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Strategic complementarity in games
No full textThe lattice-theoretic approach has had a significant impact in all fields of economics, being progressively incorporated into the standard toolbox. This paper presents a selective survey with an emphasis on basic tools, some important results, and applications in industrial organization, dynamic games, games of incomplete information, and mechanism design. Frontier theoretical research employing lattice-theoretic methods continues to be developed in areas such as mean-field games and information design
Química Farmacéutica I. Tema 4. Modulación de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas como objetivo del diseño de fármacos
No full textTemas de la Asignatura Química Farmacéutica I de 3º de Farmacia
El efecto de la aceleración social en el capitalismo flexible: un análisis desde R. Sennett y H. Rosa
No full textEn las últimas décadas, se vienen percibiendo diferentes cambios en las formas del trabajo. También, en un nivel estructural, la sociedad se caracteriza por una velocidad en diferentes ámbitos. Ambos aspectos han sido tratados de diferentes maneras, en esta investigación se pone el foco en la teoría del capitalismo flexible desde R. Sennett, la cual versa sobre cómo la flexibilidad o los trabajos a corto plazo han producido que el individuo vea distorsionada su experiencia del tiempo. Sobre esta misma idea se encuentra el análisis de H. Rosa sobre la sociedad tardomoderna, donde se pone de manifiesto la rapidez con la que ocurren las cosas. Ambos autores señalan cómo los agentes tienen cada vez identidades más débiles o cómo los vínculos sociales se han visto perjudicados. En esta investigación se pretende analizar, por un lado, de qué manera ambas teorías están relacionadas y, por otro, cómo han afectado a la identidad individual o a aspectos como los valores y los vínculos humanos
Effect of the Mediterranean diet in cardiovascular prevention
No full textThe Mediterranean diet is the best evidence-based model for cardiovascular prevention. In addition to 2 major randomized secondary prevention trials (Lyon Heart and CORDIOPREV) and 1 primary prevention trial (PREDIMED) that have demonstrated these benefits, there is an unprecedented body of high-quality prospective epidemiological evidence supporting these beneficial effects. The key elements of this traditional pattern are the abundant use of extra-virgin olive oil and high consumption of foods of natural plant-based origin (fruits, vegetables, nuts, and legumes) and fish, along with a reduction in processed meats, red meats, and ultraprocessed products. Moderate consumption of wine, preferably red wine, with meals is an essential element of this traditional pattern. Although removing wine consumption from the Mediterranean diet has been associated with a reduction in its preventive efficacy, doubts have recently arisen about the possible adverse effect of even low or moderate intake of any alcoholic beverages. A new large Spanish trial, UNATI, which will begin in June 2024, will randomize 10 000 drinkers aged 50 to 75 years to abstention or moderate consumption. UNATI aims to answer these doubts with the best possible evidence
Comunicación institucional deportiva en redes sociales: el caso de Osasuna
No full textEl fútbol no solo es el deporte más popular del mundo, sino que, alrededor de él, ha
constituido una serie de valores que son capaces de influir en una sociedad. Para
Ramírez (2003, en Cano Tenorio, 2019b: 145) es una herramienta para “exaltar
valores y elementos de determinadas comunidades”. Ante ello, la estrategia
comercial de los clubes se fundamenta en la “unión de la imagen del club con las
virtudes culturales de la sociedad a la que pertenece”, con el objetivo de obtener
una mayor fidelización de sus simpatizantes (Chadwick y Arthur, 2007, en Cano
Tenorio, 2019b: 145). Hoy en día, en un entorno globalizado como el nuestro, los
aficionados ya no están delimitados por una sola zona geográfica. Por ende, las
redes sociales son imprescindibles para transmitir esos valores no solo a una
comunidad, sino también al mundo. La época en la que estas instituciones
únicamente informaban y apasionaban a los aficionados de su comunidad ya pasó.
Ahora, deben crear nuevos simpatizantes si quieren sobrevivir como producto en el
modelo de negocio actual, y las redes sociales son la herramienta ideal para ello
Advances in precision and safety of CRISPR-based gene targeting for Primary Hyperoxaluria Type 1
No full textPrimary hyperoxaluria type 1 (PH1) is a rare metabolic disorder caused by
pathogenic mutations in the AGXT gene. It is characterized by excessive oxalate
production in the liver, resulting in its toxic accumulation in the kidneys.
CRISPR-Cas9 targeting the Hao1 gene, encoding the glycolate oxidase (GO) protein, has
proven effective as a substrate reduction therapy (SRT) in a preclinical PH1 model. This
thesis aims to refine this gene targeting strategy to enhance the predictability, precision,
and overall safety of this therapeutic approach.
First, we compared the editing outcomes of single Cas9 nuclease and paired Cas9
nucleases guided by two gRNAs, 64 nucleotides apart and targeting opposite strands,
aiming for a more precise disruption of Hao1. Utilizing adeno-associated viral vectors
serotype 8 (AAV8) to deliver editing tools into mouse liver, and confining Cas9
expression to hepatocytes via a liver-specific promoter, we demonstrated that paired Cas9
nucleases yielded more predictable modifications, primarily resulting in a precise deletion
between the two cuts. Subsequently, we explored the use of paired Cas9 nickases to
minimize off-target effects and achieve a more accurate gene disruption. Our findings
revealed that paired Cas9 nickases, delivered by two independent AAV vectors, exhibited
efficacy comparable to individual and paired Cas9 nucleases in reducing the target
enzyme level in vivo. Notably, we observed that paired nick-induced double-strand breaks
were likely repaired through the microhomology-mediated end-joining pathway,
resulting in heterogeneous modifications of variable sizes. Conversely and as expected,
single nicks failed to disrupt the target gene. Importantly, the use of paired Cas9 nickases
significantly reduced AAV integration at the target site compared to Cas9 nucleases,
potentially due to differences in repair mechanisms. To facilitate clinical translation, we
developed an all-in-one AAV vector for nickase-mediated targeted cleavage, maintaining
therapeutic efficacy with a reduced AAV dose. Our comprehensive off-target analysis
confirmed the specificity of selected gRNAs with no off-target activity or chromosomal
translocations. Finally, paired gRNAs targeting the HAO1 human orthologous gene were
tested in human cells demonstrating efficiency and laying the groundwork for future
studies. In parallel, we explored the use of CRISPR-CasRx, a programmable RNA editor,
for a safer SRT avoiding permanent DNA modifications. The successful reduction of GO
expression in vitro paved the way for in vivo testing. However, AAV8 vectors delivering
CasRx with single or multiple gRNAs did not result in significant GO protein reduction in the livers of mice, despite indications of collateral effects. This emphasizes the need
for further investigation to improve the efficiency of this technology.
In conclusion, this thesis addresses the refinement of CRISPR-Cas9-mediated gene
targeting strategies for treating PH1. It demonstrates the efficacy of paired Cas9 nucleases
in achieving more predictable modifications. Additionally, it underscores the promise of
paired Cas9 nickases for in vivo gene disruption in a therapeutic context, with minimized
on-target AAV integration and off-target effects. Finally, it highlights the need for further
optimization of CRISPR-CasRx application for therapeutic purposes.La hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1) es un trastorno metabólico raro debido a
mutaciones patogénicas en el gen AGXT. Se caracteriza por una producción
excesiva de oxalato en el hígado, lo que provoca su acumulación en los riñones
provocando daño renal. La terapia CRISPR-Cas9 dirigida al gen Hao1, que codifica la
proteína glicolato oxidasa (GO), ha demostrado su eficacia como terapia de reducción de
sustrato (SRT, del inglés substrate reduction therapy) en un modelo preclínico de PH1.
Esta tesis pretende mejorar y optimizar esta estrategia terapéutica basada en la edición
genómica y transcriptómica aumentando su predictibilidad, precisión y seguridad.
Inicialmente, comparamos los resultados de edición génica utilizando una sola guía o dos
guías separadas por 64 nucleótidos y dirigidas a cadenas opuestas del gen Hao1, en
combinación con la nucleasa Cas9, con el objetivo de lograr una interrupción más precisa
del gen. Para introducir estas herramientas de edición en el hígado de ratones utilizamos
vectores virales adenoasociados del serotipo 8 (AAV8), por otro lado, la expresión de
Cas9 se restringió a los hepatocitos mediante el uso de un promotor específico de hígado.
Utilizando esta estrategia, demostramos que la nucleasa Cas9 con las dos guías producía
modificaciones más predecibles del genoma en comparación con el uso de una sola guía,
dando lugar mayoritariamente a una deleción precisa entre los dos sitios de corte.
Posteriormente, exploramos el uso de nucleasa Cas9 de corte sencillo o nickasa
combinada con las dos mismas guías para minimizar los efectos fuera de la diana u offtarget y mejorar así su perfil de seguridad. Nuestros resultados revelaron que las nucleasas
Cas9 de corte sencillo, administradas mediante dos vectores AAV independientes,
mostraron una eficacia comparable a la de la nucleasa Cas9 (con una guía o con dos guías)
en cuanto a la reducción del nivel de la enzima diana in vivo. En particular, observamos
que las roturas de doble cadena inducidas utilizando dos guías se reparaban
mayoritariamente mediante microhomología, lo que daba lugar a modificaciones
heterogéneas del genoma en el sitio de corte. Por el contrario, como era de esperar, el uso
de una única guía no alteró el gen diana. Es importante destacar que el uso de la nucleasa
Cas9 de corte sencillo en combinación con las dos guías redujo significativamente la
integración del AAV en el sitio diana en comparación con las nucleasa Cas9 que corta la
doble cadena, lo que podría deberse a diferencias en los mecanismos de reparación. Para
facilitar la traslación clínica, desarrollamos un vector AAV “todo en uno”, un único vector
que contenía todos los elementos necesarios para la edición génica, que nos permitió
mantener la eficacia terapéutica reduciendo la dosis. Por otro lado, el análisis exhaustivo de modificaciones en genes no diana confirmó la especificidad de las guías seleccionadas,
ya que no observamos modificaciones en otros genes ni translocaciones cromosómicas.
Por último, se ha determinado en células humanas la actividad de guías emparejadas
dirigidas al gen ortólogo humano HAO1, demostrando su eficacia y sentando las bases
para futuros estudios. Paralelamente, exploramos el uso de CRISPR-CasRx, un editor de
ARN programable, como una SRT más segura ya que evita modificaciones permanentes
del ADN. La exitosa reducción de la expresión de GO in vitro justificó la realización de
las pruebas in vivo. Sin embargo, los vectores AAV8 que liberan CasRx con una o varias
guías no resultaron en una reducción significativa de la proteína GO en el hígado de
ratones. Sin embargo, sí detectamos efectos colaterales ya que observamos una
disminución significativa de la expresión de genes exógenos, aunque no de genes
endógenos. Estos datos subrayan la necesidad de seguir investigando para mejorar la
eficacia de esta tecnología.
En conclusión, esta tesis aborda la mejora y optimización de las estrategias de edición del
genoma mediadas por CRISPR-Cas9 para el tratamiento de la PH1, demostrando la
eficacia de las nucleasas Cas9 emparejadas para lograr modificaciones más predecibles,
poniendo en evidencia la superioridad de la nucleasas de corte sencillo combinadas con
dos guías para la modificación génica in vivo en un contexto terapéutico, al observar una
reducción de la integración de genomas de AAV en el sitio diana y ausencia de
modificaciones fuera de la diana. Finalmente, nuestros resultados indican que es
necesario optimizar el sistema CRISPR-CasRx para lograr un efecto terapéutico
Cicely y David
Full text link“Quien conoce cuidados paliativos en el contexto de enfermedad grave no quiere otra cosa”. Esta frase que he escuchado enunciada de maneras diversas, pero siempre con el mismo sentido, pone de manifiesto el poder transformador de la cultura paliativa. Cicely Saunders, pionera de los cuidados paliativos, fue el motor de un nuevo modelo de atención para quienes se encontraban en el contexto de una enfermedad grave. La obra Cicely y David, ubicada en la Inglaterra de los siglos XX y XXI, cuenta precisamente cómo gracias a la intensa relación entre David Tasma, un inmigrante polaco enfermo de cáncer, y Cicely Saunders sirvió de inspiración para instaurar esta forma nueva y holística de cuidar. El texto acerca al lector, o más bien al espectador, a los valores fundacionales de los cuidados paliativos
