190942 research outputs found
Sort by
Assigning the sidechain conformation of negatively charged residues in cryogenic electron microscopy maps
No full textCryogenic electron microscopy (cryo-EM) has progressed the field of structural biology over the last decades by providing high-resolution structures of various heterogeneous samples. However, its ability to procure conformational data on titratable residues is limited, due to negative scattering of electrons around negatively charged atoms like oxygen. The aim of this thesis is to develop an automated method for suggesting 3D conformers of titratable residues in cryo-EM maps, while using fast and approximate pKa calculation methods like PROPKA. To that end, the Titratable Acidic Residue Conformation Suggestion (TARCS) pipeline has been developed.
TARCS makes use of MODELLER to generate different conformers of the residues under study, the dihedral angles and pKa values of which are then calculated using VMD and PROPKA, respectively. To facilitate the identification of various conformations per residue, cluster analysis using DBSCAN clustering algorithm is performed. Application of TARCS on residues E206, E208 and E210 in subunit ND1 of respiratory complex I from Y. lipolytica suggested novel conformations. Dihedral angles of suggested conformers agree with the conformations suggested by recent molecular dynamics simulations. TARCS was also applied on residues E395 in subunit ND4 and D397 in subunit ND5 with similar results. TARCS offers potential for further development in both features and efficiency. Its comparison to similar available tools in the field, as well as its application to more cryo-EM structures would be highly beneficial to further exploring its potential
Vasikan lepokäytös kivun mittarina nupoutuksen jälkeen
No full textNupoutus on vasikoille maidon- ja lihantuotannossa yleisesti suoritettu toimenpide. Suomessa nupoutus tarkoittaa sarvenaiheiden kuumapolttoa alle kahdeksan viikon ikäisillä vasikoilla. Lainsäädäntö vaatii käyttämään toimenpiteessä eläinlääkärin annostelemaa kivunlievitystä ja anestesiaa. Nupoutuskivun tiedetään aiheuttavan muutoksia vasikan käyttäytymiseen. Suositusten mukaisesta kivunlievityksestä eli rauhoituksesta, paikallispuudutuksesta ja tulehduskipulääkityksestä huolimatta vasikoiden käyttäytymisessä voidaan havaita muutoksia jopa kolmen viikon ajan toimenpiteen jälkeen.
Tutkielman tavoitteena oli havainnoida vasikan kipukäyttäytymisen muotoja nupoutuksen jälkeen. Lisäksi kahden eri rauhoitusvaihtoehdon (tavanomaisesti käytetty ksylatsiini tai detomidiini-ketamiini yhdistelmä) vaikutusta vasikoihin pyrittiin selvittämään vertailemalla vasikoiden käyttäytymistä toimenpiteen jälkeisenä yönä ja toimenpidettä edeltävänä yönä. Tavoitteena oli löytää paremmin nupoutuskipua lievittävä rauhoitusprotokolla. Tutkimuksen hypoteesi oli, että vasikan lepääminen vähenisi kivunlievityksestä huolimatta toimenpiteen jälkeisenä yönä. Toinen hypoteesi oli, että ketamiini yhdistettynä detomidiiniin vähentäisi postoperatiivista kipua tehokkaammin kuin sedaatio pelkällä ksylatsiinilla, jolloin lääkitysryhmien välisessä käyttäytymisessä nähtäisiin ero toimenpiteen jälkeen.
Tutkimus toteutettiin satunnaistettuna ja sokkoutettuna kliinisenä kokeena. 26 vasikkaa (18 sonnia ja 8 lehmävasikkaa, iältään 13-32 vuorokautta, 7 ayrshire-rotuista ja 19 blonde d’Aquitane- lihakarjaristeytystä) jaettiin satunnaisesti lääkeaineryhmiin, joista toinen rauhoitettiin detomidiini- ketamiini-yhdistelmällä ja toinen ksylatsiinilla.Vasikoita videoitiin vuorokausi ennen ja vuorokausi jälkeen toimenpiteen. Videoilta havainnoitiin 5 tunnin ajan vasikoiden makuu- ja seisomisjaksojen kestoa ja lukumääriä sekä käyntikertoja juottoautomaatilla ja maidonjuontiaikaa. Videoilta havainnoitiin 2 tunnin ajan vasikoiden niska rentona makaamista, aktiivisena makaamista ja seisomista sekä näiden käytösten lukumääriä. Havainnointi rajattiin yöaikaan. Käyttäytymiseen vaikuttavia tekijöitä analysoitiin lineaarisella sekamallilla.
Seisomisjaksot ja aktiivisena maatut jaksot olivat toimenpiteen jälkeisenä yönä pidempiä detomidiini- ketamiini-ryhmän vasikoilla. Ksylatsiini-ryhmän-vasikoilla seisomisjaksojen ja aktiivisen makaamisen jaksojen lukumäärä lisääntyi toimenpiteen jälkeisenä yönä. Vasikat jaettiin ryhmiin niin, että detomidiini-ketamiini-ryhmän vasikoilla havaittiin jo ennen toimenpidettä pidempiä makuujaksoja ja vähemmän seisomisjaksoja kuin ksylatsiiniryhmän vasikoilla. Lisäksi rotu ja ryhmäkoko vaikuttivat vasikoiden käyttäytymiseen: ayrshire-rotuiset vasikat makasivat niska rentona enemmän jo ennen toimenpidettä. Ryhmäkoon kasvaessa kokonaismakuuaika kasvoi.
Vasikat olivat aktiivisempia toimenpiteen jälkeisenä yönä, mikä todennäköisesti johtui akuutista kivusta. Tulosten perusteella ei voida päätellä kummankaan sedaatiovaihtoehdon lievittävän kipua toista paremmin
Exploring the role of perivascular cells on fibrosis in EAE upon C-MANF treatment
No full textMultiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease characterized by demyelinated lesions in the central nervous system (CNS). While the CNS has remyelinating mechanisms, these often fail in MS, leading to chronical disease and disability. One of the biggest challenges in MS tissue regeneration is fibrosis, a physical barrier that prevents remyelinating oligodendrocytes from entering the lesion. Fibrotic scarring in the CNS is driven by perivascular and meningeal fibroblasts (FBs) that detach from the vessels and infiltrate the lesions. While there are no approved treatments for MS that target fibrosis, the C-terminal fragment of the mesencephalic astrocyte derived neurotrophic factor (MANF) is able to reduce fibrosis-related genes such as Col1a1 in an ex-vivo model of demyelination. Here, we investigate the identity of perivascular cells (PVCs) and meningeal fibroblasts (MFBs) in vitro and the role they have in fibrosis in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), as well as assess the effect that subcutaneous (s.c.) C-MANF treatment has on them and on fibrosis in the lesions. We show that the PVCs are indeed of perivascular origin through the expression of CNS-resident PVCs/MFBs marker PDGFrβ and also consistently express markers of meningeal and perivascular FBs. Additionally, they express fibronectin, alluding to their fibrotic potential. In EAE spinal cord (SC), we show an increase in fibrosis and PVCs-related markers, but no beneficial effect against fibrosis or removal of infiltrating cells after C-MANF treatment. While these findings are unexpected, they propose new avenues to explore in tissue regeneration research
Sull’idronimo la Cercle della carta ChLA 1071 lucchese del 779: un plurale?
No full textThe hydronym la Cercle, attested twice in the charter ChLA 1071 (Lucca, AD 779), has aroused several scholars’ interest, as it seems to contain an early occurrence of the Romance definite article la. Various theories have been presented regarding the name, which is difficult to interpret. In this contribution, we examine the hypotheses put forward thus far and propose an alternative reading, according to which the name is in the plural: a mixed phrase composed of an «asigmatic» plural article la (< Lat. ILLAS) followed by a vocalic plural cercle (< Lat. QUERCULAE).Peer reviewe
Sensitivity of familial highrisk approaches for the identification of future bipolar disorder : A longitudinal total birth cohort study
No full textBackground: Extensive research has demonstrated an increased risk of bipolar disorder (BD) in individuals with familial high-risk for BD (FHR-BD). To date, however, it has not been demonstrated what proportion of all BD cases are captured by the FHR-BD approach. This is essential information because it identifies the upper limit of BD cases that could be prevented using the FHR-BD approach, if we had an effective preventive intervention. Methods: All individuals born in Finland 1987-1992 (index children) were identified in health care registers and linked with maternal and paternal data. Of all BD diagnoses in the population by age 29, we assessed the proportion that occurred in individuals with a parental history of BD (FHR-BD). As an additional novel transdiagnostic approach, we also assessed the proportion of BD diagnoses that occurred in individuals who had a parental history of psychiatric admission for any reason (transdiagnostic familial risk; TDFR-BD). Results: Of all index children (n = 368,779), 2.4 % (n = 8673) met FHR-BD criteria and 15.3 % (n = 56,483) met TDFR-BD criteria. Of all individuals diagnosed with BD, 7.8 % (CI: 6.9-8.7, n = 307) met FHR-BD criteria and 27.2 % (CI: 25.8-28.6 %, n = 1061) met TDFR-BD criteria prior to diagnosis. Absolute risk of BD in FHR-BD children and TDFR-BD children was 4.1 % (CI: 3.6-4.6 %, n = 307) and 2.2 % (CI: 2.0-2.4 %, n = 1061), respectively. Conclusions: Only a small proportion (7.8 %) of BD cases are identified using the FHR-BD approach. Our findings highlight the importance of prediction research investigating not only absolute or relative risk, but also the sensitivity of different approaches to identifying risk.Peer reviewe
LAPTM4B Confers Resistance to EGFR-TKIs by Suppressing the Proteasomal Degradation of ATP1A1 in Non-small Cell Lung Cancer
No full textTyrosine kinase inhibitors (TKIs) have transformed the treatment of EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC); however, acquired resistance remains a major clinical challenge. While lysosomes have been implicated in drug resistance, their precise role in EGFR-TKI resistance remains unclear. In this study, we found that EGFR-TKI, including gefitinib and osimertinib, impaired WWP2-mediated proteasomal degradation of LAPTM4B. Through analysis of clinical tumor samples, genetic manipulation, and functional assays, we identify the lysosomal protein LAPTM4B as a key driver of EGFR-TKI resistance by enhancing EGFR phosphorylation and downstream signaling. Mechanistically, LAPTM4B interacts with ATP1A1 and facilitates its endocytosis, while simultaneously preventing its degradation by suppressing TRIM8-mediated K63-linked ubiquitination and proteasomal turnover. This stabilization of ATP1A1 enhances lysosomal acidification, ultimately promoting EGFR-TKI resistance. To identify potential therapeutic strategies, we conducted an unbiased high-content drug screen and identified compounds that suppress LAPTM4B expression. These compounds synergistically enhance the efficacy of EGFR-TKIs in NSCLC models in vitro and in vivo, with minimal toxicity. Integrative analyses of patient tissue samples, cellular models, an animal model, and cancer databases highlight the critical role of the LAPTM4B–ATP1A1–lysosomal acidification axis in EGFR-TKI resistance, providing a promising therapeutic avenue for overcoming resistance in EGFR-mutant NSCLC.Peer reviewe
Mechanisms of Learning in Adults With ADHD During an Ecologically-Valid Visual Discrimination Task
No full textObjective: Learning unfolds in distinct stages-acquisition, consolidation, and maintenance-shaped by cognitive mechanisms such as saliency processing, interference control, and sustained attention. ADHD in adults is associated with deficits in these cognitive processes, which in turn might lead to learning difficulties .Method: Using a novel protocol that incorporates a visual attention task with gestalt-image targets and primer distractors, we investigated these cognitive mechanisms across different stages of learning in 53 adults diagnosed with ADHD and 18 neurotypical Controls. Results: Our findings reveal that adults with ADHD exhibit reduced neural activations in the occipital and parietal areas, indicating diminished bottom-up visual processing and challenges in handling distractions. Nevertheless, individuals with ADHD demonstrate increased frontal activity in the late stages of visual processing, suggesting compensatory mechanisms employed by the group. Behaviorally, both groups achieve comparable performance, though ADHD participants do so at the expense of greater variability and attentional lapses. Furthermore, while Controls reach the plateau already after the acquisition phase, the ADHD group is gradually improving its performance throughout the experiment. Conclusion: These findings demonstrate that adults with ADHD can acquire and retain new skills but do so through different-and usually more effortful-pathways. By mapping neural and behavioral dynamics onto learning stages, this study offers a more nuanced framework for learning in ADHD and supports the development of phase-specific intervention strategies.Peer reviewe
Hammaslääketieteen opiskelijoiden itsearvioitu taitotaso bruksismin suhteen Suomessa
No full textBruksismi määritellään toistuvaksi puremalihasten aktiviteetiksi, joka ilmenee hampaiden narskutteluna, yhteen puremisena ja/tai leuan jännittämisenä ilman hammaskontaktia. Bruksismia voi tapahtua unen (unibruksismi) tai valveen (valvebruksismi) aikana. Aikaisemmin bruksismin ajateltiin olevan parafunktio, mutta nykykäsityksen mukaan bruksismi on neutraali kehon fysiologinen toiminto, joka voi olla merkki taustalla olevasta sairaudesta kuten uniapneasta, refluksitaudista tai masennuksesta.
Määritelmä ja käsitykset bruksismista ovat muuttuneet viimeisen kymmenen vuoden aikana. Tällainen paradigman muutos ennakoi sitä, että hammaslääkäreiden keskuudessa voi olla vanhentunutta tietoa. Tutkimuksen tavoite oli selvittää ovatko hammaslääketieteen opiskelijoiden käsitykset bruksismista ja sen hoidosta ajan tasalla.
Tutkimus suunnattiin Suomessa opiskeleville hammaslääketieteen opiskelijoille. Kyselylomake (17 kysymystä) lähetettiin sähköpostitse kaikille Suomessa opiskeleville hammaslääketieteen opiskelijoille (n=1000). Vastaukset (n=220) analysoitiin SPSS-ohjelmalla x2-testin ja Spearmanin korrelaatiokertoimen avulla.
Tutkimuksen tuloksena selvisi, että tietämys bruksismista oli sitä parempaa, mitä pidemmällä opinnoissaan (p < 0.001) opiskelija oli. Myös ne opiskelijat, joille aihealue oli jo opetettu, vastasivat todennäköisemmin oikein bruksismia koskeviin väittämiin (p < 0.001). Poikkeuksena esiin nousi opiskelijoiden käsitys purennan roolista etiologisena tekijänä; mitä korkeampi opintovaihe oli (p = 0.009) ja mitä enemmän aiheesta oli saanut opetusta (p = 0.018), sitä todennäköisemmin opiskelija valitsi etiologiseksi tekijäksi purennalliset syyt.
Päätelmänä voidaan todeta, että Suomessa opiskelevien hammaslääkäriopiskelijoiden tietotaso bruksismin suhteen on hyvällä tasolla ja kasvaa opintojen edetessä. Kuitenkin vanhentunut käsitys purennan etiologisesta vaikutuksesta bruksismiin jatkaa olemassaoloaan ja lisääntyy opintojen edetessä. Yliopistojen on panostettava koulutuksessaan uusimman tiedon kouluttamiseen sekä saatavilla olevan tiedon kriittiseen arviointiin.Objective: Bruxism is a repetitive masticatory muscle activity (MMA) characterised by
clenching or grinding of the teeth and/or by bracing or thrusting of the mandible. It can
occur during sleep (sleep bruxism) or during wakefulness (awake bruxism). Bruxism was
previously seen as a parafunction with only negative consequences. According to our
current understanding, bruxism is a muscle behaviour, which can be a risk factor for
certain negative health outcomes (e.g. mechanical tooth wear, painful tempomandibular
disorders) or a protective factor against health outcomes like obstructive sleep apnea,
gastroesophageal reflux, and dry mouth. The definition and understanding of bruxism
have evolved significantly during past decade. This paradigm shift implies that outdated
knowledge can persist among dental practitioners. The aim of this study was to
investigate dental students’ knowledge of the current concepts of bruxism and
approaches to its management.
Methods: This study is focusing on dental students in Finland. The questionnaire of 17
questions was sent via email to all dentistry students in Finland (n=1000). Answers
(n=220) were analysed with the SPSS (version 28, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) using
the ��2 test and the Spearman correlation coefficient.
Results: The knowledge of bruxism was better the further along in their studies (p <
0.001) the student was. Students who had already been taught the topic were also more
likely to answer correctly to claims about bruxism (p < 0.001). An exception was the
students' perception of the role of occlusion as an aetiological factor for bruxism; the
higher the stage of study (p = 0.009) and the more hours taught the subject (p = 0.018),
the more likely they were to select occlusion as an aetiological factor.
7
Conclusion: Finnish dental students’ general knowledge about bruxism is at a good
level and increases as they progress in their studies. However, the outdated perception of
occlusion as an aetiological factor for bruxism persists and increases as studies progress.
Universities need to invest in training in the most recent knowledge and in critical
evaluation of the available information on bruxis
The significance of green coffee amino acids, sugars and quenching water during roasting in the formation of acrylamide in coffee
No full textTerveydelle haitallisen akryyliamidin muodostuminen kahviin ja muihin elintarvikkeisiin on ollut pidempään huolen ja seurannan kohteena. Akryyliamidipitoisuudet ovat suurimpia vaaleapaahtoisessa kahvissa. Raakakahvin kemiallisen koostumuksen vaikutuksesta paahdossa muodostuvaan akryyliamidiin on enenevässä määrin tutkimusta, mutta tulokset ovat osittain ristiriitaisia. Maillardin reaktiossa kahvissa tärkeimmät akryyliamidin lähtöaineet ovat vapaa asparagiini sekä sakkaroosi, joka osittain hajoaa glukoosiksi ja fruktoosiksi paahdon aikana. Kahvin laji, viljely- ja prosessointimenetelmät vaikuttavat näiden yhdisteiden määriin. Paahdon lopussa toisinaan käytettävä jäähdytysvesi puolestaan vaikuttaa kahvin paahtumisen pysähtymiseen ja kahvin loppukosteuspitoisuuteen. Tässä tutkielmassa tutkittiin eri raakakahvien vapaiden aminohappojen, sokerien (sakkaroosi, glukoosi ja fruktoosi) ja kokonaisaminohappokoostumuksen merkitystä akryyliamidin muodostumiseen, kun kahvit paahdettiin samanpituisella paahtoprofiililla samaan vaaleaan paahtoväriin pienoispaahtimella. Lisäksi tutkittiin teollisessa paahdossa käytetyn jäähdytysveden vaikutusta akryyliamidin muodostumiseen. Näytteissä oli sekä arabica- että robusta-kahvilajeja ja arabica-kahveja kuiva- ja märkäprosessoituina. Yksi raakakahvinäyte käsiteltiin asparaginaasientsyymillä. Hypoteesina oli, että robusta-kahveissa olisi vähemmän sokereita ja enemmän vapaata asparagiinia kuin arabica-kahveissa ja robustaan muodostuisi suurempi pitoisuus akryyliamidia. Sokerit ja aminohapot määritettiin raakakahveista nestekromatografisilla (UHPLC-ELSD/PDA) menetelmillä. Akryyliamidi analysoitiin ulkopuolisessa laboratoriossa. Vapaan asparagiinin ja muodostuvan akryyliamidin välillä osoitettiin positiivinen korrelaatio sekä analysoiduissa arabica- että robusta-kahveissa. Robusta-kahvien sakkaroosipitoisuudet olivat arabica-kahveja pienempiä ja asparagiinipitoisuudet keskimäärin suurempia kuin arabica-kahveissa. Kuitenkaan akryyliamidipitoisuuksissa kahvilajien välillä ei ollut eroa. Myöskään jäähdytysveden määrällä ei havaittu yhteyttä akryyliamidipitoisuuteen teknologisesti merkittävällä säätöalueella. Lisätutkimusta tarvittaisiin raakakahvin asparagiinipitoisuuteen vaikuttavista tekijöistä.Acrylamide formation in coffee and other fried foods has been a long-standing concern due to its harmful effects on health. Acrylamide levels are highest in lightly roasted coffee. The study on the impact of the chemical composition of green coffee on acrylamide formation during roasting is growing but results are partly contradictory. In coffee main precursors for acrylamide formation in Maillard reaction are free asparagine and sucrose which degrades partly to glucose and fructose during roasting. The coffee species, cultivation and processing methods influence these components. The quenching water affects both the termination of the roasting process and the moisture content of the final product. This thesis investigated the role of free and total amino acids and sugars (sucrose, fructose and glucose) in acrylamide formation. Samples were roasted to the same light color using the same profile with the same duration in a micro roaster. Additionally, the effect of quenching water in industrial roast was studied. Samples included both Arabica and Robusta coffee species and both dry and wet processed Arabica samples. One coffee sample was treated with asparginase enzyme. It was hypothesized that sucrose content would be lower and asparagine content higher in Robusta coffees than in Arabica coffees and that acrylamide content would be higher in Robusta than in Arabica coffees. Both sugars and amino acids were analyzed with liquid chromatographic methods (UHPLC-ELSD/PDA). Acrylamide was analyzed from roasted samples in external laboratory. A positive correlation was shown between free asparagine and the acrylamide formed. Sucrose contents were lower and asparagine contents were higher in Robusta samples than in Arabica samples. However, there was no difference in acrylamide levels between coffee species. The amount of quenching water did not have connection on acrylamide level in the technologically relevant adjustment range. Additional research about factors influencing the asparagine content in green coffee is needed
Lasten ja nuorten pään ja kaulan alueen väkivaltavammat – kirjallisuuskatsaus
No full textLasten ja nuorten pään ja kaulan alueen väkivaltaisesti syntyneet vammat ovat merkittävä ja kasvava terveysongelma, mutta niitä on tutkittu melko vähän. Tämä kirjallisuuskatsaus kuvaa lasten ja nuorten pään ja kaulan alueen väkivaltaisesti aiheutuneiden vammojen esiintyvyyttä, riskitekijöitä, yleisimpiä vammatyyppejä, hoitokäytänteitä sekä psyykkisiä seurauksia. Aineistohaun tuloksissa korostuivat kasvomurtumat, mutta pehmytkudosvammojen sekä kaulan alueen vammojen osalta tutkimustietoa oli niukasti.
Väkivaltavammojen riskitekijöiksi tunnistettiin teini-ikäisyys, miessukupuoli, matala sosioekonominen asema, päihteiden käyttö ja aiemmat väkivaltakokemukset. Väkivaltaisesti syntyneiden vammojen esiintyvyys nousee selvästi noin 10-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla murrosiän mukanaan tuomien muutosten myötä. Poikien yliedustus väkivallan uhreina on huomattava, sillä jopa yli neljä viidesosaa uhreista on poikia. Kaikista lasten ja nuorten kasvomurtumista kuitenkin vain alle viidennes on väkivallan aiheuttamia ja suurin osa syntyy muilla vammamekanismeilla.
Väkivallalle altistuminen sekä uhrina että tekijänä voi lisätä psykiatrista oireilua ja altistaa uusille väkivaltatilanteille. Myös runsas alkoholin käyttö sekä väkivallan uhreilla että heidän lähipiirissään näyttää altistavan väkivaltatilanteille verrattuna tahattomia vammoja saaneisiin.
Lasten ja nuorten tekemät väkivaltarikokset ovat olleet viime vuodet jyrkässä kasvussa, joka edelleen jatkuu. Lisää tietoa tarvitaan siitä, miten väkivaltaisesti aiheutuvia pään ja kaulan alueen vammoja voitaisiin aiempaa paremmin tunnistaa, hoitaa ja ehkäistä