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Exploration des aspects computationnels et psychologiques d’un processus de décision centré sur l’humain appliqué à l’organisation des plannings infirmiers
No full textCette thèse vise à intégrer des aspects éthiques centrés sur l’humain appliqué à la planification des horaires infirmiers. Nous argumentons que les approches classiques de recherche opérationnelle utilisées pour ce problème, qui figent les objectifs et contraintes dans un modèle mathématique, ne reflètent pas la rationalité procédurale des décideurs humains et soulèvent des enjeux éthiques d'autonomie et de responsabilité. Nous proposons une démarche contextualisée intégrant des apports de la santé au travail et de la justice organisationnelle. Ces éléments permettent d’identifier des aspects essentiels liés au bien-être et à l’équité. Nous concevons ensuite un outil interactif permettant aux décideurs de modifier itérativement contraintes et objectifs, afin d’explorer différents compromis et de renforcer leur autonomie. L’implémentation, fondée sur un modèle de programmation linéaire en nombres entiers, intègre un catalogue de contraintes additionnelles et fournit des recommandations issues de la littérature. Une expérimentation avec des participants montre un apprentissage progressif, une amélioration de l’efficacité et un sentiment d’autonomie préservé. Cette recherche souligne ainsi l’importance de concevoir des outils interactifs et multidisciplinaires pour favoriser des décisions responsables et mieux alignées sur les besoins organisationnels.This thesis aims to integrate human-centered ethical aspects into nurse rostering. We argue that classical operations research approaches to this problem, which fix objectives and constraints within a mathematical model, fail to capture the procedural rationality of human decision-makers and raise ethical issues of autonomy and responsibility. We propose a contextualized approach that draws on insights from occupational health and organizational justice. These perspectives help identify essential aspects related to well-being and fairness. We then design an interactive tool that enables decision-makers to iteratively adjust constraints and objectives, thereby exploring different trade-offs and reinforcing their autonomy. The implementation, based on an integer linear programming model, incorporates a catalog of additional constraints and provides recommendations drawn from the literature. An experiment with participants demonstrates progressive learning, improved efficiency, and a preserved sense of autonomy. This research thus highlights the importance of designing interactive and multidisciplinary tools to foster responsible decision-making that is better aligned with organizational needs
Penal social values
No full textLes valeurs sociales pénales se présentent classiquement comme l’objet de protection du droit pénal dont elles forment tout à la fois le fondement et les limites ; elles légitiment l’incrimination et la peine en même temps qu’elles en encadrent le champ d’application. Cette position singulière conduit les auteurs à envisager les valeurs à partir des fonctions qu’elles sont susceptibles d’assurer tant dans l’élaboration de la loi pénale par le législateur que dans son application par le juge. Une telle approche fait de la valeur une notion fonctionnelle dont le contenu subordonné à l’application qui en est faite ne peut que rester largement indéterminé. L’incertitude qui caractérise le contenu des valeurs est pourtant à l’origine de la plupart des obstacles qui s’opposent à ce qu’elles jouent pleinement le rôle qui leur est par ailleurs prêté. Or, si leur place au sein de la théorie de l’infraction a été analysée et critiquée, leur contenu doit lui aussi pouvoir être discuté au titre d’une théorie générale qui leur est spécifique. Envisagées pour elles-mêmes, les valeurs peuvent être abstraitement définies autour d’une structure et d’un contenu qui en déterminent les fonctions et la façon dont celles-ci sont susceptibles de s’exercer. Se dégage ainsi un système de valeurs articulées selon une logique et des principes précis leur permettant de devenir une clé de compréhension du droit pénal. Elles n’en forment plus seulement le fondement et les limites, elles participent à en garantir la cohérence et l’équilibre. Avec les valeurs, c’est finalement plus largement l’ordre public pénal qui apparaît, dans ce qui fait sa singularité et sa complexité..Penal social values are traditionally presented as the object of protection of criminal law, constituting both its foundation and its boundaries. They legitimate the offence and the punishment while simultaneously delineating their scope of application. This singular position has led scholars to approach values through the functions they are capable of fulfilling, both in the drafting of criminal legislation by the legislator and in its application by the judge. Such an approach turns value into a functional notion whose content—being subordinated to its use—necessarily remains largely indeterminate. Yet, the uncertainty that characterizes the content of values lies at the root of most of the obstacles preventing them from fully performing the role that is otherwise ascribed to them. While their place within the theory of the criminal offence has been analysed and criticised, their content must also be open to discussion within the framework of a general theory specific to them. Considered in themselves, values may be abstractly defined around a structure and a content that determine their functions and the manner in which these functions are likely to be exercised. From this emerges a system of values articulated according to a precise logic and principles, enabling them to become a key to understanding criminal law. They thus constitute not only its foundation and its limits, but also contribute to ensuring its coherence and balance. Through values, it is ultimately the broader concept of public penal order that comes into view, in all its singularity and complexity
Conformal radiating surfaces with beam agility based on the MARPEM-ARMA principle for installation on aircraft with multifunctionality
No full textL’espace disponible sur les aéronefs pour intégrer des antennes, indispensables à la communication et à la détection, est restreint. Afin de préserver l’aérodynamisme du porteur tout en intégrant les antennes de manière efficace, celles-ci peuvent se conformer à la géométrie de leur support. Dans ce contexte, les travaux présentés dans cette thèse apportent des contributions à la technique antennaire multisource MARPEM-ARMA pour concevoir des antennes conformes et multifonctions. Cette technique consiste à construire une surface rayonnante à partir d’éléments unitaires, les pixels. Ces éléments sont caractérisés par une large bande passante et un champ uniforme à leur surface. Conformer une antenne dégrade ses performances en rayonnement. Pour compenser, des méthodes de synthèse de diagramme ont été développées, reposant sur l’optimisation numérique ou sur l’utilisation de réseaux de neurones profonds. Ces approches permettent de restaurer le gain et réaliser la formation de faisceaux ou le dépointage électronique. Toujours, afin de limiter le nombre d'antennes embarquées, des outils de multifonctionnalités reposant sur MARPEM ont été conçus. Ils permettent de concevoir des antennes capables de fonctionner avec différentes polarisations et sur plusieurs bandes de fréquences.The space available on aircrafts for embedding antennas, essential for communication and detection, is limited. In order to preserve the aerodynamics of the carrier while integrating the antennas efficiently, they can be conformed to the geometry of their support. In this context, the work presented in this thesis makes contributions to the MARPEM-ARMA multisource antenna technique for designing conformal and multifunctional antennas. This technique consists of building a radiating surface using unitary elements: the pixels. These elements are characterized by a wide bandwidth and a uniform field on their surface. Conforming an antenna degrades its radiation performance. To compensate, pattern synthesis methods have been developed, based on numerical optimization or the use of deep neural networks. These approaches can be used to restore gain and perform beamforming or beamsteering. To limit the number of on-board antennas, ARMA-based multifunctionality tools have been designed. They enable the design of antennas capable of operating with different polarizations and on several frequency bands
Émission de particules et de composés organiques volatils provenant du freinage par friction des trains urbains
No full textLa qualité de l'air est une préoccupation majeure de santé publique à l'échelle mondiale. Le transport ferroviaire est à juste titre reconnu comme l'une des solutions de mobilité les plus écologiques et efficaces en matière d’émissions de CO₂. Cependant, les gares ferroviaires souterraines présentent souvent une qualité de l'air dégradée, soulevant d'importantes préoccupations concernant les émissions non liées à l’échappement. Cette thèse vise à déterminer les caractéristiques physico-chimiques et l'origine des particules (PM) collectées selon leur taille, et à caractériser les émissions de composés organiques volatils (COV) dans différentes conditions de freinage, en utilisant un protocole réaliste de 8 heures d’exploitation journalière d’un train de banlieue. Les essais ont été menés sur un tribomètre à échelle réduite, la réduction d’échelle développée au laboratoire LaMcube se basant sur des facteurs thermiques et thermo-mécaniques. La première partie de ce travail étudie l'effet de l'énergie de freinage en menant les essais selon deux niveaux de sollicitation, représentant des scénarios d’exploitations normale et intensive d’une ligne de train de banlieue. Les incertitudes de mesure pour les PM et les COV ont été traitées par le doublement des essais et l’utilisation de dispositifs de prélèvement multiples, assurant la cohérence et la fiabilité des résultats. Les caractéristiques physico-chimiques des particules issues du freinage ont été examinées, en se concentrant sur la distribution granulométrique et la composition chimique. L'analyse a révélé une contribution significative du fer, du baryum et du calcium. L’origine potentielle des PM, incluant les garnitures et les disques de frein, a été évaluée à l’aide d’éléments traceurs pour estimer leurs contributions respectives à l’usure. De plus, la relation entre les émissions moyennes de PM et l’usure a été examinée en comparant les pertes de masse et de volume des matériaux avec les émissions particulaires mesurées. Finalement, la relation entre les émissions instantanées de COV et les conditions de fonctionnement du frein pour l’exploitation intensive du train a été explorée. Les résultats montrent que la température de contact et la vitesse influencent fortement l’émission de COV, l’ampleur des effets dépendant du type de composé. La seconde partie de la thèse examine l'effet de modification du système de freinage sur les émissions. La première modification a concerné le design des plaquettes de frein, en variant le processus de cuisson lors de leur fabrication, ce qui a essentiellement induit des variations de rigidité et de dilatation thermique sans avoir modifié la formulation des matériaux. Cette modification entraîne des changements notables dans les émissions de particules : le matériau le plus rigide génère le plus d’émissions, suivi du matériau de référence, puis du matériau le plus souple, tandis que les émissions de COV restent relativement stables. La deuxième modification concernait l’échelle du système. Bien que la pleine échelle soit plus proche de la réalité, l’échelle réduite offre des conditions plus contrôlées, permettant une meilleure observation des phénomènes générés par le freinage mécanique. L’effet de la réduction d’échelle sur la tribologie et l’usure avait été précédemment étudié, mais pas l’effet sur les émissions. Dans cette étude, les tests de freinage aux deux échelles ont montré des particules émises avec les mêmes caractéristiques physiques et chimiques.Air quality is a major public health concern worldwide. Rail transportation is rightly recognized as one of the greener and CO2-efficient mobility solutions. However, enclosed railway stations often experience degraded air quality, raising significant concerns about non-exhaust emissions. The aim of this thesis is to determine the physicochemical characteristics and origin of the particulate matter (PM) emitted during braking and collected as a function of their size, and to characterize volatile organic compounds (VOCs) emissions, under different braking conditions, using realistic 8-hour-long pathways that simulate a commuting train. The essays were conducted in a reduced-scale tribometer designed in LaMcube based on thermal and thermomechanical scaling factors. The first part of this work investigates the effect of the braking energy by conducting the program under two different braking loads, representing normal and heavy pathways of a commuting train line. Measurement uncertainties for PM and VOCs were treated through the use of duplicate test samples and multiple sampling devices, ensuring consistency and reliability of the results. The physicochemical characteristics of braking emitted particles were examined, with a focus on size distribution and chemical composition. The analysis revealed significant contributions from iron, barium, and calcium. The potential origins of PM, including brake pads and discs, were examined by identifying tracer metals to estimate the contributions of pad and disc wear to emissions. Furthermore, the relationship between average PM emissions and wear was assessed by comparing the consistency between material mass and volume loss and the measured particle mass emissions. Finally, the relationship between real-time VOC emissions and braking operating conditions during the heavy pathway was investigated. The results demonstrated that braking contact temperature and speed are key factors influencing VOC release, with the extent of their impact depending on the specific type of VOC. The second part of the thesis examines the effect of modifying the brake system on emissions. The first modification focused on the brake pad design by varying the curing process during manufacturing, resulting mainly in variations in rigidity and thermal expansion without changing the material formulation. This modification resulted in noticeable changes in PM emissions, with the rigid pad material producing the highest emissions, followed by the reference, and then the soft pad, while VOC emissions remained relatively unaffected. The second modification concerned the system scale. Although the full scale is closer to reality, the reduced scale offers more controlled conditions, enabling a better observation of the phenomena generated by mechanical braking. The effect of the downscaling on the tribology and wear had been previously studied, but not the effect on emissions. In this study, braking tests at booth scales exhibited emitted particles with the same physical and chemical characteristics
Physical violence and comic creation in Aristophanes' theatre
No full textDans l'Athènes du Ve siècle, le théâtre occupe une place à part. La représentation théâtrale, qui vise à honorer le dieu Dionysos, est un moment de convivialité qui réunit citoyens, esclaves, métèques, femmes et étrangers. Face à ce public, le dramaturge comique a la responsabilité de susciter le rire, dans des mises en scène originales année après année. Dans un tel contexte, il peut être étonnant de voir émerger une tendance à la mise en scène de la violence physique dans la comédie ancienne, une attitude a priori source de douleur et de drame. De fait, cette forme de violence comique se retrouve dans tous les espaces qui composent le théâtre, dès le début de la comédie. Elle permet aussi de construire les personnages, leurs interactions et le corps comique. Cette violence physique structure la comédie et son usage la distingue des autres genres littéraires de l'époque.Aristophane construit sa comédie au moyen de la violence physique, s'en servant pour renverser les codes et représentant sur scène un apprentissage en la personne de ses héros comiques, voués à l'échec s'ils ne s'en emparent pas. Négociant avec soin la position des citoyens-spectateurs, le dramaturge détache le temps comique de la réalité civique et façonne un monde à part, propre à chaque nouvelle pièce, mais renouvelé à chaque festival théâtral. Si le monde comique d'Aristophane n'échappe pas complètement à la violence guerrière, qui pèse à cette époque sur Athènes, ni à la violence du sacrifice, complètement intégrée à la vie civique, il les maintient en lisière de l'action, pour proposer d'autres dynamiques violentes régies par de nouvelles règles. Comment le dramaturge réalise-t-il sous les yeux des spectateurs cette redéfinition de la violence physique, qui les fait passer d'un monde à l'autre? Comment arrive-t-il à les faire rire de cette même violence? Par quels moyens matériels et linguistiques la violence physique est-elle mise en scène? Dans une démarche analytique, intégrant des données sociologiques, anthropologiques et historiques nécessaires à la définition d'un concept aussi mouvant et socialement ancré, nous étudions la violence physique dans la comédie d'Aristophane en nous concentrant sur les onze comédies qui nous ont été transmisesIn 5th-century Athens, theatre occupied a special place. Theatrical performances, which were intended to honour the god Dionysus, were a convivial occasion that brought together citizens, slaves, metics, women and foreigners. Faced with this audience, comic playwrights had a responsibility to make people laugh with original productions year after year. In such a context, it may be surprising to see a trend towards staging physical violence in ancient comedy, an attitude that is, a priori, a source of pain and drama. In fact, this form of comic violence can be found in all areas of theatre, right from the beginning of comedy. It also helps to build characters, their interactions and comic body. This physical violence structures comedy and its use distinguishes it from other literary genres of the time. Aristophanes constructs his comedy through physical violence, using it to overturn conventions and depicting on stage a learning process undergone by his comic heroes, who are doomed to failure if they do not embrace it. Carefully negotiating the position of citizen-spectators, the playwright detaches comic time from civic reality and shapes a world apart, unique to each new play, but renewed at each theatre festival. Although Aristophanes' comic world does not completely escape the violence of war, which weighed heavily on Athens at the time, nor the violence of sacrifice, which was completely integrated into civic life, he keeps them on the sidelines of the action, proposing other violent dynamics governed by new rules. How does the playwright achieve this redefinition of physical violence before the eyes of the audience, transporting them from one world to another? How does he manage to make them laugh at this same violence? By what material and linguistic means is physical violence staged ? Using an analytical approach that incorporates sociological, anthropological and historical data necessary for defining such a changing and socially rooted concept, we study physical violence in Aristophanes' comedies, focusing on the eleven comedies that have been passed down to us
Tectono-magmatic evolution of Central Afar since 5 Ma and ocean-continent transition : new structural, geochronological, and geochemical data
No full textL'Afar Central (Éthiopie) est un rift magmatique actif depuis 30 Ma. Les séries magmatiques Stratoïdes (5-1 Ma) se sont mises en place dans une grande province volcanique fissurale, suite à un épisode d'amincissement vers 5-6 Ma. La série des Gulf Basalts (1-0,4 Ma) s'est ensuite mise en place dans des zones plus restreintes. La chimie des axes magmatiques actifs (0,4-0 Ma) atteste d'une très faible contamination crustale, ce qui suggère que l'Afar Central est actuellement à un stade syn-rift tardif, proche de la rupture continentale. Il a aussi été suggéré que la Stratoïde est un analogue des Seaward Dipping Reflectors (SDR) documentés en mer (séries volcaniques à pendage vers l'océan et plus épaisses vers celui-ci). Cette étude se propose donc de détailler l'évolution tectono-magmatique des formations magmatiques Stratoide et Gulf Basalts de l'Afar Central afin de mieux comprendre les processus tectono-magmatiques actifs pendant la transition océan-continent dans un rift magmatique et la formation des marges passives volcaniques. Une nouvelle cartographie de l'Afar Central a été réalisée à partir de données de terrain, des images multispectrales satellitaires et de nouvelles datations Ar/Ar des laves échantillonnées (35 datations). Nous avons défini 5 nouvelles sous-unités : la Stratoïde Inférieure (5-2.8 Ma), Intermédiaire (2.8-1.8 Ma) et Supérieure (1.8-1 Ma), les Gulf Basalts Inférieurs (1-0.7 Ma) et Supérieurs (0.7-0.4 Ma). Ces unités sont séparées par des discordances dues à des phases d'érosion et des failles normales à pendage vers le continent avec des espacements de quelques km et des rejets de quelques dizaines de m. Ce nouveau découpage stratigraphique montre aussi que l'unité Stratoïde est caractérisée par des pulses de magmatisme et que ceux-ci se localisent dans l'espace au cours du temps. L'unité Stratoïde la plus jeune est en effet notamment localisée au niveau du graben principal de l'Afar Central, le graben de Tendaho, continuité SE du segment de Manda Harraro. Cela suggère que les processus de localisation ont commencé au cours de la mise en place de la Stratoïde Supérieure (post-1.8 Ma). On observe que le pulse magmatique principal est daté vers 2 Ma (Stratoïde Intermédiaire). Par ailleurs, la série Stratoïde montre un épaississement du SW au NE de l'Afar Central. Ces données nous permettent de proposer une évolution de la région depuis 5 Ma qui peut être discutée en regard des SDR observés en mer. La cartographie détaillée des failles normales est utilisée pour caractériser la fracturation et son évolution dans l'espace et dans le temps. Les résultats montrent que les populations de failles affectant les unités magmatiques <1.8 Ma, suivent les mêmes lois statistiques (distribution de longueur en loi exponentielle et distribution rejet/longueur en loi puissance). Cela confirme que la localisation de la déformation commence à partir de la mise en place de la Stratoide Supérieure. Les failles semblent s'enraciner peu profondément dans la croûte (<2 km) possiblement au sommet de dykes ou sur des niveaux qui ont pu être des zones d'accumulation de magma intracrustaux. Durant la mise en place de la Stratoïde Supérieure (1.8-1 Ma), se produit un nouvel épisode d'amincissement crustal important, illustré par une population de failles à plus fort rejet et longueur, (avec une distribution de longueur loi puissance). Cet épisode est à l'origine de la formation des grabens de l'Afar Central. Enfin, une étude géochimique sur ces mêmes formations magmatiques a été réalisée. Nous montrons que les taux de fusion partielle sont compris entre 2 et 8% et que la source diffère entre les différentes Stratoïdes et les Gulf Basalts. Nous montrons aussi que plusieurs sources sont actives pendant une même sous-unité. Cela suggère que plusieurs systèmes magmatiques sont actifs, ce qui influence probablement la segmentation du rift.Central Afar (Ethiopia) is an active magmatic rift since 30 Ma. The Stratoid magmatic series (5-1 Ma) were emplaced in a large volcanic rift province, following a thinning episode around 5-6 Ma. The Gulf Basalts series (1-0.4 Ma) were then emplaced in more restricted areas. The chemistry of the active magmatic axes (0.4-0 Ma) attests to a very low crustal contamination, which suggests that the Central Afar is currently at a late syn-rift stage, close to continental breakup. It has also been suggested that the Stratoid is an analogue of the offshore Seaward Dipping Reflectors (SDR) (volcanic series dipping towards the ocean and thicker towards it). This study therefore aims to detail the tectono-magmatic evolution of the Stratoid and Gulf Basalts magmatic formations of Central Afar in order to better understand the tectono-magmatic processes active during the ocean-continent transition in a magmatic rift and the formation of passive volcanic margins. A new mapping of Central Afar was carried out from field data, satellite multispectral images and new Ar/Ar dating of the sampled lavas (35 datings). We defined 5 new subunits: the Lower Stratoid (5-2.8 Ma), Intermediate (2.8-1.8 Ma) and Upper (1.8-1 Ma), the Lower Gulf Basalts (1-0.7 Ma) and Upper (0.7-0.4 Ma). These units are separated by unconformities due to erosion phases and normal faults dipping towards the continent with spacings of a few km and displacement of a few tens of m. This new stratigraphic division also shows that the Stratoid unit is characterized by magmatic pulses localizing in space through time. The youngest Stratoid unit is in fact located in and around the main graben of the Central Afar, the Tendaho graben, SE continuity of the Manda Harraro segment. This suggests that the localization processes began during the emplacement of the Upper Stratoid (post 1.8 Ma). We observe that the main magmatic pulse is dated around 2 Ma (Intermediate Stratoid). Furthermore, the Stratoid series shows a thickening from the SW to the NE of the Central Afar. These data allow us to propose an evolution of the region since 5 Ma that can be discussed in relation to the SDR observed at sea. Detailed mapping of normal faults is used to characterize the fracturing and its evolution in space and time. The results show that the fault populations affecting the magmatic units <1.8 Ma, follow the same statistical laws (exponential law length distribution and power law displacement/length distribution). This confirms that the localization of the deformation begins from the emplacement of the Upper Stratoid. The faults seem to root shallowly in the crust (<2 km) possibly at the top of dykes or on levels that could have been accumulation of intracrustal magma. During the emplacement of the Upper Stratoid (1.8-1 Ma), a new episode of significant crustal thinning occurs, illustrated by a population of faults with greater displacement and length (with a power law length distribution). This episode is at the origin of the formation of the Central Afar grabens. Finally, a geochemical study on these same magmatic formations was carried out. We show that the partial melting rates are between 2 and 8% and that the source differs between the different Stratoids and the Gulf Basalts. We also show that several sources are active during the same subunit. This suggests that several magmatic systems are active, which probably influences the segmentation of the rift
Modélisation expérimentale des effets mutagènes de l'éthanol et de l'acétaldéhyde dans la carcinogenèse buccale
No full textLa consommation d'alcool est un facteur majeur de risque de cancer pour moins neuf types de cancer différents, dont ceux de la cavité buccale, du pharynx, du larynx, de l'œsophage, du foie, du sein, de l'estomac, du pancréas et du côlon-rectum. Collectivement, ces cancers ont contribué à environ 4,1 % de tous les nouveaux cas de cancer dans le monde en 2020. Malgré les preuves épidémiologiques solides de la relation entre la consommation d'alcool et le risque de cancer, les mécanismes précis de la cancérogénicité de l'éthanol restent inexpliqués, ce qui entrave notre capacité à élaborer des stratégies préventives efficaces et à relever efficacement les défis découlant de la consommation d'alcool globale mondiale. Le principal métabolite de l'éthanol, l'acétaldéhyde, jouerait un rôle crucial dans la cancérogenèse orale, cependant, les effets directs de l'éthanol et de l'acétaldéhyde sur l'ADN n'ont été que partiellement étudiés. Cette étude vise à caractériser expérimentalement les effets mutagènes de l'éthanol et de l'acétaldéhyde en utilisant des modèles de rongeurs in vivo et des systèmes d'exposition cellulaire in vitro, associés à des techniques avancées de séquençage génomique. Des signatures mutationnelles ont été analysées dans une collection unique d'échantillons de tumeurs provenant de rats exposés chroniquement à l'éthanol ou à l'acétaldéhyde. Une formation précoce de la signature mutationnelle SBS17, spécifique à l'exposition, a été observée dans les tumeurs de la tête et du cou impliquant la joue et la glande de Zymbal, une glande auditive de rongeur considérée comme un site direct d'exposition à l'éthanol. Nous proposons une relation potentielle entre la consommation d'alcool et la formation de SBS17, bien qu'elle se produise probablement de manière indirecte, impliquant l’augmentation du stress oxydatif induit par les voies métaboliques de l'éthanol et d'autres inductions indirectes de stress liées à l'exposition à l’éthanol et l’acétaldéhyde. Nous supposons que la formation de SBS17 est probablement dérivée de processus endogènes, potentiellement exacerbés chez les rongeurs en raison de l'affaiblissement de leurs mécanismes de réparation de l’ADN par rapport aux humains et renforcés dans des conditions de stress telles que l'exposition à l’éthanol ou l’acétaldéhyde lorsque l'alcool est consommé. Parallèlement, une approche innovante de séquençage du génome à correction d’erreurs a été utilisé pour étudier les motifs mutationnels sur des kératinocytes oraux exposés à l'acétaldéhyde. Malgré un nombre de mutations globalement faible, nous avons systématiquement observé une augmentation, du nombre total de mutations simple base, double base et indel, liée à l'exposition, ainsi qu'un enrichissement de la signature DBS4. La relation entre ces modèles de mutation liés à l'exposition et les adduits à l'ADN induits par l'acétaldéhyde a été également étudiée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), en utilisant les mêmes systèmes cellulaires. Nos résultats suggèrent que le rôle de l'éthanol et de l'acétaldéhyde dans le développement du cancer peut impliquer une interaction complexe de mécanismes génotoxiques et non génotoxiques, dont les effets mutagènes peuvent ne pas être les seuls ou même les principaux acteurs de leur pouvoir cancérigènes. Nous supposons que les conséquences de l'exposition à l’éthanol et l’acétaldéhyde résultant de la consommation d'alcool sont probablement multiples, conduisant à une combinaison d'effets délétères, impliquant des conséquences plus larges que les seules mutations de l'ADN. À notre connaissance, cette étude fournit pour la première fois des informations mécanistiques sur les effets mutagènes spécifiques de l'éthanol et de l'acétaldéhyde à l'échelle du génome, offrant ainsi une base potentielle pour de nouvelles stratégies de détection et de prévention des cancers de la cavité orale liés à la consommation d'alcool.Alcohol consumption is a major risk factor for cancer development, increasing the risk of at least nine different types of cancer, including the oral cavity, pharynx, larynx, esophagus, liver, breast, stomach, pancreas and colorectum. Together, these cancers contributed to ~4.1% of all new cancer cases worldwide in 2020. Despite strong epidemiological evidence on the relationship between alcohol drinking and cancer risk, the precise mechanisms of ethanol carcinogenicity remain unclear, hampering the ability to develop efficacious preventive strategies, identify individual susceptibility, and to effectively face the challenges deriving from global consumption. Ethanol’s major metabolite, acetaldehyde is proposed to play a crucial role in oral carcinogenesis, however, the direct DNA-damaging effects of ethanol/acetaldehyde have only been partially investigated. This study aims at experimentally characterizing the mutagenic effects of ethanol and acetaldehyde using in-vivo rodent models and in-vitro cell exposure systems, coupled with advanced genome-wide sequencing techniques. Mutational signatures were analyzed in a unique collection of tumor samples from rats longitudinally exposed to ethanol or acetaldehyde. An exposure-specific early-onset formation of signature SBS17 was observed in head-and-neck tumors involving the cheek and the Zymbal gland, a rodent auditory gland considered direct site of ethanol exposure. This indicates potential roles for inflammation and/or oxidative damage as mediators of ethanol/acetaldehyde-driven carcinogenesis. We propose a potential relationship between alcohol consumption and the formation of SBS17, although probably happening in an indirect way, implicating the accumulation of ROS and related oxidative stress induced by ethanol metabolism pathways and other indirect induction of stress due to the compound exposure. We speculate that the formation of SBS17 is most likely derived from endogenous processes, potentially exacerbated in rodents due to their weaken repair mechanisms compared to humans and enhanced in stress conditions such as ethanol or acetaldehyde exposure when alcohol is consumed. In parallel, innovative error-corrected whole-genome sequencing was used to investigate the mutational landscapes of non-malignant oral keratinocytes exposed to acetaldehyde. Despite an overall low mutation count, we consistently observed an exposure-associated increase in total single-base, double-base and indel mutational burden, along with an enrichment of signature DBS4. The relationship between these exposure-related mutation patterns and acetaldehyde-induced DNA adducts was further investigated using the same cell systems by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Our findings suggest that the role of ethanol and acetaldehyde in cancer development may involve a complex interplay of genotoxic and non-genotoxic mechanisms, and that its mutagenicity may not be the sole or even primary driver of its pathogenicity. We speculate that the consequences of ethanol and acetaldehyde exposure resulting from alcohol drinking are probably multiple, leading to a combination of deleterious effects, implicating consequences broader than DNA mutations. This effort may result in the development of biomarkers that can be used to identify individuals at increased risk of cancer. To our knowledge, this study provides first-of-its-kind mechanistic insights into the specific genome-scale mutagenic effects of ethanol and acetaldehyde, offering a potential basis for novel detection and prevention strategies for alcohol-related oral cancers
Analyses génétiques, épigénétiques et transcriptomiques des cancers du sein HR+/HER2- primaires et métastatiques
No full textL’hormonothérapie (HT) est le traitement standard du cancer du sein hormone-dépendant et HER2-négatif (HR+/HER2-), mais la résistance est fréquente et reste un défi clinique majeur. Les mécanismes moléculaires à l’origine des rechutes et de l’échec thérapeutique sont complexes et pas entièrement compris. Dans cette étude, les mécanismes de rechute et de résistance à l’HT ont été étudiés dans des tumeurs primaires et métastatiques HR+/HER2–. Afin de capturer l’hétérogénéité tumorale, un sous-typage intrinsè que a été réalisé, révélantcinq clusters ressemblant à des sous-types connus de cancer du sein. Des analyses intégratives combinant ATACseq, RNA-seq et WES ont relié ces clusters à des risques de rechute, des survies et des profils transcriptionnels et régulateurs distincts. Dans les tumeurs métastatiques résistantes à l’HT, des mécanismes de résistance spécifiques à chaque cluster ont été identifiés, incluant des altérations génomiques dans ESR1, FOXA1, TP53 et ERBB2, soutenues par l’activité de facteurs de transcription et de voies moléculaires correspondantes. La modélisation prédictive a souligné l’intérêt du profilage moléculaire, en mettant en évidence des caractéristiques permettant de différencier les tumeurs rechutantes ou résistantes à l’HT. Dans l’ensemble, ce travail fournit une compréhension approfondie des mécanismes hétérogènes sous-jacents à la résistance à l’HT et identifie des biomarqueurs potentiels de progression tumorale et de réponse au traitement dans le cancer du sein HR+/HER2-.Endocrine therapy (ET) is the standard treatment for hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer, but resistance is common and remains a major clinical challenge. The molecular drivers of relapse and therapy failure are complex and not fully understood. In this study, mechanisms of relapse and ET resistance were investigated in both primary and metastatic HR+/HER2- breast tumors. To capture tumor heterogeneity, intrinsic subtyping was performed, revealing five clusters that resemble breast cancer subtypes. Integrative analyses of ATAC-seq, RNA-seq, and WES linked these clusters to distinct relapse rates, survival outcomes, and transcriptional and regulatory patterns. In ET-resistant metastatic tumors, cluster-specific resistance mechanisms were identified, including genomic alterations in ESR1, FOXA1, TP53, and ERBB2, supported by corresponding transcription factor activity and pathway signatures. Predictive modeling further emphasized the utility of molecular profiling, highlighting molecular features that differentiate relapsing or ET-resistant tumors. Overall, this work demonstrated a deeper understanding of the heterogeneous mechanisms underlying ET resistance and potential biomarkers for disease progression and treatment response in HR+/HER2- breast cancer
Étude de la stabilité thermique de composants fibrés basés sur des modifications de type III ou microvoids générés par laser femtoseconde
No full textLe suivi et le contrôle des procédés dans des milieux hostiles exigent des capteurs pouvant fonctionner dans des conditions extrêmes, telles que des températures élevées ou des pressions importantes. Les capteurs à fibre optique sont particulièrement adaptés à ces environnements grâce à leur dimension compacte, la possibilité d'interrogation à distance, leur immunité aux interférences électromagnétiques, et leur résistance aux substances corrosives. Ces dernières années, les capteurs à fibre ont trouvé de nombreuses applications dans des domaines tels que l'aéronautique, la métallurgie, la production d'énergie et le nucléaire. Parmi ceux-ci, les réseaux de Bragg à fibre optique (FBG) — y compris les FBG régénérés (RFBG), les FBG de type II inscrits par laser femtoseconde (type II fs-FBG) et les FBG de type III produits par laser femtoseconde et la méthode point par point (type III fs-FBG) — se sont imposés comme des candidats prometteurs en raison de leur robustesse à haute température.Parmi eux, les type III fs-FBG présentent un intérêt particulier en raison de leur fabrication simple, de la flexibilité des paramètres d'inscription, et de leur capacité de multiplexage à la fois spatial et spectral. Ils se composent des microcavités assemblées en motifs périodiques, formées par la focalisation d'une impulsion unique de laser femtoseconde dans un volume localisé du cœur de la fibre. Au cours de ce processus, la microcavité formée serait entourée d'une coquille densifiée. Bien que des études antérieures aient fourni des preuves indirectes de l'existence de cette coquille densifiée, une analyse complète à l'échelle nanométrique n'a pas encore été réalisée.Cette thèse présente ainsi une étude structurale détaillée de ces microcavités en utilisant des techniques de caractérisation allant de l'échelle micro à l'échelle nanométrique. Pour la première fois, la géométrie (un sphéroïde aplati) et les dimensions des cavités à l'intérieur de la fibre optique ont été déterminées avec précision grâce à la microscopie électronique en transmission. De plus, les premières preuves quantitatives à l'échelle nanométrique de l'existence d'une région densifiée entourant les cavités sont fournies à l'aide de la spectroscopie nano-IR, révélant une densification d'environ 6 %.Des études de recuit thermique révèlent que, entre 1050 °C et 1100 °C, les cavités subissent un rétrécissement. A des températures supérieures, cependant, les cavités s'agrandissent et se déforment, entraînant une évolution structurale plus complexe. Parallèlement, une diminution progressive de l'amplitude de la résonance de Bragg est observée, ce qui est attribué à une perte de périodicité du réseau. Pour mieux comprendre le comportement à haute température, un modèle basé sur l'équation de Rayleigh-Plesset est adapté au cas des microcavités, en intégrant des paramètres tels que la viscosité du verre, la taille, la forme et la pression interne des cavités. Bien que le modèle ne saisît pas entièrement la complexité de l'évolution des microcavités à haute température, il fournit des indications utiles sur les mécanismes physiques impliqués.Enfin, des expériences de recuit isotherme (800-1175 °C) ont été menées pour suivre les changements des propriétés spectrales des réseaux de Bragg (longueur d'onde de Bragg et réflectivité). Résultats indiquent que la stabilité thermique dépend fortement de l'énergie d'inscription du laser, les énergies plus élevées conduisant à des réseaux plus stables. En utilisant le formalisme dit de la « courbe maîtresse », la durée de vie des capteurs peut être prédit, tout comme les fenêtres de fonctionnement : par exemple, un fonctionnement stable à 900 °C pendant 10 ans, à 1100 °C pendant un mois, ou à 1200 °C pendant au moins 24 heures. Une étude complémentaire de recuit isotherme sur 3 mois a également permis de modéliser le temps de stabilisation de la longueur d'onde de Bragg en fonction de la température en utilisant le même formalisme.Monitoring and controlling industrial processes and structures in harsh environments requires sensors capable of operating under extreme conditions, such as high temperatures, elevated pressures, and intense electromagnetic fields. Optical fiber sensors are particularly well-suited for such environments due to their compact size, long distance interrogation, immunity to electromagnetic interference, resistance to corrosive substances, and multiplexing capabilities. In recent years, fiber-based sensors have found multiple applications in demanding fields such as aerospace, metallurgy, power generation, and nuclear energy. Among these, fiber Bragg gratings (FBGs) — including regenerated FBGs (RFBGs), type II FBGs inscribed with femtosecond lasers (type II fs-FBGs), and type III FBGs produced by single femtosecond laser pulses using the point-by-point method (type III fs-FBGs) — have emerged as promising candidates due to their robustness at high temperatures. Among them, type III fs-FBGs are of particular interest due to their straightforward fabrication, flexibility in tuning inscription parameters, rapid production, and capability for both spatial and spectral multiplexing. These gratings consist of periodic arrays of microvoids, which are formed by focusing a single femtosecond laser pulse into a localized volume of the fiber core. This process creates a micro-cavity that is believed to be surrounded by a densified shell, due to mass conservation effects. While previous studies have provided indirect evidence of this densified shell, a comprehensive nanoscale analysis has been lacking.In this work, a detailed structural investigation of these microvoids is carried out using complementary characterization techniques that span from the micro- to the nanoscale. For the first time, the three-dimensional geometry (an oblate spheroid), together with the dimensions of the voids within the optical fiber, is determined with high accuracy by means of transmission electron microscopy. Furthermore, this research provides the first quantitative nanometer-scale evidence for the existence of a densified region surrounding the voids, obtained through nano-infrared spectroscopy, which indicates a densification of approximately 6%.Thermal annealing studies reveal that, between 1050 °C and 1100 °C, microvoids reduce in size, resembling the initial stages of nanogratings (type II fs-FBG) erasure. At higher temperatures, however, the voids undergo regrowth and deformation, resulting in a more complex structural evolution. Concurrently, a gradual decline in the Bragg resonance amplitude is observed, attributed to a loss of grating periodicity. To better understand the high-temperature behavior of these structures, the Rayleigh-Plesset model—previously applied to nanogratings—has been adapted to the case of microvoids, with parameters including silica viscosity as well as void size, shape, and internal pressure. Although the model does not fully capture the complexity of microvoid evolution at elevated temperatures, it provides valuable insights into the underlying physical mechanisms.Finally, isothermal annealing experiments (800-1175 °C) were conducted over long periods (weeks) to monitor changes in the spectral properties of the gratings, including the Bragg wavelength and reflectivity. The results indicate that thermal stability is strongly dependent on the laser inscription energy, with higher energies yielding more stable gratings. By applying the master curve formalism, sensor lifetimes were predicted and operational windows defined: for instance, stable operation at 900 °C for 10 years, at 1100 °C for one month, and at 1200 °C for at least 24 hours. In addition, a three-month isothermal annealing study enabled modeling of the stabilization time of the Bragg wavelength as a function of temperature using the same formalism
Méthodes assistées par ordinateur pour des modèles de diffusion en dynamique des populations : diffusion croisée, réactions non-locales, et stabilité
No full textL’analyse des systèmes de diffusion croisée non linéaire constitue un enjeu majeur pour la compréhension de phénomènes physiques ou biologiques complexes. Les méthodes assistées par ordinateur offrent des outils puissants pour apporter des réponses précises et rigoureuses à des questions théoriques telles que l’existence et la stabilité des états stationnaires, ou la recherche de valeurs propres dans des situations concrètes.Cette thèse propose l’application et l’adaptation de ces méthodes dans le cadre des modèles de diffusion croisée et de réaction-diffusion non locale ou non homogène. Une première étude concerne un modèle de chimiotaxie intégrant une non-linéarité dans le terme de diffusion. Nous y développons un outil spécifique pour traiter cette non-linéarité, permettant d’établir l’existence de plusieurs états stationnaires grâce à un théorème du point fixe dont les hypothèses sont vérifiées par ordinateur.Une seconde étude porte sur un modèle de réaction-diffusion non local, où nous étudions la stabilité d’un état stationnaire en fonction de l’intensité de la non-localité. Cette étude constitue une première étape vers l’analyse de la stabilité pour les systèmes de diffusion croisée. Nous proposons une approche assistée par ordinateur pour l’étude du spectre d’un opérateur à résolvante compacte, en utlisant un théorème de Gershgorin pour des matrices infinies. Nous analysons ensuite la dépendance de la première valeur propre par rapport au paramètre de non-localité afin de déterminer l’existence et l’unicité d’un seuil de stabilité.Enfin, une dernière étude sur des modèles non linéaires qui incluent les modèles de diffusion croisée, nous permet de proposer une méthodologie générale pour étudier l’existence et la stabilité des états stationnaires. Cette méthodologie s’inspire d’une analogie avec le théorème de stabilité de Lyapunov pour les systèmes d’équations différentielles ordinaires. Nous construisons un opérateur auto-adjoint défini positif, dont les propriétés sont vérifiées par ordinateur, permettant ainsi d’obtenir une fonctionnelle de Lyapunov quadratique.The analysis of nonlinear cross-diffusion systems is a major challenge for understanding complex physical or biological phenomena. Computer-assisted methods provide powerful tools to deliver precise and rigorous answers to theoretical questions such as the existence and stability of steady states, or the search for eigenvalues in concrete situations.This thesis proposes the application and adaptation of these methods in the context of cross-diffusion and nonlocal or nonhomogeneous reaction-diffusion models. A first study concerns a chemotaxis model incorporating a nonlinearity in the diffusion term. We develop a specific tool to handle this nonlinearity, allowing us to establish the existence of multiple steady states using a fixed point theorem whose assumptions are verified by computer.A second study focuses on a nonlocal reaction-diffusion model, where we study the stability of a steady state as a function of the intensity of nonlocality. This study is a first step towards the analysis of stability for cross-diffusion systems. We propose a computer-assisted approach for the study of the spectrum of a compact resolvent operator, using a Gershgorin theorem for infinite matrices. We then analyze the dependence of the first eigenvalue with respect to the nonlocality parameter in order to determine the existence and uniqueness of a stability threshold.Finally, a last study on nonlinear models, which include cross-diffusion models, allows us to propose a general methodology to study the existence and stability of steady states. This methodology is inspired by an analogy with the Lyapunov stability theorem for systems of ordinary differential equations. We build a positive definite self-adjoint operator, whose properties are verified by a computer, thus obtaining a quadratic Lyapunov functional