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The early-to-middle Eocene (Ypresian to Bartonian) in the Paris Basin (France) and Mons Basin (Belgium) : A record of hyperthermal events and climate impacts on sedimentary dynamics in coastal to continental environments
No full textDans le Bassin parisien, de nombreux enjeux socio-économiques dépendent du sous-sol et particulièrement de la couverture cénozoïque : ressources aquifères et minérales, aléas et risques géotechniques, etc. Répondre à ces problématiques nécessite une connaissance fine de l’enregistrement sédimentaire, impliquant des études à haute résolution spatiale et stratigraphique, qui permettent la compréhension des processus géodynamiques gouvernant la formation, le transport, le dépôt et l’hétérogénéité des sédiments. Les processus climatiques contrôlent en particulier les mécanismes d’altération et d’érosion conduisant à la production et au transport des sédiments. Leur connaissance est donc de première importance pour comprendre la dynamique et le remplissage des bassins sédimentaires.L’Eocène (-56 à -34 millions d’années) représente la période la plus chaude du Cénozoïque, marquée par une concentration en CO2 atmosphérique élevée et des évènements de réchauffement brefs et intenses (évènements hyperthermiques), considérés comme analogues au réchauffement climatique moderne. Bien qu’historiques pour la définition de cette période, les Bassins parisien et belge restent peu étudiés en termes de paléoclimat. Si certains des évènements hyperthermiques éocènes y ont été identifiés, leurs potentiels impacts sur la sédimentation restent cependant mal contraints.L’objectif de ce travail, qui s’inscrit dans le cadre du chantier RGF Bassin parisien du BRGM, est (1) de caractériser l’enregistrement des évènements hyperthermiques de l’Eocène dans le Bassin parisien et le Bassin de Mons (Belgique) ; et (2) d’évaluer l’impact de ces évènements sur les conditions de sédimentation dans des environnements littoraux à continentaux, particulièrement sensibles aux changements climatiques. Les principales méthodes mises en œuvre sont l’isotopie du carbone de la matière organique dispersée dans les sédiments, utilisée afin d’identifier les évènements hyperthermiques, et la minéralogie des argiles, permettant de remonter aux conditions d’altération.L’étude à haute résolution de 5 forages et 6 affleurements du Bassin parisien, ainsi que de 2 forages (dont un réalisé au cours de la thèse) du Bassin de Mons permet (1) de préciser l’enregistrement du PETM, de l’EECO et du MECO dans le Bassin parisien ; (2) d’identifier le LLTM, pour la première fois dans le Bassin parisien et en milieu littoral ; et (3) de caractériser le PETM, l’ETM2 et l’EECO dans le Bassin de Mons. Dans un contexte général où les grandes tendances sont contrôlées par des déformations tectoniques à grande longueur d’onde, les données isotopiques et minéralogiques issues de ce travail montrent que, pendant les périodes les plus hydrolysantes, une sédimentation silicoclastique est favorisée, tandis que les périodes peu hydrolysantes sont plus propices à un système sédimentaire carbonaté à évaporitique.Le PETM, l’EECO et le MECO sont associés à des conditions d’hydrolyse et de ruissellement intenses. Le PETM est notamment marqué par des gradients de transformation entre smectite et kaolinite, qui ont lieu dans les profils d’altération contemporains de la sédimentation. L’existence de ces processus met en évidence que le délai entre la formation des argiles au cours de la pédogenèse, leur remobilisation, et leur enregistrement dans les environnements côtiers à continentaux est plus court que celui généralement admis. Dans ces environnements proximaux, la paléogéographie, l’hydrodynamisme et les processus de néoformation peuvent influencer la distribution des assemblages argileux et ainsi introduire des biais préjudiciables à une lecture trop directe du message terrigène en termes d’interprétation climatique, ce qui a pu être ici documenté pour l’EECO. Les périodes de faible hydrolyse comme le LLTM exacerbent des processus complexes de formation précoce de dolomite et d’argiles fibreuses, influencés par l’activité microbienne et la pédogenèse dans les environnements côtiers.In the Paris Basin, many socio-economic challenges are closely linked to the subsurface, particularly the Cenozoic cover. These challenges include water and mineral resources, as well as geotechnical risks. Tackling these issues requires a detailed understanding of the sedimentary record, involving studies with a high spatial and stratigraphic resolution. These studies help us better understand the geodynamic processes that control the formation, transport, deposition, and variability of sediments. Climate, in particular, plays a crucial role in regulating weathering and erosion processes, which lead to the production and transport of sediments. Therefore, understanding these climate processes is essential for deciphering the dynamics and infilling of sedimentary basins.The Eocene epoch (56 to 34 million years ago) represents the warmest period of the Cenozoic, characterised by high atmospheric CO2 levels and short, intense warming events (hyperthermal events), which are thought to be similar to modern climate warming. Despite the historical significance of the Paris and Belgian Basins in defining this period, they remain relatively poorly studied in terms of palaeoclimate. While some Eocene hyperthermal events have been identified in these basins, their potential impacts on sedimentation are still not well understood.This study, which is part of the BRGM's RGF Paris Basin project, aims to (1) document the record of Eocene hyperthermal events in the Paris Basin and the Mons Basin (Belgium), and (2) investigate how these events influenced sedimentation in coastal and continental environments, which are particularly sensitive to climate change. The main methods used include carbon isotope analysis of sedimentary organic matter to identify hyperthermal events, and clay mineralogy to reconstruct past weathering conditions.The high-resolution study of five boreholes and six outcrops from the Paris Basin, as well as two boreholes (one drilled as part of this PhD) from the Mons Basin, allowed us to (1) clarify the PETM, EECO, and MECO records in the Paris Basin; (2) identify the LLTM for the first time in the Paris Basin and in a coastal setting; and (3) characterise the PETM, ETM2, and EECO in the Mons Basin. In a context where large-scale tectonic deformations control major trends, isotopic and mineralogical data from this study indicate that intense weathering favours siliciclastic-dominated sedimentation, while weaker weathering promotes carbonate to evaporite deposition.The PETM, EECO, and MECO are linked to enhanced weathering and runoff conditions. The PETM, in particular, is marked by the transformation of smectite to kaolinite in weathering profiles that developed at the same time as sediment deposition. This suggests that the delay between clay formation in soils, its transport and preservation in coastal and continental environments is shorter than previously thought. In these proximal settings, factors such as palaeogeography, hydrodynamics, and neoformation processes can influence the distribution of clay assemblages, potentially introducing bias that could hinder the interpretation of the terrigenous signal in terms of climate. This has been observed here for the EECO. Low-weathering periods, such as the LLTM, intensify complex processes of early dolomite and fibrous clay formation, driven by microbial activity and soil development in coastal environments
Conception, synthèse, modélisation moléculaire et évaluation biologique de polyphénols et dérivés boroniques comme nouveaux inhibiteurs d'arginase
No full textL’arginase est une métalloenzyme qui catalysel’hydrolyse de la L-arginine en urée et en L-ornithine. Unesurexpression de l’arginase contribue à divers processuspathologiques, notamment, échappement immunitaire, etremodelage tissulaire. Elle apparait dans des cancers etcertaines fibroses. L’inhibition de l’arginase présente donc unfort potentiel thérapeutique. Toutefois celle-ci reste un défi,comme en témoigne le faible nombre d’inhibiteurs efficaces:des acides α-aminés avec un résidu boronique et despolyphénols dont l’activité modérée, est compensée par leurpotentiel multi-cible. Le présent travail porte sur la conception,la synthèse, la modélisation et l’évaluation de nouveauxinhibiteurs de l’arginase. Le premier volet porte sur desinhibiteurs boroniques. Dans un premier temps, une voie desynthèse a été réorientée dans la perspective de concevoir desinhibiteurs bifonctionnels. Cette approche a conduit à lasynthèse d’un acide α-aminé avec un résidu boronique et uneancre chimique. Dans un second temps, une activité inhibitriceprometteuse d’acides β-aminés ayant été récemment identifiée,des acides β-aminés avec un résidu boronique ont été conçusselon une approche de type fragment-based. Une nouvelle voiede synthèse a été élaborée, à partir de l’acide de Meldrum, etd’une réaction d’annélation-fragmentation [3+2], conduisant àun intermédiaire de type oxazolidin-5-one, qui a ensuite étéborylé par catalyse organométallique.Toutefois, l’activité inhibitrice de ces composés s’est révéléedécevante. Le deuxième volet porte sur le développementd’inhibiteurs inspirés de produits naturels. D’abord, uneoptimisation de type hit-to-lead a été menée à partir d’une auroneidentifiée par criblage. Ce travail a conduit à la synthèse dechalcones polyphénoliques qui ont montré un meilleur résultat surl’arginase corroborée par une étude de modélisation en chimiequantique. Ensuite, un travail de pharmacomodulation dupicéatannol, un stilbène polyphénolique dont l’activité surl’arginase a été démontrée, a été engagé. La synthèse etl’évaluation d’amidines et de thioamides a permis d’identifier unthioamide avec deux motifs catéchols dont l’activité inhibitrice estdeux fois supérieure à celle du picéatannol. Une étude demodélisation en chimie quantique, a permis de rationnaliser cerésultat. De plus, ce composé a montré d’excellentes propriétésantioxydantes et au regard du potentiel multicible des polyphénols,il a été testé dans un modèle de fibrose dermique. Les résultats sontencourageants et quoiqu’ils semblent décorrélés d’un effet surl’arginase, ce composé est un candidat prometteur pour letraitement de la fibrose dont le mécanisme précis reste à élucider.Arginase is a metalloenzyme that catalyses thehydrolysis of L-arginine to L-ornithine and urea. Theoverexpression of arginase contributes to various pathologicalprocesses, including oxidative stress, and tissue remodelling,and occurs in fibrosis. Therefore, inhibiting arginase has strongtherapeutic potential. However, this remains a challenge, asevidenced by the small number of effective inhibitors. Boronicacids are considered among the most effective inhibitors: α-amino acids with a boronic residues, and polyphenols whichdisplay only moderate activity; however, this limitation isbalanced by their potential to act on multiple targets. This workfocuses on the design, synthesis, modelling and evaluation ofnew arginase inhibitors. The first part focuses on boronicinhibitors. Initially, a synthetic route was revisited to designbifunctional inhibitors. This approach resulted in the synthesisof an α-amino acid with a boronic residue and a chemicalanchor. Secondly, following the recent identification, of theinhibitory activity of β-amino acids, a fragment-based approachwas used to design β-amino acids with a boronic residue. A newsynthetic route was developed starting from Meldrum's acid andinvolving a [3+2] annelation-fragmentation reaction to producean oxazolidin-5-one intermediate. This intermediate is thenborylated using organometallic catalysis.However, the inhibitory activity of these compounds was limited.The second part of the research focused on developing inhibitorsinspired by natural products. First, hit-to-lead optimisation wascarried out based on an aurone identified by screening. This workled to the synthesis of polyphenolic chalcones that show betterarginase inhibition, as corroborated by a quantum chemistrymodelling study. Next, pharmacomodulation work wasundertaken on piceatannol, a polyphenolic stilbene with knownarginase activity. The synthesis and evaluation of amidines andthioamides led to the identification of a thioamide bearing twocatechols, whose inhibitory activity was twice that ofpiceatannol. A quantum chemistry modelling study rationalisedthis result. In addition, this compound displayed excellentantioxidant properties, and given the multi-target potential ofpolyphenols, it was assessed in a dermal fibrosis model.Although the results appear to be unrelated to an effect onarginase, this compound is a promising candidate for thetreatment of fibrosis, and the precise mechanism remains to beelucidated
Chinese Influence in Former French Sub-Saharan Africa (1958-1976) : Diplomatic, Ideological, and Economic Aspects of a “Penetration” During the Cold War
No full textCette étude analyse l'influence de la Chine en Afrique subsaharienne ex-française (ASF) entre 1958 et 1976. Elle examine la stratégie chinoise dans cette région afin de déterminer si elle répond à des spécificités propres ou s'inscrit dans la continuité de sa politique générale envers le Tiers-Monde. Elle interroge également l'équilibre entre idéalisme idéologique et pragmatisme diplomatique dans l'action chinoise en ASF. L'étude évalue les moyens mobilisés par Pékin, leurs effets concrets, ainsi que les réactions des États africains concernés et de la France, en questionnant la nature — réelle ou construite — de la « menace » chinoise perçue. Cinq axes structurent l'analyse : l'établissement de relations diplomatiques, le soutien aux mouvements de libération nationale, l'aide économique, la diffusion idéologique et la participation aux rivalités de la guerre froide globale. L'étude se divise en trois parties. La première retrace l'évolution de la politique africaine de la Chine à l'échelle continentale, en mettant l'accent sur la place particulière de l'ASF. Elle examine les origines de la diplomatie chinoise dans le contexte de la guerre froide, entre solidarité tiers-mondiste et anti-impérialisme, ainsi que les formes concrètes de son engagement, notamment auprès des pays de l'Union africaine et malgache, malgré l'absence d'une stratégie régionale explicite. La deuxième partie explore la présence chinoise en ASF à travers trois domaines clés : le soutien aux luttes de libération nationale, l'aide au développement et la propagande idéologique. Elle met en lumière la tension entre le discours militant et les contraintes locales. Le cas de l'Union des populations du Cameroun illustre les limites de l'appui militaire chinois, tandis que la construction de la manufacture de tabacs et d'allumettes de Conakry préfigure les pratiques chinoises en matière de coopération. L'analyse de la propagande met en évidence les efforts de Pékin pour séduire la jeunesse francophone, notamment au Congo-Brazzaville. Enfin, la troisième partie examine la perception française de l'influence chinoise, à partir du cas malien. Elle analyse les relations sino-maliennes sous Modibo Keïta, la réaction française face à l'influence croissante de Pékin dans un contexte de tensions monétaires, et les recompositions diplomatiques après 1968. L'ensemble révèle que, malgré des avancées notables, l'influence chinoise se heurte aux mécanismes de préservation de la zone d'influence française en ASF.This study analyzes China's influence in former French Sub-Saharan Africa (ASF) between 1958 and 1976. It examines China's strategy in the region to determine whether it reflects specific characteristics or fits within the broader framework of its general policy toward the Third World. It also explores the balance between ideological idealism and diplomatic pragmatism in China's actions in ASF. The study assesses the means mobilized by Beijing, their tangible effects, as well as the responses of the concerned African states and of France, while questioning the nature—real or constructed—of the perceived “Chinese threat.” The analysis is structured around five key axes: the establishment of diplomatic relations, support for national liberation movements, economic aid, ideological dissemination, and participation in the rivalries of the Global Cold War. The study is divided into three parts. The first traces the evolution of China's Africa policy at the continental level, with a focus on the particular role of ASF. It examines the origins of Chinese diplomacy in the context of the Cold War, shaped by Third World solidarity and anti-imperialism, as well as the concrete forms of China's engagement, notably with the countries of the African and Malagasy Union, despite the absence of an explicitly defined regional strategy. The second part explores China's presence in ASF through three key areas: support for national liberation struggles, development aid, and ideological propaganda. It highlights the tension between militant rhetoric and local constraints. The case of the Union of the Peoples of Cameroon illustrates the limits of Chinese military support, while the construction of the tobacco and match factory in Conakry foreshadows China's early patterns of cooperation. The analysis of propaganda sheds light on Beijing's efforts to win over francophone youth, particularly in Congo-Brazzaville. The third part examines France's perception of Chinese influence, using the Malian case as a point of entry. It analyzes Sino-Malian relations under Modibo Keïta, France's response to Beijing's growing presence amid monetary tensions, and the diplomatic realignments after 1968. Taken together, these elements reveal that, despite notable progress, China's influence encountered resistance from mechanisms designed to preserve France's sphere of influence in ASF
Structural characterization of the phospho-dependent interactions between full-length Mdm2 and p53
No full textLa E3 ubiquitine ligase Mdm2 est le principal régulateur négatif du suppresseur de tumeur p53. L'axe de régulation Mdm2-p53 est altéré dans la quasi-totalité des cancers, ce qui en fait une cible thérapeutique majeur. Des inhibiteurs empêchant la liaison de p53 à Mdm2 ont été testés en clinique, mais leurs résultats restent à ce jour limités.Jusqu'à présent, les études biochimiques et biophysiques sur l'interaction Mdm2-p53 ont été réalisées à partir des domaines isolés, non phosphorylés. Or, Mdm2 est une protéine de 491 acides aminés alternant domaines repliés et régions désordonnés. Ces dernières sont phosphorylées par deux grandes classes de kinases : (i) en conditions physiologiques, CK1 cible la région intrinsèquement désordonnée (IDR1) de Mdm2, tandis que (ii) en réponse à des dommages à l'ADN, les kinases ATM/ATR/DNAPK sont activées et phosphorylent la seconde région désordonnée (IDR2). Nous avons émis l'hypothèse que ces phosphorylations pourraient moduler les contacts interdomaines et, par conséquent, l'activité de Mdm2 ou ses affinités pour ses partenaires protéiques. Je présenterai ici la caractérisation de Mdm2 entière sous ses formes phosphorylées proches de l'état natif, c'est-à-dire bien plus représentatives des conditions physiologiques que les études précédentes.J'ai produit, par expression recombinante, plusieurs fragments contenant l'IDR1 et/ou l'IDR2 ainsi que Mdm2 entière, et j'ai utilisé la spectroscopie RMN pour suivre, de manière site-spécifique, leurs phosphorylations. J'ai identifié 15 sites de phosphorylation dépendantes de CK1 sur l'IDR1, et caractérisé les mécanismes de phosphorylation associés.Par la suite, j'ai caractérisé, par RMN, les paramètres de relaxation et les interactions intramoléculaires entre les trois domaines structurés de Mdm2 et les régions IDR1/IDR2, dans leurs formes non modifiées et phosphorylées. Afin d'examiner si ces interactions interdomaines faibles pouvaient moduler l'activité de Mdm2, j'ai mesuré par calorimétrie isotherme (ITC) les affinités entre différents fragments de Mdm2 (contenant l'IDR1 et/ou l'IDR2 ainsi Mdm2 entière dans leurs états non modifiés et phosphorylés) et p53. Bien que les IDRs contribuent à des interactions additionnelles avec p53, leurs interactions intramoléculaires entrent en compétition avec p53. Ainsi, elles réduisent l'affinité globale de Mdm2 pour p53 d'un facteur d'environ 10~30 selon les états de phosphorylation en comparaison avec les affinités mesurées pour les domaines isolés.Ce travail constitue une étude structurale pionnière sur des IDRs hyperphosphorylées au sein d'une protéine multidomaine combinant des régions structurées et désordonnées. Ce type d'architecture est fréquent chez les protéines eucaryotes, mais encore peu décrit sur le plan structural. Mes résultats apportent un éclairage nouveau sur la régulation de l'axe p53/Mdm2 et pourraient encourager des études similaires sur de nombreuses cibles thérapeutiques présentant une organisation multidomaine comparable.The E3-ubiquitin ligase Mdm2 is the main negative regulator of the "tumor suppressor" p53. The Mdm2-p53 regulatory axis is altered in nearly all cancers, which makes it an attractive anti-cancer target. Inhibitors of p53 binding to Mdm2 have been tested in clinic, but yielded limited success up to now.So far, all the biochemical/biophysical works on Mdm2-p53 have been achieved using isolated domains in non-phosphorylated forms. However, Mdm2 is a 491-residue long protein, alternating folded and disordered domains. The latter ones are phosphorylated by two classes of kinases i) under normal conditions, CK1 phosphorylates the Intrinsic Disorder Region 1 (IDR1) of Mdm2, whereas ii) in response to DNA damage, ATM/ATR/DNAPK kinases are activated and phosphorylate the IDR2 of Mdm2. We hypothesized that these phosphorylation schemes may tune interdomain contacts, which, in turn, would regulate Mdm2 activity or affinities for its protein partners. Here, I report our characterization of full-length Mdm2 in close-to-native phosphorylation forms, i.e. much closer to physiological conditions.I characterized the hyperphosphorylated forms of Mdm2, which are representative of those present in cells. I have produced recombinantly a number of fragments containing IDR1 and/or IDR2, and the full-length protein, and used NMR spectroscopy to monitor their phosphorylation in a site-specific fashion.I identified 15 CK1-dependent phosphorylation sites on IDR1, and elucidated the corresponding phosphorylation mechanisms. Then, I have characterized the NMR relaxation and the intramolecular interactions between the 3 folded domains of Mdm2 and IDR1/2, in both non-modified and phosphorylated forms.To investigate whether the weak interdomain interactions might tune Mdm2 activity, I performed isothermal titration calorimetry (ITC) to quantify affinities between various fragments Mdm2 (containing IDR1 and/or IDR2, and the full-length protein, in the non-modified and in the phosphorylated forms) and p53. Although IDRs establish supplementary binding to p53, their intramolecular interactions compete with p53 and diminish the affinity for p53 by a factor ~10 to 30, depending on the constructs.This work presents a pioneering structural study on hyperphosphorylated IDRs within a multidomain protein combining folded and unfolded domains. Such proteins are very common in eukaryotic cells but much less structurally characterized in the literature. My findings offer new insights into the regulatory axis p53/Mdm2 and may motivate similar studies on many drug targets with similar multidomain compositions
Rational incorporation of emergent fluorinated groups into amino acids and target peptides
No full textL'introduction d'atomes de fluor ou de groupes fonctionnels fluorés est devenue une stratégie clé dans le développement de l'agrochimie et de la chimie pharmaceutique. En chimie des peptides, il a été démontré que la fluoration améliore la stabilité métabolique, stabilise des conformations particulières et permet de mettrez en évidence des interactions biologiques grâce à la spectroscopie RMN 19F. Malgré leurs propriétés prometteuses, les motifs fluorés associés aux chalcogènes restent très peu explorés dans le domaine des peptides. Parmi ces motifs, le groupe trifluorométhylthio (CF3S) est apparu comme un substituant privilégié en raison de sa lipophilie et de son effet électroattracteur.Dans cette thèse, nous avons développé une méthode efficace pour la trifluorométhylthiolation C(sp2)-H directe d'acides aminés aromatiques (tryptophane, tyrosine, DOPA), ainsi que de leurs analogues de type monoamines biologiquement importantes, tels que la sérotonine, la dopamine et la tyramine. La méthode développée a permis l'incorporation tardive du fragment CF3S dans des peptides contenant du tryptophane et a conduit à la synthèse à l'échelle du gramme de blocs de construction énantiopurs protégés par un groupement Fmoc (rendement de 77-93 %), qui ont été utilisés pour la SPPS de peptides modèles et d'analogues de l'endomorphine-1. En outre, l'effet hydrophobe du groupe CF3S dans les peptides a été étudié. Une importante augmentation des interactions hydrophobes a été révélée, soulignant ainsi l'interêt de ces modifications pour améliorer la compatibilité des peptides avec les contraintes de la chimie médicinale. Dans le cadre de ce travail, une bibliothèque d'analogues fluorés de l'endomorphine-1 présentant diverses modifications de pharmacophores à base de CF3(S)a été synthétisée. Un total de 10 ligands ont été évalués in vitro pour l'affinité de liaison et l'activité fonctionnelle des récepteurs μ- et δ-opioïdes, montrant des affinités de liaison comparables (jusqu'à 1,38 nM) au peptide parent.Dans la dernière partie de la thèse, l'oxydation sélective des acides aminés CF3S pour obtenir les dérivés trifluorométhylsulfoxyde et sulfone correspondants a été étudiée. Les blocs de construction oxydés ont été incorporés avec succès dans des peptides par SPPS et leurs propriétés physico-chimiques ont été analysées. En outre, nous avons développé une voie de synthèse efficace de sérines perfluoro-tert-butylées via la condensation de Mitsunobu.Les résultats présentés dans cette thèse de doctorat font progresser la méthodologie pour l'incorporation du groupe fonctionnel trifluorométhylthio et ses congénères d'oxydation supérieure dans des acides aminés et des peptides cibles via la SPPS ou la fonctionnalisation tardive. Les études physicochimiques et d'activité biologique réalisées améliorent notre compréhension de l'impact des motifs fluorés associés au soufre sur les propriétés des peptides et ouvrent la voie à d'autres applications des groupes fonctionnels fluorés émergents dans la conception de produits pharmaceutiques ou de biomatériaux à base de peptides.The introduction of fluorine or fluorinated functional groups has become a key strategy in agrochemical and pharmaceutical development. In peptide chemistry, fluorination has been shown to enhance metabolic stability, stabilize desired secondary structure and provide insight into biological interactions via 19F NMR spectroscopy. Despite their promising properties, chalcogen-associated fluorinated groups remain underexplored in the peptide arena. Among these, the trifluoromethylthio (CF3S) group has emerged as a privileged substituent due to its lipophilicity profile and strong electron-withdrawing properties.In this study, we developed an efficient method for direct C(sp2)-H trifluoromethylthiolation of aromatic amino acids (tryptophan, tyrosine, DOPA), as well as their biologically relevant monoamine analogs, such as serotonin, dopamine and tyramine. The developed method enabled the late-stage incorporation of the CF3S moiety into tryptophan-containing peptides and facilitated the gram-scale synthesis of enantiopure Fmoc-protected building blocks(77-93 % yield). The latter were utilized in SPPS of model peptides and endomorphin-1 analogs. Furthermore, the local hydrophobic effect of the CF3S group when incorporated into the peptide was investigated. A substantial increase in hydrophobic interactions was revealed, showing the potential of site-selective trifluoromethylthiolation for improving the drug-like properties of peptides. As part of this work, a library of fluorinated endomorphin-1 (EM1) analogs was synthesized, featuring various CF3(S)-based modifications. A total of 10 ligands were evaluated in vitro for μ- and δ-opioid receptor binding affinity and functional activity, exhibiting comparable binding affinities (up to 1.38 nM Ki) to the parent EM1.In the final part of the dissertation, the selective oxidation of CF3S-amino acids to obtain corresponding trifluoromethyl sulfoxide and sulfone derivatives was investigated. The oxidized building blocks were successfully incorporated into peptides via SPPS, and their physico-chemical properties were analyzed. Additionally, we have developed a high-yielding synthetic route to protected perfluoro-tert-butyl serine analogs via Mitsunobu reaction.The results presented in this doctoral dissertation advance the methodology for the incorporation of the CF3S group and its higher oxidation congeners into amino acids and target peptides via SPPS or late-stage functionalization. The conducted physicochemical and biological activity studies enhance our understanding of the impact of sulfur-associated fluorinated motifs on peptide properties and pave the way for further application of emergent fluorinated functional groups in the design of peptide-based therapeutics or biomaterials
Briser le plafond de verre dans la gouvernance financière : une étude sur la diversité de genre dans les comités d'audit au Moyen-Orient
No full textLa diversité de genre dans la gouvernance d'entreprise est de plus en plus reconnue comme un facteur clé influençant la supervision financière, la gestion des risques et l'avancement professionnel dans le secteur de l'audit. Cette thèse examine le rôle de la diversité de genre dans les comités d'audit ainsi que les défis auxquels sont confrontées les auditrices dans l'accès aux postes de leadership dans les pays du Conseil de Coopération du Golfe (CCG) et, plus génralement, au Moyen-Orient.La première étude explore l'impact de la diversité de genre sur la qualité de l'information financière dans les comités d'audit des entreprises basées dans les pays du CCG. À partir de données empiriques issues d'entreprises publiques de la région, les résultats montrent que les comités d'audit mixtes améliorent significativement la qualité de l'information financière en intégrant des perspectives diversifiées, en renforçant la supervision et en réduisant les risques d'anomalies significatives. Ces résultats soulignent l'importance de la diversité de genre dans le renforcement de la gouvernance financière.La deuxième étude analyse la relation entre la diversité de genre et la gestion des risques dans les entreprises des pays CCG. À travers l'analyse de données collectées sur 180 entreprises publiques pendant une décennie, les résultats révèlent que la présence de femmes dans les comités d'audit réduit significativement le risque opérationnel, bien que son impact sur le risque financier soit moins marqué. Par ailleurs, les compétences dans le domaine comptable et la nationalité des membres féminins des comités influencent les comportements en matière de prise de risque, mettant en évidence le rôle stratégique de la diversité de genre dans la gouvernance et la prise de décision.La troisième étude se concentre sur les obstacles rencontrés par les auditrices dans leur progression vers des postes de direction au sein des cabinets du Big Four au Moyen-Orient, ceux-ci représentant le principal vivier de recrutement des membres expérimentés des comités d'audit. Dans le contexte de la Vision 2030 de l'Arabie Saoudite, cette étude adopte une approche qualitative à travers 29 entretiens semi-directifs afin d'explorer les défis culturels et organisationnels qui freinent l'évolution de carrière des femmes. Les résultats mettent en évidence l'impact des normes sociétales conservatrices, des contraintes liées à l'équilibre entre vie professionnelle et vie personnelle, ainsi que la rigidité des structures organisationnelles limitant l'accès des femmes aux postes de direction. Malgré ces obstacles, des stratégies émergentes et des recommandations politiques offrent des solutions concrètes pour favoriser l'inclusivité et renforcer la présence des femmes aux postes de leadership.En intégrant des perspectives sur la supervision financière, la gouvernance des risques et l'évolution professionnelle, cette thèse contribue au débat sur la diversité de genre dans l'audit. Les résultats soulignent la nécessité de réformes institutionnelles et d'interventions politiques pour promouvoir l'inclusivité et renforcer la gouvernance d'entreprise au Moyen-Orient et au-delà.Gender diversity in corporate governance has increasingly been recognized as a critical factor influencing financial oversight, risk management, and professional advancement within the auditing sector. This dissertation examines the role of gender diversity in audit committees and the challenges faced by female auditors in attaining leadership positions within the Gulf Cooperation Council (GCC) and the broader Middle Eastern region.The first study explores the impact of gender diversity on financial reporting quality within GCC audit committees. Using empirical data from public companies in the region, the findings suggest that gender-diverse audit committees contribute to higher financial reporting quality by incorporating diverse perspectives, enhancing oversight, and mitigating the risks of material misstatements. These results highlight the value of gender inclusivity in ensuring stronger financial governance.The second study investigates the relationship between gender diversity and risk management in GCC firms. Analyzing data from 180 public companies over a decade, the study reveals that the presence of women in audit committees significantly reduces operational risk, although its impact on financial risk remains less pronounced. Additionally, the expertise and nationality of female committee members influence risk-taking behaviors, emphasizing the strategic role of gender diversity in corporate governance and decision-making processes. The third study shifts focus to the barriers faced by female auditors in attaining leadership positions within the Big Four firms in the Middle East, given that these firms represent the largest pool of experienced audit committee members. In the context of Saudi Arabia's Vision 2030, this study employs qualitative research through 29 semi-structured interviews to explore the cultural and organizational challenges that hinder women's career progression. Findings highlight the impact of conservative societal norms, work-life balance constraints, and rigid organizational structures in limiting leadership opportunities. Despite these barriers, emerging strategies and policy recommendations provide viable pathways for fostering gender inclusivity and expanding leadership prospects.By integrating insights from financial oversight, risk governance, and professional advancement, this dissertation contributes to the broader discourse on gender diversity in auditing. The findings underscore the need for institutional reforms and policy interventions to promote gender inclusivity, ultimately strengthening corporate governance in the GCC and beyond
Principes clés de l'apprentissage automatique sur les graphes : représentation, robustesse et généralisation
No full textLes réseaux de neurones graphiques (GNNs) sont devenus des outils puissants pour l'apprentissage de représentations à partir de données structurées. Malgré leur popularité croissante et leur succès dans diverses applications, les GNNs rencontrent plusieurs défis qui limitent leurs performances, notamment en termes de généralisation, de robustesse aux perturbations adversariales et d'efficacité de l'apprentissage des représentations. Dans cette thèse, j'examine ces aspects fondamentaux à travers trois principales contributions: (1) le développement de nouvelles techniques d'apprentissage des représentations basées sur les opérateurs de décalage de graphe (Graph Shift Operators, GSOs), visant à améliorer les performances dans divers contextes et applications, (2) l'introduction de méthodes visant à améliorer la généralisation grâce à l'augmentation des données de graphe,(3) le développement de GNNs plus robustes en exploitant des techniques d'orthonormalisation et des défenses basées sur le bruit contre les attaques adversariales. En relevant ces défis, mon travail apporte une compréhension plus rigoureuse des limites et du potentiel des GNNs.Graph Neural Networks (GNNs) have emerged as powerful tools for learning representations from structured data. Despite their growing popularity and success across various applications, GNNs encounter several challenges that limit their performance. in their generalization, robustness to adversarial perturbations, and the effectiveness of their representation learning capabilities. In this dissertation, I investigate these core aspects through three main contributions: (1) developing new representation learning techniques based on Graph Shift Operators (GSOs, aiming for enhanced performance across various contexts and applications, (2) introducing generalization-enhancing methods through graph data augmentation, and (3) developing more robust GNNs by leveraging orthonormalization techniques and noise-based defenses against adversarial attacks. By addressing these challenges, my work provides a more principled understanding of the limitations and potential of GNNs
Dancing with Robots : Performative Bodies and Artificial Consciousness(es)
No full textEntre danse, robotique et sciences cognitives, cette thèse adopte une approche transdisciplinaire pour explorer la créativité des robots en improvisation dansée. La question de la transmission est au cœur de notre recherche : les principes de conscience corporelle en danse peuvent-ils être transférés aux robots ? Les robots peuvent-ils générer des états créatifs dans la danse ? Une éthique adaptée à ces enjeux est-elle possible ? Des concepts comme la cognition incarnée, le schéma corporel et l’empathie kinesthésique, utilisés pour explorer cette immersion robotique, sont issus des sciences cognitives et des pratiques somatiques. La question de la traduction entre disciplines est essentielle : comment transposer un concept d’un domaine à un autre ? Cela soulève un va-et-vient entre l’humain et le non-humain, l’Art et la Science. Pour légitimer cette démarche, nous utilisons des synthèses et états de l’art, organisons un dictionnaire et des laboratoires d’expérimentation, afin d’identifier des points de convergence. La première partie théorique est divisée en trois chapitres : danse et pratiques somatiques, influence des sciences cognitives sur la robotique, et évolution des projets artistiques impliquant des interactions rapprochées homme-robot. La seconde partie détaille notre travail pratique en trois chapitres : improvisation avec des machines, deux études de terrain en laboratoire et en cours de danse, et une présentation publique sous forme de conférence-spectacle. Parallèlement, sont abordés des enjeux éthiques, sociaux et culturels liés à la conscience artificielle, dans une perspective inspirée du matérialisme féministe.This transdisciplinary research-creation investigates the creative potential of robots within the context of dance improvisation, bridging the fields of dance, robotics, and cognitive sciences. The question of transmission is central: to what extent can principles of bodily awareness in dance be transferred to robots? Can robots themselves generate creative states during dance? Furthermore, is it possible to develop an ethical framework specifically suited for these challenges? Concepts such as embodied cognition, body schema, and kinesthetic empathy are derived from both cognitive sciences and somatic practices. A key aspect of this robotic immersion is the translation of concepts across disciplines : how can a concept from one field be transposed to another ? This process involves a dynamic interaction between the human and the non-human, as well as between art and science. To substantiate this approach, the research incorporates comprehensive syntheses, state-of-the-art literature reviews, and the development of a specialized lexicon, alongside experimental labs to identify points of convergence. The first theoretical part is structured into three chapters: dance and somatic practices, the influence of cognitive sciences on robotics, and the evolution of artistic projects involving close-contact human-robot interactions. The second part details our practical work in three chapters: improvisation with machines, two field studies in the laboratory and during a dance class, and a public presentation in the form of a lecture-performance. Ethical, social, and cultural issues related to artificial consciousness are also addressed from a feminist materialist perspective
A biomimetic approach of cell-cell communication
No full textLa communication intercellulaire désigne l'ensemble des processus par lesquels les cellules échangent de l'information chimique ou électrique. Cette communication est fondamentale, elle permet notamment de coordonner les cellules au sein des tissus en développement afin de déterminer leur forme et leur fonction. Dans les tissus, les jonctions GAP, des nano tunnels protéiques perforant les membranes des cellules, jouent un rôle central en assurant le transport ionique et moléculaire entre cellules voisines. Certaines jonctions GAP étant mécanosensibles, ce transport peut être modifié par les contraintes mécaniques au sein du tissu. Pour étudier les principes physiques du transport intercellulaire à travers des jonctions de ce type, ainsi que son couplage aux contraintes mécaniques, nous avons développé une approche biomimétique. Les tissus sont mimés par des réseaux bidimensionnels de gouttes aqueuses stabilisées par des phospholipides dans l'huile. Ces gouttes, une fois au contact, forment ainsi des bicouches lipidiques, appelées Droplet Interface Bilayers (DIBs) mimant les membranes cellulaires. Ces bicouches peuvent être fonctionnalisées par des nanopores protéiques pour reproduire la perméabilité des jonctions GAP. Nous présentons, dans ce manuscrit, l'ensemble des méthodes expérimentales que nous avons développées pour fabriquer des réseaux 2D compacts de DIBs, dans lesquels quelques gouttes sources, contenant des fluorophores, sont insérées. Lorsque des nanopores d'alpha-hémolysine sont intégrés dans les membranes, les fluorophores diffusent dans le réseau et nous avons quantifié leur diffusion par microscopie en épifluorescence. Nous avons exploré l'effet de la concentration en nanopores sur le transport. Nous avons modélisé ce processus de diffusion par des marches aléatoires à temps continu avec un temps d'attente distribué exponentiellement. Ce modèle permet d'ajuster l'évolution temporelle des profils de concentration et d'extraire un temps caractéristique qui dépend non-linéairement de la concentration en nanopores. Dans un second temps, nous avons introduit des pores mécanosensibles (Mscl) dans ces réseaux de gouttes, en utilisant des protocoles de biologie synthétique pour l'expression de protéines hors cellule. En parallèle, nous avons mis au point un montage expérimental permettant d'imposer des déformations mécaniques oscillantes en compression au réseaux de gouttes, afin d'étudier le couplage entre contrainte mécanique et transport moléculaire. Nos premiers résultats montrent que les propriétés rhéologiques du réseau sont viscoélastiques, avec une longueur d'amortissement qui décroît avec la fréquence d'excitation. Nous proposons un modèle rhéologique heuristique qui permet de décrire les déformations du réseau observées.Intercellular communication refers to all the processes by which cells exchange chemical or electrical information. This communication is fundamental to the coordination of cells within developing tissues, determining their form and function. In tissues, GAP junctions, protein nanotunnels perforating cell membranes, play a central role in ensuring ionic and molecular transport between neighboring cells. As some GAP junctions are mechanosensitive, this transport can be altered by mechanical stresses within the tissue. To study the physical principles of intercellular transport across such junctions, and its coupling to mechanical stress, we have developed a biomimetic approach. Tissues are mimicked by two-dimensional networks of aqueous droplets stabilized by phospholipids in oil. Once in contact, these droplets form lipid bilayers called Droplet Interface Bilayers (DIBs) mimicking cell membranes. These bilayers can be functionalized with protein nanopores to reproduce the permeability of GAP junctions. In this manuscript, we present the experimental methods we have developed to fabricate compact 2D arrays of DIBs, into which a few source drops containing fluorophores are inserted. When alpha-hemolysin nanopores are embedded in the membranes, the fluorophores diffuse into the networks, and we quantified their diffusion by epifluorescence microscopy. We explored the effect of nanopore concentration on transport. This diffusion process is modelled by continuous-time random walks with an exponentially distributed waiting time. This model makes it possible to fit the temporal evolution of concentration profiles and extract a characteristic time that depends non-linearly on nanopore concentration. Secondly, we introduced mechanosensitive pores (Mscl) into these droplet networks, using synthetic biology protocols for out-of-cell protein expression. In parallel, we developed an experimental set-up for imposing oscillating compressive mechanical strains on the droplet networks, in order to study the coupling between mechanical stress and molecular transport. Our initial results show that the rheological properties of the network are viscoelastic, with a damping length that decreases with excitation frequency. We propose a heuristic rheological model to describe the observed network deformations