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Study of Corrosion Mechanisms and Stress Corrosion of Stainless Steels Manufactured by Wire-Arc Additive Manufacturing
No full textCette thèse explore l’influence du couplage mécanique-corrosion sur l’acier inoxydable austénitique 316L, en comparant les procédés de fabrication conventionnel et WAAM (Wire and Arc Additive Manufacturing). Les mécanismes de corrosion par piqûres ont été étudiés sur des échantillons non déformés et des éprouvettes plastiquement déformées. L’acier 316L WAAM a également été traité thermiquement pour homogénéiser sa microstructure, puis analysé électrochimiquement pour évaluer sa sensibilité à la corrosion avec ou sans déformation plastique. En raison de l’hétérogénéité microstructurale multi-échelle du 316L WAAM brut, les piqûres se localisent principalement près des inclusions critiques et des zones riches en phase σ, identifiées comme sites privilégiés de corrosion. Malgré les différences microstructurales entre le 316L conventionnel et le WAAM, aucune variation notable du potentiel de rupture du film n’a été observée. Sous déformation plastique, le potentiel de rupture du film du 316L conventionnel varie de façon non linéaire, tandis que celui du WAAM reste constant, bien qu’une tendance similaire soit observée pour l’amorçage des piqûres. Le modèle PLM attribue ces variations aux propriétés du film passif. Le traitement thermique (1200 °C/2 h) homogénéise la microstructure et recristallise les grains, sans toutefois améliorer significativement la résistance à la corrosion par piqûres. En revanche, un maintien prolongé à 1200 °C/4 h réduit la taille des inclusions critiques, augmentant nettement la résistance à la corrosion. La déformation plastique du 316L WAAM traité à 1200 °C/2 h entraîne une réponse similaire à celle du 316L conventionnel. Enfin, le modèle PLM n’explique pas les variations du potentiel de rupture du film, probablement en raison de la forte densité d’inclusions présentes.This thesis investigates the impact of mechanical-corrosion coupling on austenitic stainless steel 316L, comparing conventional manufacturing with Wire and Arc Additive Manufacturing (WAAM). Pitting corrosion mechanisms were examined on both undeformed and plastically deformed specimens. Additionally, the 316L WAAM steel underwent heat treatment to homogenize its microstructure, followed by electrochemical analysis to evaluate its corrosion sensitivity with and without plastic deformation. Due to the multi-scale microstructural heterogeneity of as-built 316L WAAM, pits predominantly form near critical inclusions and sigma-phase-rich regions, which act as preferential corrosion sites. Despite the microstructural differences between conventional and WAAM 316L, no significant variation in the passive film breakdown potential was observed. Under plastic deformation, the passive film breakdown potential in conventional 316L exhibits a non-linear variation, whereas in WAAM, it remains stable. However, a similar trend is noted in pit initiation behavior. These variations are attributed to differences in the passive film properties, as described by the PLM model. Heat treatment at 1200 °C for 2 hours homogenizes the microstructure and recrystallizes the grains but does not significantly enhance resistance to pitting corrosion. In contrast, an extended treatment at 1200 °C for 4 hours reduces the size of critical inclusions, leading to a notable improvement in corrosion resistance. When plastically deformed, 316L WAAM treated at 1200 °C for 2 hours behaves similarly to conventional 316L. Finally, the PLM model does not fully account for the variations in passive film breakdown potential, likely due to the high density of inclusions
Méthodes d'estimation rapides et efficaces pour les modèles linéaires généralisés avec applications en assurance
No full textCette thèse propose des méthodologies innovantes pour améliorer l'efficacité computationnelle de la calibration des modèles linéaires géneralisés (GLMs) dans des contextes univariés et multivariés, avec de nombreuses applications dans l'industrie de l'assurance. Le chapitre d’introduction expose les notions clés du sujet et conduit une revue de la littérature sur ces thématiques. Le second chapitre introduit une procédure d'estimation « one-step » pour les GLMs avec variables numériques, adaptée aux grands ensembles de données. Cette méthode utilise un estimateur initial calculé sur un sous-échantillon et une seule étape de Fisher scoring pour garantir l'efficacité asymptotique.Les chapitres suivants développent des méthodes d'estimation rapide et asymptotiquement efficace pour les GLMs avec variables catégorielles.Le troisième chapitre se concentre sur les GLMs univariés et propose une méthode d'estimation en appliquant une descente de gradient « one-step » initiée à partir d'estimateurs explicites.Le quatrième chapitre applique une approche basée sur des copules l’estimation multivariée. Il améliore l’estimateur classique « inference functions for margins » (IFM) avec à une procédure « one-step », initiée également à partir d’un estimateur explicite. Ces techniques réduisent significativement le temps de calcul tout en maintenant la précision, comme illustré dans des cas réels en assurance.This thesis presents innovative methodologies for enhancing the computational efficiency and practical application of generalized linear models (GLMs) in both univariate and multivariate contexts, with numerous applications in the insurance industry. The introductory chapter presents the key concepts of the topic and conducts a literature review on these themes.The second chapter introduces a one-step estimation procedure for GLMs for numerical explanatory variables, adapted for large datasets. This method uses an initial estimator obtained from a subsample followed by a single step of Fisher scoring to achieve asymptotic efficiency.The following chapters develop methods for fast and asymptotically efficient estimation for GLMs with categorical variables.The third chapter focuses on univariate GLM proposes an estimation method by applying a one-step gradient descent, initiated from explicit estimators.The fourth chapter applies a copula-based approach to multivariate estimation. It improves the classical inference functions for margins (IFM) estimator with a one-step procedure, also initiated from an explicit estimator.These techniques significantly reduce computation time while maintaining accuracy, as illustrated in real cases in insurance
Synthèse et caractérisation de nouvelles conotoxines isolées de cônes polynésiens
No full textL'émergence de nouvelles maladies, qu'elles soient infectieuses, chroniques ou dégénératives représente un défi constant pour la médecine moderne. En réponse, la recherche de nouveaux médicaments est devenue une priorité mondiale. Bien que les traitements actuels restent efficaces, ils présentent souvent des limites, notamment avec l'essor des résistances aux antibiotiques et aux antiviraux. Depuis toujours, la nature constitue une source essentielle de médicaments, les plantes et les animaux offrant une multitude de composés thérapeutiques. De nombreux médicaments modernes sont issus de molécules naturelles, y compris celles dérivées de venins. Autrefois redoutés pour leur toxicité, les venins de serpents, scorpions, araignées et mollusques marins se révèlent être de précieux réservoirs de biomolécules agissant sur les systèmes nerveux et cardiovasculaire. Ainsi, des médicaments comme le captopril (inhibiteur de l'ECA), l'exénatide (analogue du GLP-1) et la ziconotide (analgésique) ont été développés à partir de molécules dérivées de venins. Parmi les organismes venimeux les plus étudiés, les cônes marins suscitent un intérêt particulier en raison de leurs toxines peptidiques uniques, appelées conotoxines. Ces molécules présentent un fort potentiel pour le traitement de la douleur chronique, des maladies neurodégénératives et même de certains cancers. Contrairement aux antalgiques classiques, tels que les opioïdes, qui présentent des risques d'addiction et d'effets secondaires sévères, les conotoxines offrent une alternative plus ciblée et potentiellement plus sûre. Les principaux objectifs de cette thèse sont la synthèse et le repliement de conotoxines issues de cônes marins endémiques de Polynésie française, présentant des niveaux de complexité structurale variés. L'objectif est d'obtenir plusieurs milligrammes de ces peptides afin de permettre leur caractérisation pharmacologique et structurale en collaboration avec d'autres chercheurs. En nous concentrant sur des espèces peu étudiées, nous avons cherché à découvrir de nouvelles séquences peptidiques aux activités biologiques inédites. Pour cela, nous avons mis en place des stratégies de synthèse innovantes et des outils d'analyse structurale afin de faciliter la production et la caractérisation de ces molécules complexes. Ce manuscrit débute par une revue de l'état de l'art sur les venins, mettant en avant leur potentiel en tant que source de composés bioactifs. Une attention particulière est portée aux conotoxines, dont nous explorons la diversité structurelle et fonctionnelle, ainsi que les défis liés à leur synthèse. La deuxième partie présente nos travaux de recherche, structurés autour de trois articles scientifiques distincts. La première étude porte sur la synthèse de conotoxines à deux ponts disulfure, qui sont relativement simples à produire. En comparant les stratégies de synthèse récentes, nous identifions le schéma de protection le plus adapté pour une application plus large à d'autres conotoxines. Ce travail a été publié dans *Marine Drugs*. La deuxième étude aborde une conotoxine plus complexe possédant trois ponts disulfure. Nous analysons les difficultés rencontrées lors de la synthèse et de la formation des ponts disulfure, en évaluant différentes stratégies pour obtenir l'isomère natif. De plus, nous montrons comment l'intelligence artificielle, à travers la prédiction des structures tridimensionnelles, peut aider à optimiser la synthèse de ce type de peptide. Enfin, la troisième étude porte sur l'ingénierie de la conotoxine GVIIIA, particulièrement complexe avec ses cinq ponts disulfures. En exploitant les prédictions structurelles d'AlphaFold, nous avons exploré la possibilité de réduire le nombre de ponts disulfure tout en préservant l'activité biologique de la molécule.The emergence of new diseases whether infectious, chronic, or degenerative, constantly challenges modern medicine. In response, the search for new medications has become a global priority. While current treatments remain effective, they often present limitations, particularly with the rise of drug resistance, as seen with antibiotics and antivirals. Nature has long been a primary source of medicines, with plants and animals offering invaluable therapeutic compounds. Many modern drugs originate from natural molecules, including those derived from venoms. Once feared for their toxicity, venoms from snakes, scorpions, spiders, and marine mollusks have proven to be rich reservoirs of bioactive compounds targeting the nervous and cardiovascular systems. Notably, pharmaceuticals such as captopril (an ACE inhibitor), exenatide (a GLP-1 analogue), and ziconotide (an analgesic) have been developed from venom-derived molecules. Among the most studied venomous organisms, cone snails have garnered particular interest due to their unique peptide toxins, known as conotoxins. These molecules hold significant potential for the treatment of chronic pain, neurodegenerative diseases, and even cancer. Unlike conventional painkillers, such as opioids, which carry risks of addiction and severe side effects, conotoxins provide a more targeted and potentially safer alternative. The main objectives of this thesis are the synthesis and folding of conotoxins from marine cone snail's endemic to French Polynesia, with varying levels of structural complexity. Our goal is to obtain enough of these peptides for their pharmacological and structural characterization in collaboration with research partners. By focusing on under-studied species, we aim to discover novel peptide sequences with unexplored biological activities. To achieve this, we implemented innovative synthetic strategies and structural analysis tools to facilitate the production and characterization of these complex molecules. This manuscript begins with a review of the state of the art on venoms, emphasizing their potential as a rich source of bioactive compounds. A particular focus is placed on conotoxins, exploring their structural and functional diversity, as well as the challenges associated with their synthesis. The second part presents our research, structured around three distinct scientific articles. The first study investigates the synthesis of conotoxins with two disulfide bridges, which are relatively straightforward to produce. By comparing recently developed synthetic strategies, we identify the most suitable protective scheme for broader application to other conotoxins. This work was published in Marine Drugs. The second study tackles a more complex conotoxin featuring three disulfide bridges. We analyze the challenges encountered during synthesis and disulfide bridge formation, evaluating different strategies to obtain the native isomer. Additionally, we illustrate how artificial intelligence, through three-dimensional structure prediction, can aid in optimizing the synthesis of this peptide. Finally, the third study focuses on the engineering of the particularly complex five-disulfide conotoxin GVIIIA. Leveraging AlphaFold structural predictions, we explore the possibility of reducing the number of disulfide bridges while preserving the molecule's biological activity
When God answers Job (Job 38-41) : a wilderness experience in the midst of anguish
No full textLa grandeur de la vie sauvage est au cœur de la réponse de Yhwh à Job (Jb 38-41), dont l’ironie force Job à sortir de son cadre de pensée anthropocentrique. Les saynètes animalières célébrent la liberté de la vie sauvage. Le scribe subvertit les codes de la mythologie proche-orientale et déploie une poétique qui fait de la création un tableau dans lequel animaux et biotopes se mêlent et se confondent. Le plan de Dieu pour le cosmos est une attention aux peines et aux craintes de l’ensemble des créatures, auxquelles Job est invité à participer. Job voit sa conception d’un Dieu rétributeur s’effondrer. En soulignant le ridicule de l’hybris humaine à vouloir soumettre ce qui le dépasse, et notamment le Léviathan et Béhémoth, Yhwh entraine Job dans un processus d’apaisement et de sortie de son angoisse. La transformation de Job se manifeste dans l’épilogue par sa tendresse envers ses filles et la créativité institutionnelle qu’il déploie pour les insérer dans un ordre social plus juste.The greatness of wild life is at the center of Yhwh's answer to Job (Job 38-41), whose irony forces Job out of his anthropocentric frame of mind. The animal sketches celebrate the indomitable freedom of wild life. The scribe subverts the codes of Middle Eastern mythology and deploys a poetic style that turns creation into a painting in which animal species and biotopes are intertwined and merge. God's plan for the cosmos is a presence and a concern for the sorrows and fears of all creatures, in which Job is invited to participate. Job sees his conception of a retributive god collapse. By underlining the ridiculousness of human hubris in vainly trying to subjugate what is beyond him, and in particular the Leviathan and Behemoth, Yhwh leads Job into a process of appeasement and escape from his anguish. Job's transformation is demonstrated in the epilogue by his tenderness towards his daughters and the institutional creativity he deploys to integrate them into a fairer social order
Operando investigation of chemo-mechanical degradation in sulfide-based solid electrolyte
No full textLes batteries toute solide sont un candidat prometteur pour la prochaine génération de technologie des batteries. Parmi les familles d'électrolytes solides candidates, les thiophosphates présentent la meilleure conductivité ionique et la meilleure aptitude au traitement, et ont donc fait l'objet d'un intérêt intense de la part des chercheurs ces dernières années. La thèse porte sur l'étude des électrolytes solides à base de thiophosphates, en particulier en utilisant des techniques avancées basées sur le rayonnement synchrotron qui permettent de coupler les informations structurelles, électrochimiques et morphologiques. Un point central de la thèse est une étude synchrotron multi-sondes qui compare le comportement structurel et morphologique d'un électrolyte amorphe (LPS) et d'un électrolyte cristallin (LPSCl) pendant la densification à haute pression. Une autre partie importante de la thèse est une étude de la décomposition de l'électrolyte cristallin LPSCl par XRD-CT synchrotron.Solid state batteries are a promising candidate for the next generation of battery technology. Amongst the candidate solid electrolyte families, thiophosphates show the best ionic conductivity and processability, and have therefore been the subject of intense research interest in recent years. The thesis concerns itself with the study of thiophosphate solid state electrolytes, in particular using advanced synchrotron-radiation based techniques that allow for coupling of structural, electrochemical, and morphological information. One focal point of the thesis is a multi-probe synchrotron study that compares the structural, and morphological behaviour of an amorphous electrolyte (LPS) and a crystalline electrolyte (LPSCl) during high pressure densification. Another major part of the thesis is an investigation into the decomposition of the crystalline electrolyte LPSCl via synchrotron XRD-CT
Investigating cirrus cloud formation and evolution combining satellite observations and Lagrangian microphysical modelling
No full textLes nuages influencent le climat terrestre en modulant la température, les précipitations et le bilan radiatif. Les cirrus, composés de cristaux de glace, apparaissent à des températures inférieures à 235 K. Ils jouent un rôle clé dans le bilan radiatif, dont le signe dépend de leurs propriétés macro- et microphysiques. Leur impact sur le climat reste une incertitude majeure dans les projections actuelles.Les cirrus posent un défi en raison de leur microphysique complexe et des processus de formation et de croissance associés. Les contraintes d'observation ont longtemps limité notre compréhension, car les observations satellitaires ne capturent que l'état actuel des cirrus, sans informations sur leur histoire. Cette thèse comble cette lacune en introduisant de nouveaux indicateurs sur l'origine et l'évolution des cirrus, conçus pour être associés aux produits satellitaires opérationnels.Ce travail présente DC-Ice, une méthode innovante de modélisation lagrangienne pour caractériser les processus microphysiques au sein des parcelles d'air formant les cirrus observés par satellite. Le modèle CLaMS est utilisé pour obtenir des rétrotrajectoires associées aux profils verticaux de propriétés microphysiques fournis par le produit DARDAR-Nice. Le modèle microphysique CLaMS-Ice simule ensuite la formation et l'évolution des cirrus le long de ces trajectoires, incluant la nucléation homogène et hétérogène, la croissance par diffusion, la sublimation et la sédimentation. La méthodologie inclut des fluctuations de température haute fréquence, la sédimentation des cristaux de glace et des simulations en ensemble pour représenter la variabilité stochastique. Des indicateurs basés sur l'origine sont définis, comme les modes de formation (homogène ou hétérogène), l'origine des cristaux (phase liquide ou in situ) et le temps écoulé depuis la formation de la glace.DC-Ice a été appliqué à trois études de cas représentatives de conditions météorologiques typiques aux moyennes latitudes. Une analyse des trajectoires spécifiques a permis d'identifier les principales phases du cycle de vie des cirrus et d'évaluer les performances de la méthode. Ensuite, des profils verticaux de nuages ont été reconstruits le long de la trace satellitaire, offrant des informations sur la répartition des indicateurs d'origine au sein des couches nuageuses. Les résultats montrent que les cirrus d'origine liquide prédominent à basse altitude, tandis que les cirrus formés in situ dominent en altitude. Les modes de nucléation varient selon l'âge du nuage et les conditions environnementales.La performance de DC-Ice a été évaluée par comparaison avec des observations issues de mesures in-situ et de produits satellitaires. Le modèle reproduit correctement les concentrations de cristaux de glace (Ni) et les processus de nucléation, mais sous-estime la teneur en eau glacée (IWC), notamment dans les cirrus orographiques. Des tests de sensibilité ont permis d'identifier que les processus de sédimentation sont critiques pour la simulation précise de l'IWC, et que les fluctuations de température influencent fortement Ni. Malgré des ajustements, la sous-estimation de l'IWC persiste dans les cirrus orographiques, mais les indicateurs d'origine restent relativement stables, sauf dans des conditions extrêmes.Cette thèse démontre la faisabilité de DC-Ice pour associer des indicateurs d'origine aux observations satellitaires. Cette approche constitue une étape essentielle vers une compréhension globale de l'origine des cirrus et de leur rôle dans le système climatique. Les résultats soulignent leur potentiel pour améliorer la précision des modèles climatiques et affiner la précision des modèles climatiques. Des travaux futurs devront se concentrer sur l'amélioration de la représentation des processus de sédimentation par une implémentation 3D de CLaMS-Ice et sur l'extension de l'approche aux régions tropicales.Clouds influence Earth's climate by modulating temperature, precipitation, and radiation. Cirrus clouds, composed of pure ice crystals, form in the upper troposphere at temperatures below 235 K. They play a crucial role in the radiative budget by reflecting solar radiation and trapping outgoing longwave radiation, with their net effect depending on their macro- and microphysical properties. Their effects on climate remain a major uncertainty in current projections.Cirrus presents a challenge due to their complex microphysics and intricate formation and growth processes. Observational constraints have limited our understanding, as satellite observations capture only the current state of cirrus clouds without information on their history. This thesis addresses this gap by introducing new metrics on cirrus cloud's origin and history that are designed for use alongside operational satellite products.This work presents a novel framework named DC-Ice, which combines satellite observations with Lagrangian microphysical modelling to track microphysical processes along air parcels forming cirrus clouds. The Chemical Lagrangian Model of the Stratosphere (CLaMS) is used to obtain back-trajectories initiated from vertical profiles of microphysical properties provided by the DARDAR-Nice product. Along these trajectories, the CLaMS-Ice microphysical box model simulates the formation and evolution of cirrus clouds, including homogeneous and heterogeneous nucleation, diffusional growth, sublimation, and sedimentation. The methodology includes high-frequency temperature fluctuations, ice sedimentation, and simulation ensembles to capture process variability. Key origin-based metrics are defined to be associated with satellite observations, including ice formation pathways (homogeneous vs heterogeneous), ice crystal origin (liquid-phase or in-situ), and the time since ice formation.DC-Ice was applied to three case studies representative of typical meteorological conditions in midlatitudes. Air parcel histories were first analyzed to identify key phases of the cirrus life cycle and assess the behavior of DC-Ice. Next, vertical profiles of cirrus clouds were reconstructed along the satellite overpass, providing insights into the distribution of origin-based metrics across cloud layers. Results showed that liquid-origin cirrus is more prevalent at lower altitudes, while in-situ-origin cirrus dominates at higher altitudes. Nucleation pathways varied based on cloud age and environmental conditions.The performance of DC-Ice was evaluated using modeled microphysical properties compared with satellite retrievals and in situ measurements. The model captured ice crystal number concentrations (Ni) and nucleation processes well but underestimated ice water content (IWC), particularly in orographic cirrus. Sensitivity tests indicated that sedimentation processes are critical for accurately simulating IWC, while temperature fluctuations strongly influenced Ni. Despite adjustments, IWC remained underestimated in orographic cirrus, although origin-based metrics proved relatively robust except under extreme conditions. The origin-based metrics nevertheless appear relatively insensitive to the choice of sedimentation factor and temperature fluctuation parameters, provided extreme values are avoided.Overall, this thesis demonstrates the feasibility of applying origin-based metrics to satellite observations to improve the characterization of cirrus clouds. This approach lays the groundwork for a more comprehensive, global understanding of cirrus cloud origins and their role in the climate system. The findings also underline the potential for these metrics to enhance climate model accuracy and our understanding of cirrus processes. Future work should focus on refining sedimentation processes through a 3D implementation of CLaMS-Ice and extending the framework to tropical regions, where the accuracy of reanalysis data is particularly critical
Interaction neurones-microglies via les Tunneling Nanotubes (TNTs) en cas de stress synucléinopathique
No full textLa communication intercellulaire est d'une importance cruciale pour le maintien de l'homéostasie. Notre groupe et d'autres ont identifié les Tunneling Nanotubes (TNTs) comme jouant un rôle significatif dans la médiation de la communication entre les différentes cellules du cerveau telles que les neurones, les astrocytes et la microglie. Les TNT sont de longues connexions intercellulaires membranaires riches en actine. Fonctionnellement différents des autres protubérances cellulaires, les TNT facilitent l'échange de matériel entre les cellules connectées - ions Ca2+, ARN, virus, bactéries, organites (lysosomes et mitochondries), protéines natives et formes agrégées. Cette fonction déterminante des TNT les positionne comme un régulateur important de la santé et de la maladie. Les agrégats de protéines toxiques associés à la neurodégénérescence, comme dans les maladies de Prion (PrPSc), d'Alzheimer (Amyloïde-β et Tau), de Parkinson (PD ; α-Synucléine) et de Huntington (mHTT), se propagent par l'intermédiaire des TNT. L'α-Synucléine (α-Syn), par exemple, détourne les TNT pour se propager entre les neurones, les astrocytes, la microglie, et des neurones aux astrocytes. Cependant, le rôle des TNT dans la médiation de l'interaction entre les neurones et la microglie est resté insaisissable, ce qui constitue la base de ce travail.En utilisant les lignées cellulaires humaines SH-SY5Y (neuronales) et HMC3 (microgliales), j'ai d'abord démontré l'existence de TNT fonctionnelles entre les deux types de cellules dans une condition imitant la maladie de Parkinson impliquant des fibrilles préformées exogènes d'α-Syn. Ces agrégats ont augmenté et ont détourné les TNT pour les propager entre les cellules. Les cellules neuronales transféraient efficacement l'α-Syn à la microglie, tandis que la microglie transférait les mitochondries de préférence aux cellules neuronales chargées d'α-Syn. Ensuite, j'ai démontré que le trafic directionnel de l'α-Syn des cellules neuronales vers la microglie était une conséquence des dommages lysosomiaux et du dysfonctionnement de l'autophagie. En revanche, les microglies exposées à l'α-Syn présentaient un compromis limité de la capacité de dégradation lysosomale, un renouvellement lysosomal efficace et un flux d'autophagie. Un phénotype similaire a été observé dans les neurones et la microglie dérivés de l'iPSC. La microglie a également régulé l'autophagie lorsqu'elle a été cultivée avec des cellules neuronales chargées d'α-Syn, ce qui a permis une dégradation efficace des agrégats transférés.Les agrégats d'α-Syn ont également causé des dommages importants aux mitochondries, compromettant l'intégrité de la membrane de ces organites, ce qui a conduit à la libération dans le cytosol de motifs moléculaires associés aux dommages, tels que l'ADN mitochondrial. J'ai montré que cela contribuait à l'activation de la voie immunitaire innée cGAS-STING, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les cellules dérivées de l'iPSC, qui régule positivement la formation de connexions intercellulaires. L'activation en aval du facteur de transcription inflammatoire majeur NF-κB représente toutefois l'étape clé du processus de formation des TNT. Il en résulte non seulement une dissémination plus importante des agrégats, mais aussi des mitochondries endommagées des cellules neuronales vers la microglie, qui sont finalement ciblées pour être éliminées par les lysosomes.Mon travail de thèse a conduit à un postulat selon lequel les TNT représentent une « autoroute à double trafic » dans le contexte des interactions neurone-microglie - permettant aux cellules neuronales de dissiper les agrégats accumulés et les organites endommagés, tout en permettant un soutien trophique potentiel de la microglie aux cellules neuronales chargées d'agrégats, à la fois directement (en fournissant des mitochondries fonctionnelles) et indirectement (en dégradant l'α-Syn dérivée des cellules neuronales et les mitochondries endommagées).Intercellular communication is of critical importance in maintenance of homeostasis. Our group and others have identified Tunneling Nanotubes (TNTs) to play significant roles in mediating communication between different cells of the brain such as neurons, astrocytes, and microglia. TNTs are long, actin-rich and membranous intercellular connections. Functionally different from other cellular protrusions, TNTs facilitate material exchange between connected cell - Ca2+ ions, RNAs, viruses, bacteria, organelles (lysosomes and mitochondria), and native proteins and aggregated forms. This defining function of TNTs positions them as an important regulator of health and disease. Neurodegeneration-associated toxic protein aggregates such as in Prion's (PrPSc), Alzheimer's (Amyloid-β and Tau), Parkinson's (PD; α-Synuclein), and Huntington's (mHTT) spread through TNTs. α-Synuclein (α-Syn), for example, hijack TNTs to propagate between neurons, astrocytes, microglia, and from neurons to astrocytes. However, the role of TNTs in mediating neuron-microglia interaction had remained elusive, forming the basis of this work.Using human cell lines SH-SY5Y (neuronal) and HMC3 (microglial), I initially demonstrated functional TNTs between the two cell types in a PD-mimicking condition involving exogenous pre-formed fibrils of α-Syn. These aggregates increased, and hijacked TNTs for propagation between cells. Neuronal cells were efficient in transferring α-Syn to microglia, while microglia transferred mitochondria preferably to α-Syn burdened neuronal cells. Next, I demonstrated that directional trafficking of α-Syn from neuronal cells to microglia was a consequence of lysosomal damage and autophagy dysfunction. In contrast, α-Syn-exposed microglia had limited compromise of lysosomal degradative ability, exhibited efficient lysosomal turnover and autophagy flux. Similar phenotype was observed in iPSC-derived neurons and microglia. Microglia also upregulated autophagy when co-cultured with α-Syn-laden neuronal cells, that enabled efficient degradation of transferred aggregates. α-Syn aggregates also caused significant damage to mitochondria, compromising membrane integrity of these organelles that led to release of damage associated molecular patterns such as mitochondrial DNA in the cytosol. I showed that this contributed to the activation of the innate immune pathway cGAS-STING, both in cell lines and iPSC-derived cells, which positively regulated the formation of intercellular connections. Downstream activation of the major inflammatory transcription factor NF-κB, however, represents the key step in the process of formation of TNTs. This not only resulted in higher aggregate spread, but also of damaged mitochondria from neuronal cells to microglia, which were eventually targeted for lysosome-mediated clearance. My dissertation work lead to a postulate that TNTs represent a ‘dual-traffic highway' in the context of neuron-microglia interactions - allowing neuronal cells to dissipate accumulated aggregates and damaged organelles, while enabling potential trophic support from microglia to aggregate-burdened neuronal cells both directly (by providing functional mitochondria) and indirectly (by degrading neuronal cell-derived α-Syn and damaged mitochondria)
Rheumatic inflammatory diseases and comorbidities : analysis of population-based cohorts Gazel and Constances
No full textLes rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) sont caractérisés par une inflammation persistante, à la fois articulaire et systémique, pouvant entrainer une altération du système musculosquelettique, ainsi qu’une augmentation potentielle du risque de maladies cardiovasculaires (MCV), qui pourrait être liée à l’état inflammatoire systémique. L’objectif principal de ce travail était d’étudier l’association entre les RIC et la survenue de MCV en comparaison à la population générale, et d’identifier les facteurs susceptibles de contribuer à ce risque. Un premier travail a été d’évaluer si l’auto-immunité liée à la polyarthrite rhumatoïde (PR) était associée à la survenue de MCV, par l’étude dans la cohorte Gazel de sujets présentant des auto-anticorps mais exempts de PR, en comparaison à des sujets sains sans auto-anticorps. Le deuxième travail a consisté en une revue systématique de la littérature sur l’évaluation, au cours de ces dernières décennies, de l’évolution du risque de survenue de MCV chez les principaux RIC. Une méta-analyse a été réalisée spécifiquement pour la spondylarthrite (SpA) et le rhumatisme psoriasique (RPso), pathologies pour lesquelles le risque de MCV a été moins étudié. Un troisième travail a porté sur l’analyse de la cohorte en population générale Constances, afin d’étudier les RIC dans cette cohorte récente et d’évaluer leur association avec la survenue de MCV, en prenant en compte comme facteurs de confusion les facteurs connus de risque CV et les comorbidités possiblement associées aux RIC. Ces travaux ont mis en évidence une majoration du risque de survenue de MCV chez les RIC en comparaison à la population générale, indépendamment des causes connues, et suggèrent que ce sur-risque est lié aux RIC en eux-mêmes, par l’inflammation chronique qu’ils engendrent. Bien que ce sur-risque semble avoir diminué pour la PR et le RPso ces dernières décennies, il persiste une majoration significative du risque pour l’ensemble des trois RIC étudiés. Les traitements de fond comme les biothérapies, utilisés en pratique courante depuis les années 2000-2010, ainsi que la prise en charge médicale récente avec des objectifs stricts de contrôle de l’inflammation, pourraient avoir contribué à la réduction de ce risque. Aussi, l’étude complémentaire de l’effet de ces traitements parait nécessaire à l’avenir afin de déterminer leur rôle propre. Ce point sera abordé en poursuivant le troisième travail après l’autorisation d’accès aux données de la cohorte Constances appariées au Système National des Données de Santé (SNDS).Rheumatic inflammatory diseases (RID) are characterized by persistent articular and systemic inflammation, leading to musculoskeletal system impairment as well as a possible increased risk of cardiovascular diseases (CVD), which may be directly driven by systemic inflammation. The main objective of this work was to evaluate the association between RID and the occurrence of CVD compared to the general population, and also to determine which factors may be involved in this risk. The first part of this work assessed the association between rheumatoid arthritis (RA) related autoimmunity in the Gazel cohort, since this autoimmunity may be present several years before the clinical onset of the disease. Secondly, literature was systematically reviewed to assess the longitudinal evolution of the CVD risk among the most prevalent RID, over the last decades. A meta-analysis was specifically performed to evaluate the evolution of the risk of CVD in spondyloarthritis (SpA) and psoriatic arthritis (PsA), which was less studied in the literature. A third analysis was conducted in the population-based French cohort Constances, in order to evaluate the prevalence of RID in this cohort, and to assess its association with the occurrence of CVD, taking into account other confounding factors such as standard CV risk factors and comorbidities, which are potentially associated to RID. These studies have shown an increased risk of CVD occurrence in RID subjects compared to control population, which seemed to be related to the RID themselves, mediated by the chronic inflammation. Even if this risk seemed to have decreased over the last decades for RA and PsA, we still found a significant increase of CVD occurrence in RID patients. Biological therapies, introduced into routine clinical practice between 2000 and 2010, together with tight‐control management strategies, may explain the observed decline. However, further studies that specifically evaluate the impact of these treatments are required. We will address this remaining question in an additional study combining the data of the Constances cohort matched to those of the medico-administrative French database (SNDS data)
Apprentissage adaptatif appliqué à la détection de la fraude
No full textLa fraude aux moyens de paiement, dont sont victimes les institutions bancaires, peut emprunter plusieurs canaux (par exemple : chèque, carte bancaire, virement) et entraîner d'importantes pertes financières ou des désagréments pour les clients, notamment en cas de fausses alertes. La lutte contre la fraude est donc une nécessité pour les banques et se traduit par un cycle conflictuel entre les équipes dédiées à la sécurité, qui mettent en place des algorithmes de détection et de blocage, et les fraudeurs, qui adaptent leurs stratégies pour les contourner. Malgré les efforts visant à utiliser des approches de machine learning, les pertes liées à la fraude restent significatives, se chiffrant à des milliards de dollars chaque année. Il devient alors crucial de questionner l'efficacité des modèles de machine learning (ML) classiques, qui sont par nature plus statiques et, par conséquent, peut-être moins adaptés à un environnement en constante évolution. Dans cette thèse, nous explorons le domaine du machine learning adaptatif, qui vise précisément à résoudre des problèmes comportant des relations de cause à effet dynamiques. À cet égard, nous avons étudié et proposé des solutions pour évaluer l'efficacité des modèles incrémentaux par batch ou par lot, comparés à ceux incrémentaux par instance, en tenant compte des défis réels de la détection de fraude tels que le déséquilibre des classes et le retard des étiquettes. Par ailleurs, avec la sophistication croissante des solutions ML, il devient courant pour les data scientists d'utiliser des outils d'interprétabilité (comme SHAP ou LIME), bien que la fiabilité de cette approche reste discutable. Nous avons donc exploré dans quelle mesure l'utilisation de modèles intrinsèquement interprétables (II) peut constituer une alternative pertinente pour renforcer la confiance dans les systèmes ML appliqués à la lutte contre la fraude. Dans cette optique, nous avons proposé un modèle II basé sur le mécanisme d'attention, qui offre l'avantage de produire des explications stables, en plus d'être à la fois interprétable et performant sur le plan prédictif. Enfin, notre étude sur des données réelles de virements bancaires a permis de confronter les méthodes proposées et existantes aux contraintes du monde industriel, aboutissant à la formulation de recommandations concrètes pour les data scientists et/ou chercheurs travaillant sur ce sujet.Payment fraud, which affects banking institutions, can occur through various channels (e.g., checks, credit cards, bank transfers) and may result in significant financial losses or customer inconvenience, particularly in cases of false alerts. Combating fraud is therefore essential for banks, leading to a continuous cycle of conflict between security teams, who implement detection and blocking algorithms, and fraudsters, who evolve their strategies to bypass these measures. Despite efforts to employ machine learning approaches, the losses caused by fraud remain substantial, amounting to billions of dollars annually. This raises important questions about the suitability of traditional machine learning (ML) models, which are inherently more static and, therefore, potentially less effective in a dynamic environment. In this thesis, we explore the field of adaptive machine learning, which specifically addresses problems involving dynamic cause-and-effect relationships. In this context, we studied and proposed solutions to evaluate the efficiency of batch incremental models compared to instance incremental models, taking into account real-world challenges in fraud detection, such as class imbalance and label delay. Moreover, as ML solutions become increasingly sophisticated, it has become common for data scientists to use interpretability tools (such as SHAP and LIME), even though the reliability of this approach remains questionable. We have thus investigated to what extent inherently interpretable (II) models can serve as a viable alternative to enhance trust in ML systems applied to fraud detection. To this end, we proposed an II model based on the attention mechanism, which offers the advantage of producing stable explanations, in addition to being both interpretable and predictively efficient. Finally, our study on real-world bank transfer data allowed us to test the proposed and existing methods against the constraints of the industrial environment, resulting in concrete recommendations for data scientists and/or researchers working on this topic
Spectroscopie locale pour l’étude des propriétés optiques anisotropes d’assemblage orientés de nanofils d’argent
No full textCette thèse présente le développement d’un microscope interférométrique de type Linnik couvrant l’UV-Visible-NIR, conçu pour la caractérisation optique de nanostructures anisotropes, notamment des monocouches orientées de nanofils d’argent. Le système permet une imagerie hyperspectrale en lumière polarisée ou non sur une plage de 300 à 1100 nm, avec une résolution latérale submicronique. Les échantillons ont été réalisés par lithographie électronique ou par pulvérisation en incidence rasante. L’anisotropie optique, notamment la résonance plasmonique transverse des nanofils d’argent, a été observée expérimentalement autour de 360 nm et analysée par approche modale. Des techniques complémentaires, comme la microscopie assistée par microsphère et l’étude de surfaces structurées par laser, ont également été explorées. Ce travail établit une plateforme instrumentale robuste pour l’imagerie hyperspectrale et la métrologie optique à l’échelle nanométrique.This thesis focuses on the development of a Linnik UV-Visible-NIR interferometric microscope dedicated to the optical characterization of anisotropic nanostructures, particularly oriented silver nanowire monolayers. This system enables hyperspectral imaging with unpolarized or polarized light over a spectral range from 300 nm to 1100 nm, achieving submicron lateral resolution. Samples were fabricated using either electron beam lithography or grazing incidence spraying. The optical anisotropy of the samples, especially the transverse plasmonic resonance of silver nanowires, was experimentally observed, as expected, around 360 nm, and analyzed using a modal method. Complementary techniques such as microsphere-assisted microscopy and the study of laser-structured surfaces were also explored. This work provides a robust instrumental platform for performing hyperspectral imaging using white light interferometry and optical metrology at the nanometer scale