel increased with time. Water temperature decreased because of the new shade provided by riparian forests. The size-related variables of the fish community (size diversity, mean, and maximum length) increased in the new section, achieving similar values to those in the control section. The slopes of the fish size spectra showed a slow evolution over 25 years from a fish assemblage dominated by small fish to a more size-diversity fish community. Our results suggest that habitat complexity shape fish assemblage and structure. Moreover, size-related variables can be effective ecological indicators of fish colonization and succession processes. Finally, small-scale restoration measures in the riverbed and riparian forest are expected to increase the effectiveness of future restoration projects in rivers
Preclinical models for prediction of immunotherapy outcomes and immune evasion mechanisms in genetically heterogeneous multiple myeloma
No full textLa falta de modelos experimentales que reflejen la heterogeneidad genética del mieloma
múltiple (MM) ha obstaculizado históricamente el avance de los descubrimientos
terapéuticos preclínicos. Para superar esta limitación, examinamos ratones diseñados
para expresar lesiones genéticas comunes del MM encontradas en pacientes, incluyendo
NF-kB, BCL2, MYC, TP53, KRAS, ciclina D1, MMSET/NSD2 y c-MAF. Estas lesiones fueron
activadas en células B maduras del centro germinal mediante el alelo cγ1-cre, lugar
donde se cree que se origina la enfermedad. Después de nuestro estudio, encontramos
dos modelos llamados BIcγ1 y MIcγ1, los cuales desarrollaron tumores de médula ósea
(MO) que cumplían con los elementos clave de la patogénesis del MM. Además, los
ratones mostraron respuesta in vivo a lenalidomida y combinaciones de lenalidomida,
las cuales actualmente son parte de la terapia estándar en pacientes con MM.
La caracterización de ambos modelos a través de ensayos celulares, moleculares e
inmunológicos reveló que la adquisición de la expresión de MYC condicionó el tiempo
de progresión y, a su vez, dictó mecanismos de evasión inmunológica que remodelaron
de manera diferente el microambiente de la MO. Los ratones MIcγ1 con progresión
rápida impulsada por la sobreexpresión inicial de MYC, exhibieron un alto número de
células T CD8+
activadas y una disminución de las células T reguladoras (Treg)
inmunosupresoras en la MO, mientras que los ratones BIcγ1, con adquisición tardía de
la expresión de MYC, mostraron una menor infiltración de células T CD8+
en la MO y una
infiltración superior de células Treg. De manera inesperada, los ratones MIcγ1 con
progresión rápida respondieron a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario
(ICB), mientras que el modelo de progresión lenta BIcγ1 fue completamente refractario
a esta misma terapia. El estudio de las diferencias en la respuesta entre ambos modelos
murinos nos llevó a la conclusión de que una alta proporción de células T CD8+
frente a
células Treg en la MO predijo la respuesta a la terapia ICB.
A partir de estos nuevos modelos murinos, intentamos establecer líneas celulares de MM
derivadas de muestras de tumor primario, con el objetivo de utilizar un panel de líneas
celulares genéticamente diversas para probar las inmunoterapias. Entre ellas, las líneas
celulares MM5080 y MM8273 pudieron ser injertadas en ratones singénicos
inmunocompetentes, lo cual permitió probar la inmunoterapia in vivo. En estas líneas
celulares, evaluamos la hipótesis de si modular la proporción de células CD8+
/Treg podría
revertir la resistencia a los ICB. Nuestros hallazgos experimentales indicaron que al
aumentar la citotoxicidad de las células T CD8+ mediante la combinación de anticuerpos
monoclonales (moAbs) anti-PD-1 y anti-TIGIT, o al eliminar las células T reguladoras
(Treg) con un moAb anti-CD25, se revirtió la resistencia a la terapia PD-1/PD-L1, lo cual
resultó en un control prolongado del MM.
En conclusión, hemos generado modelos de MM similares a los encontrados en
pacientes, lo cual nos permite correlacionar los rasgos genéticos e inmunológicos del
MM con las respuestas a la terapia preclínica. Esto resulta fundamental para los ensayos
clínicos de nuevas inmunoterapias
Human resource redeployability and entrepreneurial hiring strategy
No full textThe timing of talent acquisition is a central decision for new ventures. On one hand, hiring after demand is proven minimizes losses. On the other hand, hiring before demand is proven allows new ventures to start developing unique capabilities. We resolve this tension by proposing that the timing depends on human resource redeployability. We test our theory with the population of Finnish ventures showing that portfolio entrepreneurs hire more employees early on because of higher redeployment potential and that they hire employees with more transferable skills in order to benefit from the redeployment option. To probe our mechanisms, we examine how talent acquisition strategies in portfolio and standalone ventures vary with external conditions that reduce or amplify the benefits of redeployment
Características y resultados del retransplante cardíaco en España: Análisis del Registro Nacional de Trasplante Cardíaco
No full textIntroducción y objetivos: El retrasplante cardiaco (ReTC) supone tanto un
reto científico como un dilema ético en la práctica clínica, donde el número
de donantes no es suficiente para todos los pacientes incluidos en lista de
espera. El objetivo de este trabajo fue describir las características y analizar
la supervivencia de los pacientes retrasplantados en nuestro país.
Métodos: Se trata de un estudio retrospectivo del Registro Español de
Trasplante Cardiaco (RETC) en el que se incluyeron los trasplante realizados
desde 1984 hasta 2018. Se recogieron variables del receptor, donante,
procedimiento quirúrgico, tratamiento inmunosupresor y supervivencia. Se
determinaron las características de los pacientes retrasplantados, las
indicaciones para el ReTC así como su supervivencia. Se estudiaron además,
diferencias en supervivencia según la indicación para el ReTC y el intervalo
de tiempo entre trasplantes.
Resultados: Se estudiaron en total 7592 trasplantes cardiacos (TC) y 173
ReTC (que supone el 2,3% de todos los trasplantes) con una mediana de edad
de 55,0 y 52,0 años respectivamente. El grupo ReTC se caracterizó por más
pacientes con insuficiencia renal (46,8%), hipertensión (42,2%), ventilación
mecánica (29,5%), necesidad de soporte circulatorio (34,1%) y mayor
tiempo de isquemia fría (mediana 3,3 horas; RIQ, 2,6-4,0). La enfermedad
vascular del injerto fue la indicación más frecuente para el ReTC (42,2%) y
59 pacientes (80,8%) se retrasplantaron más allá de 5 años tras el primer TC.
El rechazo agudo (RA) y el fallo primario del injerto (FPI) disminuyeron en
frecuencia como indicaciones para ReTC a lo largo del periodo estudiado
(RA 68,8 % y FPI 58,5% en 1984-1999 vs RA 31,2% y FPI 41,5% en 2000-
2018). La mediana de seguimiento del ReTC fue 5,8 años. El ReTC se asoció
con peor supervivencia que el TC (HR ajustado, 1,43; IC95%, 1,17-1,44; p
< 0,001). El rechazo agudo (HR ajustado, 2,49; IC95%, 1,45-4,27; p < 0,001)
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fue la indicación de mayor mortalidad así como el intervalo de 1-5 años (HR
ajustado, 2,07; IC95%, 1,39-3,07; p < 0,001). El ReTC tardío presenta una
supervivencia similar al TC primario (HR ajustado, 1,14; IC95%, 0,86-1,50;
p < 0,001).
Conclusiones: El ReTC se asoció con una mayor mortalidad que el TC,
especialmente cuando el retrasplante es por RA. El ReTC realizado en el
intervalo de 1-5 años se relacionó con mayor mortalidad. En cambio, el
pronóstico del retrasplante realizado en un intervalo de tiempo superior a 5
años es similar al del TC primario
Changes in adipose tissue plasticity after bariatric surgery and their role in the improvement of obesity-associated comorbidities
Get PDFAdipose tissue (AT) is considered a plastic and dynamic endocrine organ with
obesity driving changes in its biomechanical properties as well as in its extracellular matrix
(ECM) remodelling, inflammation and mechanotransduction profiles, leading to the
impairment of whole-body homeostasis. To achieve important and sustained weight loss
as well as for the resolution of obesity-associated diseases, bariatric surgery (BS) is
considered the most effective option in adequately selected patients. Despite great efforts
to understand the processes involved in both, the development of dysfunctional AT and the
favourable outcomes of BS, the underlying biological mechanisms have not been fully
disentangled. Therefore, the objective of the present PhD thesis is to evaluate changes in
AT plasticity together with their associations with the inflammation profile as well as ECM
remodelling and mechanotransduction properties in an animal model of diet-induced
obesity (DIO) and in patients with obesity. At the same time, we aimed to analyse the effect
of BS on these biological processes, beyond the mere weight loss. We found that changes
in the biomechanical properties of AT in obesity, including decreased Young’ modulus
(E), ultimate tensile strength (UTS) and strain at UTS, were associated with the
deterioration of body homeostasis. In this line, obesity induced changes in the
inflammation, fibrosis and ECM remodelling profiles not only in AT but also in the liver
being also related to the development of obesity comorbidities. Our findings also provide
new insights into AT adaptation after BS beyond caloric restriction, being demonstrated by
significant changes in the mechanotransduction and inflammatory profiles together with
the decrease in the crosslinking and synthesis of collagens as well as an increase in its
degradation. Our data also supports the notion that the higher blood vessel density found
in AT after BS is involved in the increased E, UTS and strain at UTS values, providing at
the same time higher stiffness and increased strain capacity. Furthermore, the inhibition of
NLRP3, a key component of the inflammasome involved in the regulation of inflammation,
in visceral adipocytes significantly blocked inflammation and fibrosis suggesting its
potential to regulate the development of obesity-associated comorbidities. In terms of
fibrosis-inducing factors, we also showed a novel role of dermatopontin in the pathological
AT ECM remodelling during obesity. Finally, we proposed that the measurement of the
Adiponectin/Leptin ratio after BS might constitute a significant factor for evaluating the
remission of type 2 diabetes after bariatric procedures.El tejido adiposo (TA) es un órgano endocrino plástico y dinámico, que
experimenta cambios en sus propiedades biomecánicas, así como en los perfiles de
remodelación de su matriz extracelular (MEC), inflamación y mecanotransducción con la
obesidad. La cirugía bariátrica (CB) constituye la opción más efectiva para lograr una
pérdida de peso importante y sostenida en el tiempo, así como para la resolución de
comorbilidades asociadas a la obesidad en pacientes adecuadamente seleccionados. A
pesar de los grandes esfuerzos realizados para comprender los procesos involucrados tanto
en el desarrollo del TA disfuncional como en los efectos favorables de la CB, no se han
desentrañado completamente los mecanismos biológicos subyacentes. Por todo ello, el
objetivo de la presente tesis doctoral es evaluar los cambios en la plasticidad del TA,
además de estudiar su relación con el perfil inflamatorio, así como con el remodelado de
la MEC y propiedades de mecanotransducción en un modelo animal de obesidad inducida
por dieta (OID) y en pacientes con obesidad. Al mismo tiempo nos propusimos analizar el
efecto de la CB sobre dichos procesos biológicos, más allá de la mera pérdida de peso.
Nuestros resultados muestran que los cambios en las propiedades biomecánicas del TA en
animales con obesidad, incluyendo la disminución del módulo de Young (E), la resistencia
máxima a la tracción (RMT) y la tensión en RMT, se asociaron con el deterioro de la
homeostasis corporal. En esta línea, la obesidad indujo cambios en los perfiles de
inflamación, fibrosis y remodelado de la MEC no exclusivamente en el TA, sino también
en el hígado, relacionándose también con el desarrollo de comorbilidades asociadas a la
obesidad. Los datos obtenidos revelan nuevos hallazgos sobre la adaptación del TA tras
CB más allá de la restricción calórica, demostrando cambios significativos en los perfiles
inflamatorios y de mecanotransducción junto con la disminución en la conformación
reticulada de colágenos y su síntesis, así como un aumento en su degradación. Nuestros
resultados también respaldan la noción de que la mayor densidad de vasos sanguíneos
encontrada en el TA tras CB está asociada con un aumento de E, RMT y tensión en RMT,
proporcionando al mismo tiempo una mayor rigidez y capacidad de tensión. Además, la
inhibición de NLRP3, un componente clave del inflamasoma involucrado en la regulación
de la inflamación, en los adipocitos viscerales bloqueó significativamente la inflamación y
la fibrosis, sugiriendo ser un potencial regulador del desarrollo de comorbilidades
asociadas a la obesidad. En términos de factores inductores de la fibrosis, también
mostramos el papel novedoso de la dermatopontina en la remodelación patológica de la
MEC del TA en pacientes con obesidad. Finalmente, descubrimos que el cociente
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Adiponectina/Leptina podría constituir un factor a tener en cuenta a la hora de evaluar la
remisión de la diabetes tipo 2 tras la CB en pacientes con obesidad
A conceptual framework of the applicability of production scheduling from a contingency theory approach: addressing the theory-practice gap
Get PDFIn the last century, there was a general perception that scheduling theory was highly irrelevant to scheduling practice. Many recent studies, however, have suggested that the applicability of scheduling approaches is highly intertwined with the manufacturing environment in which the scheduling task is carried out. In this paper we used the constructs of Contingency Theory to suggest specific fits between scheduling approaches and manufacturing environments, after suggesting that the theory-practice gap in production scheduling research has been caused by three issues: (a) simplification of scheduling problems, (b) simplification of the practical scheduling task as a decision process, and (c) lack of relevance of the traditional scheduling approach to all manufacturing environments. Furthermore, we suggest that the dynamism of the state of the system and the complexity of the scheduling problem are the two constituting vectors that define the complexity of the scheduling task. We use both vectors to identify different types of manufacturing environments and propose specific fits with scheduling approaches. Finally, we hypothesize that the fit between scheduling approaches and manufacturing environments is only relevant in environments with high resource utilization where the scheduling task could have a bigger impact on a firm's performance, and present three case studies to better exemplify the relevance of the conceptual framework
Síntesis y evaluación biológica de derivados de selenio en diferentes tipos de Leishmania
Get PDFLa leishmaniasis, también conocida como leishmaniosis, es una enfermedad parasitaria causada
por el protozoo Leishmania, común en regiones tropicales y subtropicales. Es considerada una de
las 20 enfermedades tropicales desatendidas (ETD) por la Organización Mundial de la Salud
(OMS) y se estima que se producen 1,3 millones de casos nuevos al año, de los cuales entre 20.000
y 30.000 de ellos son causa de muerte. No existe una vacuna y los tratamientos actuales basados
en quimioterapia tienen importantes efectos adversos, son largos y costosos y, en los últimos años,
han aparecido resistencias frente a ellos, lo que ha llevado a buscar nuevos enfoques terapéuticos,
con alternativas que tengan menor toxicidad y mayor eficacia. Algunos compuestos derivados del
Selenio han mostrado importante actividad leishmanicida in vitro e in vivo por su impacto en varias
rutas esenciales para la supervivencia del parásito. Por ello, han emergido como potenciales
quimioterápicos en el tratamiento de esta enfermedad.
En este proyecto, se planteó la síntesis de un derivado diseleniuro y dos selenocianatos, y su
evaluación biológica frente al parásito Leishmania para identificar su actividad leishmanicida y
estimar su eficacia. Además, se sintetizaron y evaluaron dos sulfonamidas, que son compuestos
que no contienen Selenio en su estructura, para así poder comparar su eficacia frente a los derivados
de Selenio. Su actividad biológica fue evaluada mediante el ensayo MTT, mostrando valores de
EC50 menores de 25 μM para el diseleniuro y los selenocianatos. Por el contrario, las sulfonamidas
mostraron una menor actividad leishmanicida, reforzando la hipótesis de que el átomo de Selenio
juega un papel clave en la actividad de estos compuestos.
Finalmente, el diseleniuro C6/C6.2 resultó ser el líder de este trabajo presentando una actividad
leishmanicida hasta 7 veces superior que la presentada por el fármaco de referencia miltefosina
(EC50~ 10 μM vs. ~70 μM, respectivamente en L. major). A pesar de estos resultados, se
necesitan más estudios para determinar el verdadero potencial leishmanicida de este diseleniuro
Pediococcus acidilactici (pA1c®) alleviates obesity-related dyslipidemia and inflammation in Wistar rats by activating beta-oxidation and modulating the gut microbiota
No full textDue to the importance of the gut microbiota in the regulation of energy homeostasis, probiotics have
emerged as an alternative therapy to ameliorate obesity-related disturbances, including cholesterol
metabolism dysregulation, dyslipidemia and inflammation. Therefore, the objectives of this study were to
evaluate the effect of the probiotic strain Pediococcus acidilactici (pA1c®) on the regulation of adiposity,
cholesterol and lipid metabolism, inflammatory markers and gut microbiota composition in diet-induced
obese rats. Twenty-nine four-week-old male Wistar rats were divided into three groups: rats fed a control
diet (CNT group, n = 8), rats fed a high fat/high sucrose diet (HFS group, n = 11), and rats fed a HFS diet
supplemented with pA1c® (pA1c®group, n = 10). Organs and fat depots were weighed, and different biochemical parameters were analysed in serum. Gene expression analyses in the adipose tissue were conducted using real-time quantitative-PCR. Faecal microbiota composition was evaluated using 16S metagenomics. Animals supplemented with pA1c® exhibited a lower proportion of visceral adiposity, a higher
proportion of muscle, an improvement in the total-cholesterol/HDL-cholesterol ratio and a decrease in
the total cholesterol, triglyceride and aspartate aminotransaminase (AST) serum levels, together with a
decrease in several inflammation-related molecules. The expression of key genes related to adipose
(Adipoq, Cebpa and Pparg) and glucose (Slc2a1 and Slc2a4) metabolism in the adipose tissue was normalized by pA1c®. Moreover, it was demonstrated that pA1c® supplementation activated fatty acid
β-oxidation in the adipose tissue and the liver. Metagenomics demonstrated the presence of pA1c® in the
faecal samples, an increase in alpha diversity, an increase in the abundance of beneficial bacteria, and a
decrease in the abundance of harmful micro-organisms, including the Streptococcus genus. Thus, our
data suggest the potential of pA1c® in the prevention of obesity-related disturbances including hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, inflammation and gut microbiota dysbiosis