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Development of multicatalytic asymmetric strategies : combining Au(I) catalysis and biocatalysis for the synthesis of chiral molecules
No full textLa catalyse asymétrique est un outil fondamental pour la synthèse de molécules chirales, indispensables en chimie organique et en pharmacie. Ce travail de thèse explore de nouvelles stratégies impliquant la catalyse à l'Au(I), reconnue pour sa capacité unique à activer les liaisons insaturées et à former des liaisons C-C, C-N ou C-O. Une première partie des travaux s'est concentrée sur le développement de transformations auro-catalysées énantiosélectives, et notamment à leur application dans le développement de réactions de spirocyclisations stéréosélectives en milieu micellaire, ouvrant de nouvelles perspectives pour la synthèse de motifs hétérocycliques chiraux.L'essentiel des recherches s'est ensuite focalisé sur le développement de séquences multicatalytiques combinant la catalyse à l'or(I) avec la biocatalyse dans le cadre du projet ANR BiAuCat. Cette approche novatrice exploite les avantages complémentaires des deux systèmes : l'Au(I) pour les activations chimiques de liaisons multiples et les enzymes pour leur haute sélectivité. Ces cascades réactionnelles ont permis la synthèse d'amines chirales à l'aide de transaminases à partir de substrats simples, ouvrant des perspectives intéressantes pour la création rapide de molécules bioactives et de motifs hétérocycliques.Le développement de ces stratégies a toutefois présenté plusieurs défis. L'incompatibilité potentielle des conditions optimales pour la catalyse à l'or et la biocatalyse (pH, température, solvants) a nécessité des ajustements précis des protocoles expérimentaux pour garantir la sélectivité des réactions tout en conservant une efficacité catalytique élevée. Dans l'ensemble, ce travail met en lumière l'énorme potentiel des combinaisons multicatalytiques pour surmonter les limitations des approches traditionnelles. Il ouvre ainsi de nouvelles perspectives en synthèse asymétrique et dans le domaine de la chimie verte, avec des applications prometteuses dans la conception de molécules chirales complexes à haute valeur ajoutée.Asymmetric catalysis is a fundamental tool for synthesizing chiral molecules, which are widely used in organic chemistry and pharmacy. This thesis explores new strategies involving Au(I) catalysis, recognized for its unique ability to activate unsaturated bonds and form C-C, C-N, or C-O bonds. Special attention was given to the use of bifunctional Au(I) complexes which were used in asymmetric transformations, particularly in the development of stereoselective spirocyclization reactions in micellar media, opening new avenues for the synthesis of chiral heterocyclic motifs.The main research focus then shifted to developing multicatalytic sequences combining Au(I) catalysis with biocatalysis within the framework of the ANR BiAuCat funded project. This novel approach leverages the complementary advantages of both systems: Au(I) for complex chemical activations and enzymes for their high selectivity. These reaction cascades enabled the synthesis of chiral amines using transaminases from simple substrates, offering exciting prospects for the rapid access to bioactive molecules and heterocyclic motifs.The development of these strategies presented several challenges. The potential incompatibility of optimal conditions for Au(I) catalysis and biocatalysis (pH, temperature, solvents) required precise adjustments to experimental protocols to ensure reaction selectivity while maintaining high catalytic efficiency. Overall, this work highlights the immense potential of multicatalytic combinations to overcome the limitations of traditional approaches. It opens new perspectives in asymmetric synthesis and green chemistry, with promising applications in the design of high-value-added complex chiral molecules
Transport optimal martingale et jeux à champ moyen avec graphon
No full textCette thèse s'intéresse à deux sujets distincts: le Transport Optimal Martingale (MOT) et la théorie des Jeux à champ moyen (MFG). Dans le cadre du MOT, trois projets indépendants sont développés : l'inégalité de Wasserstein martingale maximale dans le Chapitre 3, les couplages martingales croissants dans Chapitre 4, et les méthodes numériques pour le transport optimal faible au Chapitre 5. Dans le cadre des MFG, la thèse comprend un projet unique : les jeux à champ moyen étendus sur un graphon en temps discret, au Chapitre 6. Au Chapitre 3, nous achevons l'analyse de l'inégalité de Wasserstein martingale et démontrons qu'une inégalité maximale de Wasserstein martingale est valable quelle que soit la dimension d avec un paramètre d'intégrabilité rho geq 2. Au Chapitre 4, nous observons numériquement que le couplage martingale de Hobson et Neuberger, connu pour satisfaire une certaine propriété de croissance, permet d'approcher le maximum de l'intégrale de |y-x|^rho pour rho in (0,2), et le minimum pour rho > 2. Nous étudions l'optimalité de ce couplage d'un point de vue théorique. Nous identifions une décomposition de la seconde loi marginale qui est en bijection avec des couplages martingales croissants au sens généralisé. Au Chapitre 5, nous appliquons l'algorithme de Frank-Wolfe pour approcher les problèmes de Weak Optimal Transport et de Weak Martingale Optimal Transport dans une perspective d'optimisation. Au Chapitre 6, nous étudions des jeux de champ moyen étendus sur un graphon en temps discret, en intégrant des interactions conjointes entre les états et les actions dans l'agrégat du graphon. Nous établissons l'existence et l'unicité de l'équilibre de Nash sur le graphon sous diverses hypothèses et proposons un exemple numérique illustrant un investissement optimal avec un critère de performance relative.This thesis investigates two distinct directions: Martingale Optimal Transport (MOT) and Mean Field Games (MFG). Within the MOT framework, three independent projects are developed: maximal martingale Wasserstein inequality in Chapter 3, non-decreasing martingale couplings in Chapter 4, and numerical methods of weak optimal transport in Chapter 5. Under the MFG framework, the thesis includes a single project in Chapter 6: extended graphon mean field games in discrete time. In Chapter 3, we complete the analysis of the martingale Wasserstein inequality and prove that a maximal martingale Wasserstein inequality and prove that a maximal martingale Wasserstein inequality holds whatever the dimension d when integrability parameter rhoge 2. In Chapter 4, we observe numerically that the Hobson and Neuberger martingale coupling, which is known to satisfy some non-decreasing property, is still very close to maximize this integral of |y-x|^rho for rhoin(0,2) and minimize it for rho>2. We investigate the optimality of this coupling from a theoretical perspective. We find some decomposition of the second marginal which is in one-to-one correspondence with martingale couplings that are non-decreasing in a generalized sense. In Chapter 5, we apply the Frank-Wolfe algorithm to approximate the Weak Optimal Transport and Weak Martingale Optimal Transport problems from an optimization perspective. In Chapter 6, we studied extended graphon mean field games in discrete time setting, incorporating joint state-action interactions within the graphon aggregate. We establish the existence and uniqueness of graphon Nash Equilibrium under various assumptions and provide a numerical example of optimal investment with a relative performance criterion
Étude expérimentale et théorique des opacités stellaires
No full textL'opacité d'un plasma joue un rôle clé dans son évolution, et ses effets sont considérables dans le domaine de la fusion par confinement inertiel ou encore de l'astrophysique.En particulier, l'opacité impacte la structure des étoiles.Le contexte de cette thèse correspond en effet aux conditions de l'intérieur du Soleil, et concerne en particulier la limite entre la zone convective (ZC) et la zone radiative (ZR), déterminée par l'opacité de l'étoile.Les modèles théoriques de structure du Soleil, basés sur sa composition en différents atomes et leurs opacités, présentent un désaccord notable avec les observations hélio-sismologiques: la position théorique de la limite ZC/ZR diffère de la mesure.Une explication possible serait que la contribution des éléments lourds (Ne, O et Fe) à l'opacité ait été sous-estimée.Durant cette thèse, des expériences ont été menées sur les installations laser LULI 2000 et Apollon pour mesurer l'opacité du fer dans des conditions pertinentes au contexte solaire.Le chauffage isochore d'une cible solide par laser ultra-haute intensité (UHI) a permis d’atteindre des températures entre 30 et 1600 eV, tout en maintenant une densité proche de celle du solide.Des simulations cinétiques de l'interaction laser-plasma ont été effectuées afin de comprendre le processus de chauffage d'un matériau solide et évaluer les conditions atteignables.Des spectres inédits de transmission pour l'aluminium et le fer ont été obtenus.Même si certains résultats restent incompris et nécessitent des études supplémentaires, ces résultatsmarquent les premières étapes du développement d’une plateforme de mesure d’opacités avec des lasers UHI.The opacity of a plasma plays a key role in its evolution, and its effects are considerable in the fields of inertial confinement fusion and astrophysics.In particular, opacity affects the structure of stars.The context of this thesis is the Sun's interior, and in particular the boundary between the convective zone (CZ) and the radiative zone (RZ), determined by the star's opacity.Theoretical models of the Sun's structure, based on its composition of various atoms and their opacities, show a notable disagreement with helioseismological observations: the theoretical position of the ZC/ZR boundary differs from measurements.One possible explanation is that the contribution of heavy elements (Ne, O and Fe) to opacity has been underestimated.During this thesis, experiments were carried out on the LULI 2000 and Apollon laser facilities to measure iron opacity under conditions relevant to the solar context.Isochoric heating of a solid target by ultra-high intensity laser (UHI) enabled temperatures between 30 and 1600 eV to be reached, while maintaining a density close to that of the solid.Kinetic simulations of the laser-plasma interaction were carried out to understand the heating process of a solid material and assess the conditions that can be reached.Unprecedented transmission spectra for aluminum and iron were obtained.Although some of the results remain unclear and require further study, these findings mark the first steps in the development of an opacity measurement platform using UHI lasers
Régulation fine de la nucléoprotéine du virus respiratoire syncytial par des modifications post-traductionnelles et des protéines cellulaires
No full textLe virus respiratoire syncytial (VRS) est le principal agent responsable d'infections aigües des voies respiratoires basses chez les jeunes enfants, ainsi que d'infections respiratoires sévères chez les personnes âgées et immunodéprimés. Depuis 2023, trois vaccins dédiés aux personnes âgées et/ou femmes enceintes sont commercialisés. Pour les jeunes enfants, des traitements préventifs à base d'anticorps monoclonaux sont disponibles. Toutefois, ces stratégies n'induisent qu'une immunité à courte terme, et aucune option thérapeutique antivirale n'est disponible. Appartenant à l'ordre des Mononegavirales (MNV), le VRS est un virus enveloppé dont le génome est un ARN simple brin de polarité négative. Le génome est constitutivement encapsidé par la nucléoprotéine virale N, formant des nucléocapsides (NC) hélicoïdales qui servent de matrices à la polymérase virale L. L'activité de cette polymérase dépend de la présence de son cofacteur qu'est la phosphoprotéine P, ainsi que de la protéine M2-1, facteur de transcription. Ensemble, ces quatre protéines forment la ribonucléoprotéine (RNP), unité fonctionnelle permettant la transcription et la réplication du génome viral. L'activité de la L dépend de régulations fines des conformations de ces protéines, ainsi que de leurs différentes interactions. En outre, ces activités ont lieu au sein d'usines virales, organelles cytoplasmiques dépourvues de membrane, dont la formation dépend d'une séparation de phase liquide-liquide induite par les interactions entre oligomères de N et de P. Le présent projet visait à caractériser le rôle de modifications post-traductionnelles (PTMs) et de facteurs cellulaires impliqués dans la régulation des changements conformationnels et des fonctions associées de la protéine N. En effet, diverses formes de N sont observées au cours du cycle viral : la forme N0 monomérique, dépourvue d'ARN et compétente pour l'encapsidation des génomes et antigénomes, les NC hélicoïdales non canoniques, et d'autres formes d'oligomères de N-ARN (anneaux, courtes hélices) dont les fonctions restent à déterminer. Mes travaux de thèse ont conduit à l'identification par spectrométrie de masse des PTMs spécifiques de N0 et des NC. Par des approches couplées de biologie cellulaire, de biochimie, d'études structurales par cryo-électron microscopie et de simulations de dynamique moléculaire, ces travaux ont permis de démontrer le rôle de ces PTMs respectivement dans la stabilité de la N0 et la conformation des NC. En outre, ces travaux suggèrent l'implication de la méthyltransférase PRMT5 dans la régulation de l'état d'oligomérisation des NC. Ensemble, ces données mettent en évidence une régulation fine de la conformation de N par les PTMs au cours du cycle viral du VRS. En parallèle, en lien avec le rôle central de N dans la formation des usines virales, l'étude du rôle des protéines N, P, M2-1 et de l'ARN dans les mécanismes de séparation de phases, in vitro, a permis de mettre en évidence l'importance d'interactions protéine-protéine et protéine-ARN dans ces phénomènes. L'ensemble de ces données ouvrent la voie à une meilleure compréhension du fonctionnement des RNP non seulement du VRS, mais également, par analogie, de celui des MNV.Respiratory syncytial virus (RSV) is the main cause of acute lower respiratory tract infections in young children, as well as severe respiratory infections in the elderly and immunocompromised. Since 2023, three vaccines dedicated to the elderly and/or pregnant women have been marketed. For young children, preventive treatments based on monoclonal antibodies are available. However, these strategies induce only short-term immunity, and no antiviral therapeutic option is available. Belonging to the order Mononegavirales (MNV), RSV is an enveloped virus whose genome is a single-strand RNA of negative polarity. The genome is constitutively encapsidated by the viral nucleoprotein N, forming helical nucleocapsids (NC) that serve as template for the viral polymerase L. The activity of this polymerase relies on the presence of its cofactor the phosphoprotein P, as well as the transcription factor protein M2-1. Together, these four proteins form the ribonucleoprotein (RNP), a functional unit enabling transcription and replication of the viral genome. L activity depends on a fine conformational regulation of these proteins, as well as their various interactions. Moreover, these activities take place within viral factories, which are membrane-less cytoplasmic organelles whose formation depends on liquid-liquid phase separation induced by the interactions between N and P oligomers. The aim of this project was to characterize the role of post-translational modifications (PTMs) and cellular factors involved in regulating the conformational changes and associated functions of the N protein. Indeed, various forms of N are observed during the viral cycle: the RNA-free monomeric N0 form, competent for encapsidation of genomes and antigenomes, helical NCs, that display a non-canonical symmetry, as well as other types of N-RNA oligomers (rings, short helices), whose function remains to be determined. My thesis work led to the identification of N0- and NC-specific PTMs by mass spectrometry. By coupling cellular biology and biochemistry approaches, together with cryo-electron microscopy of NCs structure and molecular dynamics simulations, we demonstrated the role of these PTMs in N0 stability and NC conformation respectively. In addition, this work suggests the involvement of the PRMT5 methyltransferase in regulating the oligomerization state of NCs. Taken together, these data highlight the fine regulation of N conformation by PTMs during the RSV viral cycle. In parallel, and in line with the central role of N in viral factory formation, an in vitro study of the role of N, P, M2-1 proteins and RNA in phase separation mechanisms has highlighted the importance of protein-protein and protein-RNA interactions in these phenomena. Altogether, these results pave the way for a better understanding of RNP function not only in RSV, but also, by analogy, in MNV
Between dirigism and neoliberalism : the 'proximity sports' development program (2010-2023) in the evolution of public sports policies in Morocco
No full textCette thèse analyse l’évolution des politiques publiques sportives au Maroc au XXIe siècle à travers l’étude du programme de développement d’un sport dit de proximité et de ses centres socio-sportifs mis en œuvre au Maroc à partir de 2010. Ce programme illustre un profond changement dans l’orientation de la politique du pays. Il vise à démocratiser l’accès au sport à travers le développement d’infrastructures locales et l’implication des collectivités territoriales, et l’année suivante les activités physiques et sportives sont inscrites comme « droit fondamental » dans la Constitution. L’analyse mobilise plusieurs cadres conceptuels. L’approche sociohistorique de Gérard Noiriel permet d’inscrire le sport de proximité dans une trajectoire institutionnelle de longue durée, mettant en évidence les continuités et ruptures des politiques sportives marocaines depuis l’indépendance. L’analyse des réseaux d’action publique de Rhodes éclaire les relations entre l’État, les collectivités, les associations et les citoyens, en révélant les logiques de coopération, de concurrence et les négociations de pouvoir structurant la gouvernance du sport. L’analyse stratégique des organisations de Michel Crozier et Erhard Friedberg apporte une lecture des stratégies déployées par les acteurs pour influencer la gestion des infrastructures sportives, en s’appuyant sur les notions de pouvoir, de ressources et de zones d’incertitude. Enfin, les travaux de Ian P. Henry sur la gouvernance sportive permettent d’analyser comment la gestion des équipements sportifs de proximité oscille entre modèle centralisé et décentralisation influencée par les transformations institutionnelles et les logiques néolibérales. L’analyse de cette politique sportive à l’échelle nationale, depuis son lancement en 2010 sous l’égide du ministre Moncef Belkhayat jusqu’en 2023, est complétée par étude de cas dans la région de Rabat-Salé-Kénitra : elle mobilise une méthodologie combinant, analyse documentaire, étude des discours sur les réseaux sociaux, entretiens semi-directifs, groupes de discussion avec les usagers et observations participantes sur plusieurs années. Ce travail met en lumière les tensions et opportunités liées au développement du « sport de proximité » au Maroc, dans un contexte de transformation des politiques publiques et de reconfiguration des rapports de pouvoir entre l’État et les acteurs locaux. Il souligne les défis institutionnels, politiques et sociaux liés à la mise en œuvre des infrastructures sportives locales et interroge l’équilibre entre contrôle étatique et délégation aux acteurs territoriaux. En définitive, les résultats de cette recherche révèlent un modèle hybride de gouvernance, qualifié de dirigisme néo-libéralisé, où l’État conserve un contrôle fort tout en favorisant une implication croissante des collectivités territoriales et des acteurs privés. Le modèle marocain ne correspond ni à un néolibéralisme pur (où l’État se désengage au profit du marché et de la concurrence) ni à un dirigisme absolu (où l’État contrôle tout). Il s'agit d'un compromis stratégique où l'État reste l'acteur dominant, tout en intégrant des éléments néolibéraux de manière sélective et contrôlée.This thesis analyzes the evolution of public sports policies in Morocco in the 21st century through the study of the development program of a so-called proximity sport and its socio-sports centers implemented in Morocco from 2010. This program illustrates a profound change in the orientation of the country's policy. It aims to democratize access to sport through the development of local infrastructures and the involvement of local authorities, and the following year physical and sports activities are included as a "fundamental right" in the Constitution. The analysis mobilizes several conceptual frameworks. Gérard Noiriel's sociohistorical approach makes it possible to place local sport in a long-term institutional trajectory, highlighting the continuities and ruptures of Moroccan sports policies since independence. Rhodes’s analysis of public action networks sheds light on the relationships between the State, communities, associations and citizens, revealing the logics of cooperation, competition and power negotiations structuring sports governance. Michel Crozier and Erhard Friedberg’s strategic analysis of organizations provides an insight into the strategies deployed by actors to influence the management of sports infrastructure, drawing on the notions of power, resources and areas of uncertainty. Finally, Ian P. Henry’s work on sports governance allows us to analyze how the management of local sports facilities oscillates between a centralized model and decentralization influenced by institutional transformations and neoliberal logics. The analysis of this sports policy at the national level, from its launch in 2010 under the aegis of Minister Moncef Belkhayat until 2023, is completed by a case study in the Rabat-Salé-Kénitra region: it uses a methodology combining documentary analysis, study of discourses on social networks, semi-directed interviews, focus groups with users and participant observations over several years. This work highlights the tensions and opportunities linked to the development of local sports in Morocco, in a context of transformation of public policies and reconfiguration of power relations between the State and local actors. It highlights the institutional, political and social challenges linked to the implementation of local sports infrastructures and questions the balance between state control and delegation to territorial actors. Ultimately, the results of this research reveal a hybrid model of governance, called neoliberalized dirigisme. The Moroccan model corresponds neither to pure neoliberalism (where the State disengages in favor of the market and competition) nor to absolute dirigisme (where the State controls everything). It is a strategic compromise where the State remains the dominant actor, while integrating neoliberal elements in a selective and controlled manner
Manipulation résiliente aux erreurs de l'information quantique avec des codes stabilisateurs LDPC
No full textLes codes stabilisateurs, et en particulier les codes quantiques LDPC, sont les principaux candidats qui permettraient la correction d'erreurs quantiques, nécessaire à moyen terme pour rendre l'ordinateur quantique utilisable. Trouver des codes stabilisateurs ayant de bons taux d'encodage n'est cependant pas suffisant puisqu'il est nécessaire d'être capable de leur appliquer un ensemble de portes quantiques universel ainsi que de pouvoir les décoder efficacement. Dans cette thèse, nous tentons de résoudre les difficultés soulevées par la conciliation de ces deux nécessités omise par l'état de l'art, via la formulation d'une nouvelle heuristique pour l'algorithme de décodage existant. Les dernières avancées matérielles pour la conception d'ordinateurs quantiques rendent cette question d'autant plus fondamentale. Armés de ce décodeur, nous simulons un ensemble de portes logiques de Clifford tolérantes aux fautes pour le code torique. Un protocole de simulation exploitant des états de Bell a dû être créé pour y parvenir. Nous espérons ainsi ouvrir la voie vers de nouvelles implémentations de portes logiques pour les codes stabilisateurs encodant plusieurs qubits logiques. Enfin, nous étendons nos résultats jusqu'à trouver de nouvelles implémentations de portes logiques pour le code couleur torique, en exploitant le lien intime le reliant aux codes de surface toriques. Nous définissons également une nouvelle classe de codes couleurs dont nous pensons qu'ils pourraient apporter certains avantages par rapport aux codes couleurs concaténés.Quantum stabilizer codes, and in particular quantum LDPC codes, are among the main contenders towards quantum error correction, thought to be required for quantum computers to be usable at least in the foreseeable future. Finding stabilizer codes with interesting encoding rates is not quite enough, one must be able to act upon them and decode them efficiently at the same time. In this thesis, we try to solve the technical problems posed by the decoding of stabilizer codes undergoing logical operations and overlooked in the literature by introducing a heuristic to an existing decoder algorithm. This is a matter of utmost importance as error-corrected quantum hardware is starting to emerge. Armed with this decoder, we simulate a full fault-tolerant Clifford logical gate set for the toric code, paving the way for more logical operations of stabilizer codes encoding multiple qubits to be investigated. To this end, we introduce Bell-state simulations that could help to study the correlation between logical errors in these blocks of code. We finally extend our results to find new logical gates for the toric color codes by exploiting the inherent link between them and the toric code, and we define a new family of triangular color codes that we think could offer some advantages compared to concatenated color codes
Time dependent boundaries for controlling waves
No full textCette thèse s'inscrit dans la continuité des travaux de l'Institut Langevin sur le contrôle spatio-temporel des ondes. Nous montrons que les milieux complexes offrent de plus grandes possibilités que l'espace libre. Nous quantifions ces apports en termes de degrés de liberté spatio-temporels qui peuvent être mis à profit grâce à l'utilisation de signaux large bande et de sources d'émission multiples. Nous présentons les métasurfaces convolutives temporelles et leur utilisation dans le cadre du double retournement temporel. Nous développons une solution d'imitation de l'effet cocktail party à partir de métasurfaces temporelles configurées à l'aide du double retournement temporel. Nous continuons d'améliorer la focalisation spatio-temporelle grâce à des techniques plus évoluées que le retournement temporel (retournement temporel itératif, méthodes d'optimisation). Enfin, nous présentons des résultats de double retournement temporel en temps réel dans le domaine acoustique audible.This PhD is a continuation of the Institut Langevin's work on the spatio-temporal control of waves. We show that complex media offer greater possibilities than free space. We quantify these contributions in terms of spatio-temporal degrees of freedom that can be exploited through the use of broadband signals and multiple emission sources. We present temporal convolutional metasurfaces and their use in the context of double time reversal. We develop a solution for imitating the cocktail party effect using temporal metasurfaces configured with dual time reversal. We continue to improve spatio-temporal focusing using techniques more advanced than time reversal (iterative time reversal, optimization methods). Finally, we present real-time double time-reversal results in the audible acoustic domain
Carcinome hépatocellulaire compliquant la MASLD : analyse métabolomique, lipidomique et d'expression génique du foie tumoral et non tumoral
No full textLe carcinome hépatocellulaire (CHC) peut compliquer une hépatopathie chronique d'origine virale, alcoolique ou une stéatopathie métabolique (MASLD), une affection qui touche 25 % de la population mondiale et dont l'incidence augmente. Bien que le CHC se développe habituellement en cas de cirrhose, 25 à 30 % des patients atteints de CHC sur MASLD (CHC-MASLD) ne présentent aucune fibrose ou une fibrose légère, ce qui suggère que différents mécanismes de cancérogénèse sont impliqués dans le CHC-MASLD. Notre étude s'est concentrée sur les analyses de lipidomiques et d'expression génique entre les deux groupes de CHC-MASLD différenciés par le degré de fibrose du foie non tumoral, dans le but d'explorer les mécanismes de la carcinogenèse et d'identifier d’éventuels biomarqueurs.Des échantillons de tissus tumoraux (TT) et non tumoraux (NTT) provenant de 52 patients atteints de CHC-MASLD (F0F1-F2=26, F3F4=26) ont été analysés à l’aide de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. En comparant les TT et les NTT, plusieurs métabolites et lipides différentiellement altérés ont été identifiés dans les deux groupes de CHC -MASLD. Sur la base de ces données, 33 gènes impliqués dans la lipogenèse de novo (LND), l'oxydation des acides gras (FAO) et les voies des esters de cholestérol (CE), des triglycérides (TG), des sphingolipides (SP) et des glycérophospholipides (GP) ont été sélectionnés pour l'analyse de l'expression génique par PCR quantitative. La cohorte a été élargie et des tissus hépatiques sains (HL) ont été obtenus pour servir de contrôles.Les analyses de lipidomique ont révélé que le groupe CHC-MASLD-F0F1-F2 est caractérisé par une accumulation des acylcarnitines à chaîne longue (LCAC), de sphingomyéline (SM) et de GP, tandis que les niveaux de TG, de CE et de céramides (Cer) sont diminués. En revanche, le groupe CHC-MASLD-F3F4 est caractérisé par une diminution des AC à chaîne courte (SCAC), des SP, GP, TG et CE, avec une augmentation des LCAC et des AC à chaîne moyenne.L’analyse de l’expression génique a montré que 15 gènes impliqués dans les voies de la DNL et de la FAO étaient surexprimés dans les deux groupes de CHC-MASLD. Aucun gène n'était spécifiquement régulé dans le groupe CHC-MASLD-F3F4, alors que 6 gènes (ACAT2, DGAT2, ACOX1, CHKA, PLD1 et PLD2) étaient surexprimés dans le groupe CHC-MASLD-F0F1-F2.En combinant ces données, nous formulons l’hypothèse que les CHC-MASLD présentent deux phénotypes métaboliques distincts selon la sévérité de la fibrose : un phénotype cholinergique pour le groupe F0F1-F2 et un phénotype caractérisé par des désordres de la méthylation pour le groupe F3F4.L'augmentation simultanée des gènes impliqués dans les voies de la LND et de la FAO, a remis en question un dogme selon lequel la LND et la FAO ne peuvent pas être activées simultanément. Ce dogme ayant été établi à partir d’études consacrées au CHC sur hépatopathies virales (CHC-VIRUS), nous avons formulé l'hypothèse que la présence d’une activation conjointe des voies de la LND et de la FAO pouvait être spécifique au CHC -MASLD. Cette hypothèse a été testée en analysant les 15 gènes impliqués dans la LND et la FAO chez 161 patients atteints de CHC-VIRUS comparés aux 98 patients atteints de CHC-MASLD.Dans le CHC-VIRUS, l’expression des gènes impliquée dans la LND étaient augmentée, tandis que celle des gènes impliqués dans la FAO étaient diminuée, conformément au « dogme ». A l’inverse, ces deux voies étaient simultanément activées dans le CHC-MASLD. Des expériences cellulaires ont confirmé ce nouveau paradigme.Notre étude a mis en évidence trois résultats fondamentaux : 1) Il existe deux phénotypes métaboliques distincts du CHC-MASLD selon le niveau de fibrose. 2) la CHKA et la PLD semblent être des marqueurs du CHC-MASLD-F0F1-F2. 3) l’activation simultanée des voies LND et FAO est un nouveau paradigme qui constitue une caractéristique propre au CHC-MASLD.Hepatocellular carcinoma (HCC) is a complex liver disease that can occur in viral or alcohol-induced chronic liver disease, as well as in metabolic dysfunction associated steatotic liver disease (MASLD), which affects 25% of the global population and is increasing in incidence. Although HCC usually complicates liver cirrhosis, 25-30% of MASLD-HCC patients show no or mild fibrosis, suggesting that different carcinogenic mechanisms are involved in MASLD-HCC. Therefore, research on this issue is needed to identify different biomarkers that could potentially be used for non-invasive diagnostic or screening purposes. Thus, our work focused on the metabolomic, lipidomic and gene expression analyses between the two groups of MASLD-HCC stratified by fibrosis severity, aiming to explore the mechanisms of carcinogenesis and to identify biomarkers.Tumor (TT) and non-tumor (NTT) extract tissue samples of 52 MASLD-HCC patients (F0F1-F2=26, F3F4=26) were selected. Liquid chromatography-high resolution mass spectrometry (LC-HRMS/MS) was used for metabolomic and lipidomic analyses. By comparing TT with NTT, differentially changed metabolites and lipids were identified in both groups of MASLD-HCC. Based on these metabolomic and lipidomic features, 33 genes involved in de Novo lipogenesis (DNL), fatty acid oxidation (FAO) and cholesterol ester (CE), triglyceride (TG), sphingolipid (SP) and glycerophospholipid (GP) metabolism pathways were selected for gene expression analysis by real-time quantitative PCR (RT-qPCR). The cohort was expanded and healthy liver tissues (HL) were obtained to serve as controls.Metabolomic and lipidomic analyses revealed that MASLD-HCC-F0F1-F2 shown acylcarnitine and lipid accumulation, including long-chain acylcarnitine (LCAC), sphingomyelin (SM), and GP, while TG, CE, and ceramide (Cer) levels decreased. In contrast, MASLD-HCC-F3F4 shown a distinct anabolic feature, with short-chain acylcarnitine (SCAC), SP, GP, TG, and CE levels decreased, while medium-chain acylcarnitine and LCAC levels increased.Gene expression analysis shown that among 33 genes, no genes were specifically regulated in MASLD-HCC-F3F4, while the expression of 6 genes ACAT2, DGAT2, ACOX1, CHKA, PLD1, and PLD2 was exclusively up-regulated in MASLD-HCC-F0F1-F2.Combined the current and previous data, we propose that according to fibrosis level, MASLD-HCC exhibits 2 different lipid metabolic phenotypes. MASLD-HCC-F0F1-F2 exhibited a cholinergic phenotype, while MASLD-HCC-F3F4 is characterized by methylation disorders.In addition, despite the RT-qPCR shown that 15 genes involved in DNL and FAO pathways were up-regulated in both groups of MASLD-HCC, the simultaneous up-regulation of the genes involved in these two pathways challenged the conventional dogma that DNL and FAO cannot be activated simultaneously, a notion supported by several published studies on VIRUS-HCC. This raises the hypothesis that this dogma may reflect differences in the underlying etiology of HCC (MASLD vs. VIRUS). To test this hypothesis, these 15 genes related to DNL and FAO were analyzed in 161 VIRUS-HCC patients and 98 MASLD-HCC patients.The results demonstrated that VIRUS-HCC displayed an up-regulation of DNL-related genes, while the FAO-related genes were down-regulated, which aligned with other published studies. However, in MASLD-HCC, both DNL- and FAO-related genes were up-regulated. This observation highlighted a new paradigm for MASLD-HCC, where DNL and FAO pathways can be simultaneously activated. Furthermore, cell experiments confirmed this new paradigm.In conclusion, our study underlined 3 major findings: 1) Two distinct metabolic phenotypes of MASLD-HCC stratified by liver fibrosis levels were identified. 2) CHKA and PLD could be considered as biomarkers of MASLD-HCC-F0F1-F2. 3) The new paradigm: simultaneous activation of FAO and DNL, may be considered as a hallmark of MASLD-HCC
Interactions extrêmes avec des plasmas pour l'électrodynamique quantique en champ fort
No full textLe régime de l'électrodynamique quantique (QED) en champ fort est aujourd'hui considéré comme la prochaine étape majeure à atteindre pour toutes les futures installations laser de puissance petawatt. Dans ce régime, de nouveaux processus, tels que l'émission de rayons gamma via la diffusion Compton inverse non linéaire et leur désintégration en paires électron-positron via le processus Breit-Wheeler non linéaire, deviennent possibles. Cependant, la difficulté expérimentale à dépasser le champ de Schwinger dans le référentiel propre des électrons a empêché une mesure expérimentale précise des observables QED dans ce régime.Dans cette thèse, nous proposons et étudions de nouveaux schémas pour atteindre expérimentalement le régime de la QED en champ fort. Tout d'abord nous présentons les résultats expérimentaux montrants un effet de focalisation extrême sur un faisceau d'électrons de 10 GeV fourni par l'accélérateur de Stanford (SLAC) lors de sa collision avec une cible composée de plusieurs fines feuilles d'aluminium. Les simulations montrent que la cible pourrait focaliser le faisceau d'électrons jusqu'à des densités solides, déclenchant ainsi des effets de QED en champ fort. En commençant avec un faisceau d'électrons déjà très dense, nous avons également démontré grâce à des simulations PIC-QED que sa collision avec une feuille fine unique pourrait reproduire des conditions similaires à une collision faisceau-faisceau, créant ainsi une interaction QED très propre avec un dispositif expérimental beaucoup plus simple et auto-aligné. Le second schéma étudié est basé sur l'accélération laser-plasma où un laser unique génère et accélère des électrons à des énergies de l'ordre du GeV, est réfléchi par une feuille et entre en collision avec les électrons qui le suivent. Ce dispositif simple et auto-aligné a fait l'objet d'une expérience à l'installation laser APOLLON et a permis de générer des rayons gamma dans la gamme des 100 MeV. Des simulations supplémentaires montrent qu'en ajoutant un second jet de gaz à haute densité avant la feuille, il est possible de focaliser le laser et d'augmenter son intensité de deux ordres de grandeur avant la collision, permettant ainsi au dispositif d'explorer le régime de la QED en champ fort avec ce laser unique, dans un dispositif auto-aligné.The strong-field quantum electrodynamics (QED) regime is considered today as the next flagship for all upcoming petawatt laser facilities. In this regime, new processes as the emission of gamma-rays via non-linear inverse Compton scattering and their decay into electron-positron pairs via the non-linear Breit-Wheeler process are becoming possible. However, the experimental challenge of exceeding the Schwinger field in the electrons' rest frame has prevented precise experimental measurement of the QED observables in this regime.In this thesis we propose and study new schemes to reach the strong-field QED regime experimentally. First, we experimentally measured an extreme self-focusing effect on the 10 GeV electron beam provided by the Stanford accelerator (SLAC) during its collision with a target composed of multiple thin aluminium foils. Simulations show that the target could focus the electron beam down to solid densities, thus triggering strong-field QED effects. Starting with an already highly dense electron beam, we have also demonstrated through PIC-QED simulations that its collision with a single thin foil could replicate conditions similar to a beam-beam collision and create a very clean QED interaction with a much simpler and auto-aligned experimental setup.The second scheme studied is based on laser-plasma acceleration where a single laser generates and accelerates electrons to GeV energies, is reflected by a foil and collides back with the electrons behind. This very simple, auto-aligned setup was implemented at the APOLLON laser facility and allowed to generate gamma-rays in the 100 MeV range. Further simulation studies show that by adding a second, high density gas jet before the foil, it is possible to self-focus the laser and increase its intensity by two orders of magnitude before the collision, allowing the setup to probe the strong-field QED regime with this single laser, auto-aligned setup
Modeling of a quantitative Adverse Outcome Pathway Leading to Decreased Fecundity in Zebrafish
No full textDans un contexte d'exposition croissante aux perturbateurs endocriniens (PEs) dans l'environnement, il devient crucial de comprendre et gérer leurs impacts sur les écosystèmes. Ces substances, de structures et origines diverses, perturbent le système endocrinien en influençant des fonctions biologiques clés, notamment la reproduction. Les réglementations européennes actuelles imposent ainsi une identification rigoureuse des PEs, en établissant un lien causal entre exposition, mode d'action et effets néfastes. La modélisation se révèle ici prometteuse, offrant des outils pour répondre à ces exigences réglementaires tout en respectant les enjeux éthiques de la recherche.Cette thèse s'inscrit dans cette dynamique et vise à développer un modèle cinétique à fondement physiologique couplé à un modèle de toxicodynamie (PBK-TD) de l'axe gonadotrope chez le poisson zèbre, contribuant à la construction d'un modèle quantitatif des chemin des effets adverses (qAOP) mécaniste de l'inhibition de l'aromatase. En lien avec les projets MOZAIC, AIDEZ et GinFiz, ce modèle permet de prédire avec précision les doses internes des deux fongicides azolés étudiées, l'imazalil (IMZ) et le prochloraze (PCZ), pour divers schéma d'exposition, i.e., durée et voie d'exposition, et de relier ces doses internes à leurs effets sur l'axe gonadotrope, de l'inhibition de l'aromatase gonadique jusqu'à l'altération de la fécondité. Le développement et la validation du modèle PBK-TD de l'axe gonadotrope ont été rendus possibles par l'exploration de la toxicocinétique de l'IMZ et du PCZ ainsi que de la mesure de leurs concentrations internes dans les organes clés chez des poisson zèbres sauvages. La TD a été évaluée au travers de plusieurs biomarqueurs endocriniens, i.e., les hormones stéroïdiennes (17β-estradiol, 11-ketotestostérone), la vitellogénine, l'expression in vivo du gène de l'aromatase gonadique ainsi que la fécondité, chez des poissons zèbres transgéniques Cyp19a1a-eGFP. De plus, ce travail inclut une analyse histologique 3D de la dynamique des ovocytes, permettant d'affiner la description des effets des PEs sur la fécondité et de relier ces effets à des impacts potentiels au niveau de la population. Ainsi, le modèle PBK-TD de l'axe gonadotrope développé dans ce travail de thèse constitue une première étape vers un qAOP mécaniste pour l'inhibition de l'aromatase, reliant une exposition, à un mode d'action PE, aux effets néfastes observés sur la reproduction. Ce travail pose également les bases pour l'intégration d'un modèle de dynamique de l'ovogenèse et de la population.In the context of increasing exposure to endocrine disruptors (EDs) in the environment, understanding and managing their impacts on ecosystems has become crucial. These substances, of diverse structures and origins, disrupt the endocrine system by influencing key biological functions, notably reproduction. Consequently, current European regulations require rigorous identification of EDs, by establishing a causal link between exposure, mode of action, and adverse effects. Modeling emerges as a promising approach, offering tools to meet these regulatory requirements while respecting ethical considerations in research. This thesis aligns within these standards and aims to develop a physiologically based kinetic model coupled with a toxicodynamic model (PBK-TD) of the gonadotropic axis in zebrafish, contributing to the construction of a mechanistic quantitative adverse outcome pathway (qAOP) for aromatase inhibition. In conjunction with the MOZAIC, AIDEZ, and GinFiz projects, this model accurately predicts the internal doses of the two azole fungicides studied, imazalil (IMZ) and prochloraz (PCZ), across various exposure scenarios, i.e., duration and route of exposure, and links these internal doses to their effects on the gonadotropic axis, from gonadal aromatase inhibition to reduced fecundity. The development and validation of the PBK-TD model for the gonadotropic axis were possible through the experimental exploration of the toxicokinetics (TK) of IMZ and PCZ and the measurement of their internal concentrations in key organs of wild-type zebrafish. Toxicodynamic (TD) was evaluated using several endocrine biomarkers, i.e., steroid hormones (17β-estradiol, 11-ketotestosteron), vitellogenin, in vivo expression of the gonadal aromatase gene, as well as fecundity, in Cyp19a1a-eGFP transgenic zebrafish. Furthermore, this work includes a 3D histological analysis of oocyte dynamics, refining the description of ED effects on fecundity and linking these effects to potential population-level impacts. Thus, the PBK-TD model of the gonadotropic axis developed in this thesis represents a first step toward a mechanistic qAOP for aromatase inhibition, linking exposure and endocrine disruption mode of action to the observed adverse effects on reproduction. This work also lays the groundwork for integrating models of oogenesis and population dynamics