Gutenberg Open Science (Univ. Mainz)
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What is greenwashing : a scoping review of greenwashing definitions and development of the Need-for-Balance Model
No full textAs organizations are under increasing pressure to demonstrate environmental responsibility, concerns about greenwashing have grown considerably. Despite its significance, there is no consensus on its definition, which complicates both research and mitigation efforts. To address this gap, we conducted a scoping review of 332 articles published across 174 journals, analyzing 646 definitions of greenwashing. While terminology varies, common themes emerge, and two main types of definitions can be distinguished: outcome-oriented and process-oriented definitions. Based on our findings, we define greenwashing as a discrepancy between environmental communication and actual environmental practices, whereby organizations portray themselves, their products/services, or their processes as greener than they are; this discrepancy arises through the communication of false, vague, irrelevant, or selective information. Furthermore, we propose the ‘Need for Balance Model’, which distinguishes between greenblushing/greenhushing, on the one hand, and greenwashing, on the other
Acute and Chronic Effects of a High-Intensity Interval training shock microcycle on cell-free DNA : a rrandomized controlled trial
No full textBackground
This study aimed to evaluate acute and chronic exercise-induced changes in cell-free DNA (cfDNA) concentrations during a 7-day high-intensity interval training (HIIT) shock microcycle in trained endurance athletes. Thirty-five participants were randomly assigned to one of three groups: a HIIT-only group (HSM), a HIIT plus low-intensity training group (HSM + LIT), and a control group maintaining regular training. The intervention included 10 HIIT sessions (5 × 4 min at 90–95% maximum heart rate) over 7 days, with HSM + LIT completing an additional 30 min of low-intensity training after each session. Physiological exercise testing (PET) was conducted at baseline, 3-, 7-, and 14-days post-intervention. On days 2 and 7 during the intervention, HIIT sessions were supervised in both morning and afternoon, and venous blood samples were collected at rest, immediately post-exercise, and 30 min post-exercise to measure cfDNA for 90 and 222 bp fragments. Correlations between cfDNA and physiological exercise variables such as peak power output (PPO), running velocity at lactate threshold (LT), and VO₂max were analyzed.
Results
cfDNA90 (10.4-fold, p < 0.001) and cfDNA222 (12.4-fold, p < 0.001) increased significantly after PET. In addition, cfDNA90 (17.1-fold, p < 0.001) and cfDNA222 (20.2-fold, p < 0.001) increased after HIIT, both remaining significantly elevated 30 min post-HIIT (both p < 0.001). cfDNA90 concentrations were higher in afternoon (22.4-fold) compared to morning HIIT sessions (17.2-fold, p < 0.001). A significant interaction effect was found between group and measurement point for cfDNA90 (p < 0.001) and cfDNA222 (p < 0.001), with higher concentrations in HSM + LIT compared to HSM 30 min post-HIIT. cfDNA90 showed moderate correlations with PPO (r = 0.48, p < 0.001), LT (r = 0.36, p < 0.001) and VO₂max (r = 0.30, p = 0.01). cfDNA222 correlated moderately with VO₂max (r = 0.34, p = 0.001) and slightly with PPO (r = 0.21, p = 0.05). No chronic changes in cfDNA were observed throughout the study period.
Conclusions
cfDNA is a reliable marker for detecting acute exercise-induced stress. However, the potential of cfDNA for detecting chronic adaptations in short-term, high-intensity interval training settings, such as a HIIT shock cycle, appears limited thus far
Differential conformational expansion of NUP98-HOXA9 oncoprotein from nanosized assemblies to macrophases
No full textTranscription factors (TFs) play a central role in gene regulation by binding to specific DNA sequences and orchestrating the transcriptional machinery. A majority of eukaryotic TFs have a block copolymer architecture, with at least one block being a folded DNA interaction domain, and another block being highly enriched in intrinsic disorder. In this study, we focus on NUP98-HOXA9 (NHA9), a chimeric TF implicated in leukemogenesis. By integrating experiments and simulations, we examine the structural dynamics of NHA9’s FG domain across assembly states. We find that the FG domain has different conformational compactness in the monomeric, oligomeric, and densely packed condensate state. Notably, the oligomeric state exhibits micelle-like organization with non-fixed stoichiometry, with the DNA-binding domain exposed at the periphery. These findings offer molecular insight into the phase behaviour of NHA9 and highlight dynamic conformational transitions of intrinsically disordered regions during molecular assembly, with implications for understanding transcriptional regulation in cancer
Behaviour of room temperature ionic liquids at gold interfaces: from equilibrium to non-equilibrium and electrified conditions
No full textThis thesis investigates the behaviour of room temperature ionic liquids (RTILs), specifically 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate (\ce{[BMIM][BF4]}), at gold interfaces under varying conditions, including equilibrium, shear flow, and electrified interfaces. The study is motivated by the increasing relevance of RTILs in advanced applications such as energy storage, catalysis, and lubrication, where understanding the molecular interactions between the liquid and the metal at the interfaces is crucial for optimising performance. Through a series of molecular dynamics simulations, this thesis explores the structural, thermodynamic, and dynamical properties of \ce{[BMIM][BF4]} confined between gold surfaces, providing detailed insights into their behaviour under both equilibrium and non-equilibrium conditions.
The thesis begins by establishing the baseline behaviour of \ce{[BMIM][BF4]} at a gold interface under equilibrium conditions. It reveals the formation of distinct layered structures, where the ions organise themselves based on electrostatic and van der Waals interactions. These findings highlight the significant role of the interface in dictating the overall properties of the RTIL, including its diffusion coefficients and interfacial free energy.
Building on this, the study then investigates how external forces, specifically shear flow, alter the RTIL's behaviour. The application of shear flow leads to the formation of a solid-like, glassy layer at the interface, which extends over several nanometres from the gold surface. This non-equilibrium state is characterised by deviations from the ideal linear Couette flow and significant changes in viscosity and friction, which are critical for understanding the RTIL's performance in dynamic applications such as lubrication and energy storage.
The thesis proceeds with introducing a constant metal-surface charge approach to investigating the phenomena at the RTIL-gold interface, away from the potential of zero charge (PZC). In order to ensure the accuracy of these simulations, the thesis validates the use of a polarisable gold model for such off-PZC calculations through a simpler system involving \ce{NaCl} solution at a gold interface. This study confirms the model's ability to capture the nuanced electrostatic interactions at the interface, particularly under varying charge conditions, which are essential for realistic simulations of more complex systems like RTILs.
The final phase of the research explores the behaviour of \ce{[BMIM][BF4]} at a charged gold interface, revealing significant changes in ion distribution, electric double layer formation, and dynamical properties. The study demonstrates how surface charge, coupled with image charge contribution, enhances ion ordering and the differential capacitance of the liquid, and the extent to which it influences the viscosity and mobility of the RTIL, providing critical insights for the design and optimisation of devices such as supercapacitors and batteries.
Overall, this thesis contributes to the fundamental understanding of RTIL-metal interactions, offering detailed insights that are vital for the development of next-generation materials and technologies. By systematically exploring the RTIL's behaviour under different interfacial conditions, the research lays the groundwork for future advancements in the application of RTILs in energy storage, catalysis, and beyond.Diese Arbeit untersucht das Verhalten von ionischen Flüssigkeiten bei Raumtemperatur (RTILs), insbesondere von 1-Butyl-3-methylimidazoliumtetrafluorborat (\ce{[BMIM][BF4]}), an Goldgrenzfl\"achen unter verschiedenen Bedingungen, darunter Gleichgewicht, Scherstr\"omung und elektrifizierte Grenzfl\"achen. Die Studie wurde durch die zunehmende Bedeutung von RTILs in fortschrittlichen Anwendungen wie Energiespeicherung, Katalyse und Schmierung motiviert, bei denen das Verst\"andnis der molekularen Wechselwirkungen zwischen der Flüssigkeit und dem Metall an den Grenzfl\"achen für die Leistungsoptimierung von entscheidender Bedeutung ist. Anhand einer Reihe von Molekulardynamiksimulationen untersucht diese Arbeit die strukturellen, thermodynamischen und dynamischen Eigenschaften von \ce{[BMIM][BF4]}, das zwischen Goldoberfl\"achen eingeschlossen ist, und liefert detaillierte Einblicke in sein Verhalten sowohl unter Gleichgewichts- als auch unter Nichtgleichgewichtsbedingungen.
Die Arbeit beginnt mit der Ermittlung des Basisverhaltens von \ce{[BMIM][BF4]} an einer Goldgrenzfl\"ache unter Gleichgewichtsbedingungen. Sie zeigt die Bildung ausgepr\"agter Schichtstrukturen, in denen sich die Ionen aufgrund elektrostatischer und Van-der-Waals-Wechselwirkungen selbst organisieren. Diese Ergebnisse unterstreichen die bedeutende Rolle der Grenzfl\"ache für die Gesamteigenschaften des RTIL, einschließlich seiner Diffusionskoeffizienten und der Grenzfl\"achen-Freien Energie.
Auf dieser Grundlage untersucht die Studie anschließend, wie externe Kr\"afte, insbesondere Scherkr\"afte, das Verhalten von RTIL ver\"andern. Die Einwirkung von Scherkr\"aften führt zur Bildung einer feststoff\"ahnlichen, glasartigen Schicht an der Grenzfl\"ache, die sich über mehrere Nanometer von der Goldoberfl\"ache aus erstreckt. Dieser Nichtgleichgewichtszustand ist durch Abweichungen vom idealen linearen Couette-Fluss und signifikante Ver\"anderungen der Viskosit\"at und Reibung gekennzeichnet, die für das Verst\"andnis der Leistung der RTIL in dynamischen Anwendungen wie Schmierung und Energiespeicherung von entscheidender Bedeutung sind.
Die Arbeit f\"ahrt fort mit der Einführung eines Ansatzes mit konstanter Metalloberfl\"achenladung zur Untersuchung der Ph\"anomene an der RTIL-Gold-Grenzfl\"ache, abseits des Null-Ladungspotenzials (PZC). Um die Genauigkeit dieser Simulationen zu gew\"ahrleisten, validiert die Dissertation die Verwendung eines polarisierbaren Goldmodells für solche Off-PZC-Berechnungen durch ein einfacheres System mit einer NaCl-L\"osung an einer Gold-Grenzfl\"ache. Diese Studie best\"atigt die F\"ahigkeit des Modells, die nuancierten elektrostatischen Wechselwirkungen an der Grenzfl\"ache zu erfassen, insbesondere unter wechselnden Ladungsbedingungen, die für realistische Simulationen komplexerer Systeme wie RTILs unerl\"asslich sind.
Die letzte Phase der Forschung untersucht das Verhalten von \ce{[BMIM][BF4]} an einer geladenen Goldgrenzfl\"ache und zeigt dabei signifikante Ver\"anderungen in der Ionenverteilung, der Bildung einer elektrischen Doppelschicht und den dynamischen Eigenschaften. Die Studie zeigt, wie die Oberfl\"achenladung in Verbindung mit dem Beitrag der Bildladung die Ionenordnung und die Differentialkapazit\"at der Flüssigkeit verbessert und inwieweit sie die Viskosit\"at und Mobilit\"at des RTIL beeinflusst, und liefert damit wichtige Erkenntnisse für die Konstruktion und Optimierung von Ger\"aten wie Superkondensatoren und Batterien.
Insgesamt tr\"agt diese Arbeit zum grundlegenden Verst\"andnis der Wechselwirkungen zwischen RTIL und Metallen bei und liefert detaillierte Erkenntnisse, die für die Entwicklung von Materialien und Technologien der n\"achsten Generation von entscheidender Bedeutung sind. Durch die systematische Untersuchung des Verhaltens von RTIL unter verschiedenen Grenzfl\"achenbedingungen legt die Forschung den Grundstein für zukünftige Fortschritte bei der Anwendung von RTIL in der Energiespeicherung, Katalyse und darüber hinaus.xx, 104 Seiten ; Illustrationen, Diagramm
Epidemiology and treatment of malignant ovarian germ cell and sex cord stromal tumors in germany : a population-based cancer registry study from 2016 – 2021
No full textMalignant ovarian germ cell tumors (MOGCT) and ovarian sex cord stromal tumors (SCST) are rare ovarian tumors. Since 2013, all German federal states are obliged to record data on diagnosis, pathology, therapy, and clinical course of tumor diseases. We gathered data on MOGCT and SCST from thirteen federal cancer registries and the German Childhood Cancer Registry. Each of the participating registries provided aggregated data on MOGCT and SCST with date of diagnosis between 01.01.2016 and 31.12.2021. 629 MOGCT and 872 SCST were included, age peaks at diagnosis for MOGCT and SCST were between 20 and 24 years and between 55 and 59 years, respectively. Of all MOGCT, 23%, 22%, 13% and 12% were malignant teratoma, dysgerminoma, neuroendocrine tumors and yolk sac tumors, respectively. The large majority (94%) of SCST represented malignant granulosa cell tumors. Most tumors were diagnosed in FIGO stage I (66% of MOGCT and 85% of SCST). Surgery was reported in 58% of patients with MOGCT and in 73% of patients with SCST. Chemotherapy was administered to 26% of MOGCT patients and 8% of SCST patients. This study highlights the great potential of cancer registries as high numbers of patients are recorded, however, data are highly dependent on the reporting institutions
Einführung und Evaluation eines neuen digitalen Curriculums Psychiatrie
Get PDFEine Weiterentwicklung der klassischen Lernumgebung mit traditionellen Vorlesungen im Hörsaal ist aus lerntheoretischer Sicht sinnvoll, da erfolgreiches Lernen ausschlaggebend von der Informationsverarbeitung abhängt und weniger von der Vermittlung der Informationen.
Diese nötige Umstrukturierung der Lehre mit den aktuellen digitalen Möglichkeiten zu kombinieren, erschien im Hinblick auf die derzeitige pandemische Situation durch SARS-CoV- 2 naheliegend. Daher wurde im Fach Psychiatrie und Psychotherapie an der JGU Mainz zum Sommersemester 2020 ein neues Curriculum etabliert, welches Im Sinne der Inverted-Classroom-Methode konzipiert wurde. Dies beinhaltet eine an den Präsenzunterricht vorangestellte Selbstlernphase zur Aneignung des theoretischen Faktenwissens mithilfe von online bereitgestellten Lernmodulen. Die 16 Einheiten des E-Learnings umfassten Vortragsvideos, den Auszug aus einem entsprechenden
Lehrbuchkapitel, Fallbeispiele mit Patient:innen und die Möglichkeiten der selbstständigen Überprüfung von theoretischem Wissen in Form von Quizzen und praktischen Inhalten in Form eines psychopathologischen Befundes. Im Anschluss an das Selbststudium erfolgte die Präsenzphase durch das Praktikum, welches für tiefergehende Verständnisfragen und Transferleistungen genutzt werden konnte. Zudem
gab es über das gesamte Semester sowohl eine Feedbackoption für die Studierenden als auch die Möglichkeit, sich bei inhaltlichen, technischen oder organisatorischen Herausforderungen an die Lehrbeauftragte zu wenden. Nach Implementation des neuen Curriculums wurde der Einfluss dessen auf die theoretischen (Feststellung anhand einer MC-Klausur zu Semesterende) und praktischen Lernerfolge (Feststellung mittels Abgabe eines psychopathologischen Befunds) der Studierenden überprüft. Zudem wurden die Evaluationen der Studierenden gegenübergestellt. Als Vergleichsgruppe diente dabei jeweils eine nicht-digitale Kohorte vor Umstrukturierung des Curriculums. Eine qualitative Auswertung von Fokusgruppen das erneuerte Curriculum betreffend wurde sowohl aus Sicht der Studierenden als auch aus der Perspektive der Dozierenden ausgewertet. Die Studierenden mit dem digitalen Curriculum erreichten mit kleinem Effekt in der Klausur signifikant höhere Punktzahlen als ihre Vergleichsgruppe (Mdigital = 26,07 Punkte bzw. 86,9% der Höchstpunktzahl, Mnicht-digital= 25,44 Punkte bzw. 84,8% der Höchstpunktzahl). Ein verbessertes Abschneiden im praktischen Bereich konnte nicht festgestellt werden. Die gesichtete Literatur zum Thema kommt zum Ergebnis, dass es bereits als Erfolg gewertet werden kann, wenn sich die theoretische Leistung der Studierenden nicht verschlechtert. In vergleichbaren Arbeiten nahm die praktische Leistungsfähigkeit der Studierenden zu. Als Hypothese für diese abweichenden Ergebnisse, gehen wir davon aus, dass die bereits 2019 eingeführte Checkliste zur strukturierten Erarbeitung eines psychopathologischen Befundes den Spielraum für Verbesserungen der Studierenden im praktischen Teil einschränkte. Das verbesserte Abschneiden im theoretischen Wissen in Mainz werten wir als erfolgreiche Etablierung des Unterrichtskonzepts: das diverse Videomaterial und die Betonung auf praxisnahe Inhalte mit besonders den eingebauten Rückkopplungsschleifen zur Selbstüberprüfung der Studierenden, welche in diesem Maße in vergleichbaren Arbeiten nicht zum Einsatz kamen, konnte eine Verbesserung im Faktenwissen der Studierenden erzielen. Die Gesamtevaluation der Studierenden zieht zudem ein positives Resümee (Gesamtnotedigital= 1,09 vs. Gesamtnotenicht-digital = 1,66, p<.001; d=0,79, entsprechend einem großen Effekt
(Cohen, 1988)). Dieses Ergebnis deckt sich zudem mit den Inhalten der Fokusgruppen. Weitere Anmerkungen konnten prozessbegleitend bzw. für zukünftige Veranstaltungen nutzbar gemacht werden. Die Wichtigkeit des praktischen Anteils der Lehre wird dennoch im Abbau von Berührungsängsten mit psychiatrischen Krankheitsbildern unterstrichen. Eine digitale Erweiterung der Lehrmethoden sollte daher stets ergänzend verstanden werden und nicht den Patient:innenkontakt ersetzen. Eine weitere Verbesserungsoption in der Lehre wäre demnach in einer zusätzlichen praktischen Prüfung, beispielsweise in Form einer stationsbasierten OSCE, denkbar. Erlangte Erkenntnisse wie jene aus der vorliegenden Arbeit fließen demnach gewinnbringend in die zukünftige Lehrplanung ein und ermöglichen damit eine stetige nötige Weiterentwicklung und Anpassung der Lehrpläne. So kann eine Lehre basierend auf dem aktuellen Stand der Forschung und Entwicklung erreicht und überhaupt ermöglicht werden.IV, 85 Seiten ; Illustrationen, Diagramm
Beobachtende Untersuchung der Anwendung unterschiedlicher Videolaryngoskopiespatel im präklinischen Einsatz
Get PDFHintergrund: Die Videolaryngoskopie wird erfolgreich in der Atemwegssicherung bei präklinischen Notfallpatienten eingesetzt. Hinsichtlich des First Pass Success und der guten Sicht auf die Glottisebene nach Cormack und Lehane konnte sie Vorteile gegenüber der klassischen, direkten Laryngoskopie aufzeigen. Die primäre Anwendung der Videolaryngoskopie wird durch die Leitlinie zum prähospitalen Atemwegsmanagement von 2019 empfohlen.
Ziel: In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die Wahl des Videolaryngoskopiespatels einen Einfluss auf den erfolgreichen ersten Intubationsversuch hat.
Material und Methoden: Kam es in dem Erfassungszeitraum 2017 - 2019 durch die erfahrenen Notärzte im Rahmen des luftgebundenen Notarzteinsatzes an zwei Standorten zu einer Atemwegssicherung, so wurde diese mit Hilfe durch den Notarzt ausgewählten Videolaryngoskopiespatel durchgeführt und aufgezeichnet. Ein Standardspatel oder Standardgröße wurde nicht vorgegeben. Im Anschluss erfolgte die Dokumentation auf einem Datenerfassungsbogen. Wir definierten den Intubationsversuch als Abfolge von Laryngoskopie und sich anschließender Tubusplatzierung im jeweils ersten Versuch. Das Passieren der Zahnreihe mit dem Spatel wurde als Start- und Endpunkt der Intubation erfasst.
Ergebnisse: An 283 dokumentierten Datenerfassungsbögen, welche überwiegend aus Koblenz stammen, konnte ein Gesamt-FPS von 71 % erhoben werden. Der am häufigsten benutzte (n=186) MacIntosh-Spatel der Größe 3 zeigte dabei eine FPS von 72 %. Mit einem FPS von 72,6 % folgte der MacIntosh-Spatel der Größe 4 und fand auch am zweithäufigsten seine Anwendung (n=73). Der hyperangulierte D-Blade-Spatel wurde in 21 Fällen angewendet. Der FPS von 61,9 % war hierbei geringer als bei den zuvor genannten Spateln. Die drei Anwendungen der Miller-Spatel sind vernachlässigbar gering. Insgesamt konnten alle Atemwegssicherungen erfolgreich durchgeführt werden. Vier Versuche waren nicht mittels VL erfolgreich und es wurde ein alternativer Atemweg etabliert. Kein Spatel konnte einen signifikanten Vorteil bezüglich des FPS im Vergleich zu den anderen Spateln aufzeigen (p = 0,601).
Neunmal wurde der Spatel gewechselt. Achtmal wurde der MacIntosh-Spatel Größe 3 gewechselt. Dabei erfolgten fünf Wechsel in die längere MacIntosh-Größe 4 und zweimal in den D-Blade-Spatel. Einer dieser Wechsel lediglich, da der MacIntosh Größe 4 nicht vorlag. Der andere Wechsel erfolgte aufgrund schlechter Sicht auf die Glottis. Der eine Wechsel des MacIntosh-Spatels der Größe 4 erfolgte aufgrund der prominenten Frontzähne in die kleinere Größe 3.
Alle Spatel zeigten Hinsichtlich der Glottissicht eine überwiegend gute Sicht und ermöglichten diesbezüglich eine einfache Laryngoskopie im Sinne C&L Grad I und II. Dies wurde in 274 der 283 (96,8 %) Datenerfassungsbögen dokumentiert. Kein Spatel zeigte unter diesem Gesichtspunkt einen signifikanten Vorteil (p=0,883).
In 148 ausgewerteten Intubationsvideos der Koblenzer Anwender wurde die mittlere Zeit für die erfolgreiche Intubation mit 42,45 Sekunden erfasst. Der MacIntosh-Spatel der Größe 4 war dabei mit 35,98 Sekunden am schnellsten. Dennoch war auch hier kein signifikanter Vorteil unter den Spateln zu beobachten (p=0,307).
Schlussfolgerung: Die Wahl des Videolaryngoskopiespatels hat keinen signifikanten Einfluss auf die erfolgreiche erste Intubation im präklinischen Notarzteinsatz durch den erfahrenen Anwender. Auch bezüglich der Glottissicht und der Intubationsdauer zeigte kein Spatel einen signifikanten Vorteil. Zukünftige Untersuchungen könnten konkretere Merkmale der Intubation in den Teilbereichen Patient, Einsatzstelle und Dringlichkeit erforschen. Ziel könnte sein, ein KI gestütztes Tool zu entwickeln, das den geeigneten Spatel für eine zügige erfolgreiche Intubation im ersten Versuch empfiehlt.IX, 80 Seiten ; Illustrationen, Diagramm
Why all MODY variants in transcription factor genes are dominantly inherited
Get PDFMaturity-onset diabetes of the young (MODY) is an autosomal dominant form of monogenic diabetes, frequently caused by heterozygous loss-of-function variants in transcription factor (TF) genes. Why are MODY variants in TF genes dominantly inherited? Here I present a systems biology-based explanation. The fact that MODY-associated TFs are master regulators of pancreatic β cell fate suggests that pathogenic variants cause defects in cell fate determination. From a systems biology perspective, cell fate defects are based on disrupted bistability, a crucial feature of dynamical systems to make binary choices. Bistability requires both positive feedback and ultrasensitivity, the latter often in the form of cooperativity. MODY-associated TFs exhibit both features, which not only allows for bistability, but also makes these TFs extremely dosage sensitive, which explains why heterozygous loss of function is sufficient to cause a disease phenotype. A review of the literature strongly supports this hypothesis. Moreover, the hypothesis also helps to explain why incomplete penetrance is such a pervasive feature of MODY-associated variants in TF genes
Azidose-vermittelte Immunmodulation kardialer myeloider Zellen und die Rolle des Transkriptionsfaktors „inducible cAMP early repressor“ (ICER) im Mausmodell des akuten Myokardinfarktes
Get PDFXV, 149 Seiten ; Illustrationen, Diagramm
Identification and functional characterization of potential biomarkers in cisplatin resistance through bioinformatic analyses
Get PDFPlatinum-based chemotherapies, particularly cisplatin, are often limited by the emergence ofdrug resistance, driven not only by genetic alterations in DNA repair pathways but also byclinical factors such as patient age, race, gender, metastasis status, and tumor stage. To addressthese challenges, we performed integrative bioinformatics and experimental analyses acrossmore than 7,500 tumors spanning 23 cancer types, aiming to identify key genetic determinantsof chemoresistance.
Through comprehensive mutation profiling and overall survival analyses of genes involved inbase excision repair (BER), mismatch repair (MMR), and double-strand break (DSB) repairpathways, we identified PARP3, MSH6 and ATM as candidate predictive biomarkers.Functional studies using CRISPR/Cas9-and shRNA-mediated gene knockdown revealed thatsilencing these genes significantly increased cisplatin sensitivity in cancer cell lines.
Mechanistic investigations further showed that PARP3 loss disrupted PDGF and G protein-coupled receptor (GPCRs) signalling pathways, enhancing drug efficacy. MSH6depletionshifted the balance of autophagy from pro-survival to pro-death, sensitizing cells to cisplatin.In parallel,ATMknockout induced oxidative stress-mediated senescence via suppression ofNRF2signaling.
Collectively, our findings identifyMSH6,ATM, andPARP3as promising therapeutic targetsfor overcoming chemoresistance. The discovery of their associations with previouslyuncharacterized signalling pathways underscores their clinical and biological relevance. Byintegrating mutational landscapes with functional vulnerabilities, this study provides aconceptual framework for the development of personalized combination therapies tailored tothe molecular profile of individual tumors, ultimately offering innovative strategies to enhancetreatment efficacy in oncology.Platinbasierte Chemotherapien, insbesondere Cisplatin, sind häufig durch das Auftreten vonArzneimittelresistenzen begrenzt, die nicht nur durch genetische Veränderungen in DNA-Reparaturwegen, sondern auch durch klinische Faktoren wie Alter, ethnische Zugehörigkeit,Geschlecht, Metastasierungsstatus und Tumorstadium der Patienten bedingt sind. Um diesenHerausforderungen zu begegnen, führten wir integrative Bioinformatik-und experimentelleAnalysen an über 7.500 Tumoren aus 23 Krebsarten durch, mit dem Ziel, zentrale genetischeDeterminanten der Chemoresistenz zu identifizieren.
Durch umfassende Mutations- und Überlebensanalysen von Genen, die an derBasenexzisionsreparatur (BER), der Mismatch-Reparatur (MMR) und der Reparatur vonDoppelstrangbrüchen (DSB) beteiligt sind, identifizierten wir PARP3,MSH6undATMalspotenzielle prädiktive Biomarker. Funktionelle Studien unter Verwendung von CRISPR/Cas9-und shRNA-vermitteltem Gen-Silencing zeigten, dass die Stilllegung dieser Gene die Cisplatin-Empfindlichkeit in Krebszelllinien signifikant erhöhte.
Mechanistische Untersuchungen zeigten zudem, dass der Verlust von PARP3 die PDGF-undG-Protein-gekoppelten Rezeptor-(GPCRs)Signalwege störte und so die Wirksamkeit desMedikaments erhöhte. Der Verlust von MSH6 verschob das Gleichgewicht der Autophagie vonpro-survival zu pro-death und sensibilisierte die Zellen für Cisplatin. Parallel dazu induzierteder ATM-Knockout eine durch oxidativen Stress vermittelte zelluläre Seneszenz durchUnterdrückung der NRF2-Signalübertragung.
Insgesamt identifizieren unsere Ergebnisse PARP3, MSH6 und ATM als vielversprechendetherapeutische Zielstrukturen zur Überwindung von Chemoresistenz. Die Entdeckung ihrerVerbindungen zu bisher unbekannten Signalwegen unterstreicht ihre klinische und biologischeRelevanz. Durch die Integration von Mutationslandschaften mit funktionellen Schwachstellenbietet diese Studie ein konzeptuelles Rahmenwerk für die Entwicklung personalisierterKombinationstherapien, die auf das molekulare Profil individueller Tumoren zugeschnittensind–mit dem Ziel, innovative Strategien zur Verbesserung der Behandlungseffektivität in derOnkologie zu entwickeln.V, 49 Seiten ; Illustrationen, Diagramm