CorpusUL Université Laval
Not a member yet
24527 research outputs found
Sort by
Conception et prototypage d'un robot collaboratif parallèle SCARA redondant rétroentraînable à faible impédance mécanique avec rotation illimitée à l'effecteur et préhenseur actionné par la base
No full textThèse ou mémoire avec insertion d'articlesCe mémoire présente les travaux de recherche menés afin de concevoir un robot parallèle collaboratif rétroentraînable à faible impédance mécanique. L'hypothèse est qu'en utilisant des moteurs sans réducteur à la sortie et qu'en réduisant la masse et l'inertie des pièces en mouvement du robot, une rétrocommandabilité intuitive est obtenue. Le prototype physique permet de valider l'hypothèse en faisant l'objet de tests expérimentaux. Les travaux présentés dans ce mémoire abordent également l'exploitation de la redondance du robot afin d'opérer une pince à son effecteur. L'architecture parallèle SPARA utilisée est bonifiée d'un préhenseur à prise parallèle qui permet de conserver sa rotation illimitée à l'effecteur. La méthodologie des simulations qui permettent l'optimisation et la validation du prototype est présentée. L'optimisation de l'architecture du robot ainsi que de sa pince est expliquée en détail. La conception mécanique du robot est ensuite présenté ainsi que le montage du prototype, suivi des validations expérimentales menées sur le robot.This Master's thesis presents the research work carried out in order to design a parallel backdrivable collaborative robot with low mechanical impedance. The assumption is that using direct drive motors and by reducing the mass and the inertia of the moving parts of the robot, intuitive backdrivability is achieved. The physical prototype confirms the hypothesis through experimental testing. The work presented in this thesis also addresses the exploitation of the robot's redundancy in order to operate a gripper at its end-effector. The SPARA parallel architecture used is enhanced with a gripper with parallel grasping which allows the end-effector to retain its unlimited rotation. The simulation methodology that allows the optimization and validation of the prototype is presented. The optimization of the architecture of the robot and its gripper is explained in detail. The mechanical design of the robot is then presented as well as the assembly of the prototype, followed by the experimental validations carried out on the robot
A mathematical model of Alzheimer's disease
No full textTitre de l'écran-titre (visionné le 7 août 2023)L'objet de cette thèse est l'étude de différents modèles mathématiques décrivant le vieillissement du cerveau et l'évolution de la maladie d'Alzheimer. Je porte un regard critique sur les différents modèles publiés et j'en développe un nouveau qui corrige les lacunes des modèles existant. Il n'existe pour l'instant aucun traitement efficace pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. De plus, étant donné le vieillissement de la population et la perte d'autonomie des personnes atteintes, les coûts humains et sociaux de cette maladie sont dramatiques et ne cessent d'augmenter. Les causes et les mécanismes biologiques impliqués dans le développement de cette maladie sont nombreux et semblent interagir de manière non linéaire. Les recherches se concentrant sur une cause ou un facteur unique n'ont pas donné les résultats escomptés. Pour ces raisons, les modèles mathématiques peuvent nous aider à comprendre l'impact des différents facteurs impliqués et de tester in silico l'impact de différentes stratégies thérapeutiques. Dans un premier temps, j'ai effectué une revue systématique des différents articles publiés contenant des modèles mathématiques décrivant le développement de la maladie d'Alzheimer, ce qui constitue le chapitre 1 de cette thèse. Les modèles utilisent pour la plupart des systèmes d'équations différentielles ordinaires(EDOs) et/ou des systèmes d'équations aux dérivées partielles (EDPs). Dans le chapitre 2, je présente les outils mathématiques nécessaires pour résoudre ces modèles. Il existe de nombreuses recettes numériques pour résoudre des systèmes d'EDOs ou d'EDPs. Étant donné les différentes échelles de temps impliquées dans la développement de la maladie d'Azheimer, le système résultant d'ÉDOs peut être délicat à résoudre numériquement. Je discute des méthodes adaptées à la résolution de notre problème. Au chapitre 3, je donne une introduction à l'analyse de sensibilité. L'analyse de sensibilité est importante pour plusieurs raisons que ce soit pour quantifier l'incertitude ou pour l'identification de paramètres critiques. Du point de de vue mathématique, il existe plusieurs outils pour calculer les sensibilités et le choix de la méthode dépend du contexte. Dans ce chapitre, je discute de l'importance d'effectuer des analyses de sensibilité et je présente les méthodes les plus appropriées pour notre cas. Au chapitre 4, je présente en détail le modèle développé par Hao et Friedman. Ce modèle comporte un système de 18 EDOs. Je discute des forces et des faiblesses de ce modèle et en particulier des facteurs qui rendent les résultats impossibles à reproduire. Je développe finalement une version améliorée de ce modèle avec une description plus réaliste des différents facteurs impliqués dans le développement de la maladie d'Alzheimer.The main objective of this thesis is to study different mathematical models describing brain aging and the progression of Alzheimer's disease (AD). I critically review different published papers with mathematical models of AD and I develop a new one improving upon existing works. There exists no efficient treatment to help patients suffering from AD. Given the worldwide population aging and the loss of autonomy caused by AD, the human and social economical costs of AD are staggering and keep increasing. The causes and mechanisms involved in the development of AD are numerous and seem to interact in a nonlinear fashion. Research focusing on a single factor has not yielded the expected results. Given all this, mathematical modeling can be a useful tool to help us understand how the different elements of interest interact with each other and play a role in AD progression. Mathematical models can also be used to test in silico different potential therapeutic strategies. I first performed a scoping review of different published papers describing mathematical models of AD on set and progression. This corresponds to chapter 1 of this thesis. For the most part, mathematical models use either systems of ordinary differential equations (ODEs) or systems of partial differential equations (PDEs). In chapter 2, I present and discuss the different mathematical tools needed to solve these models. There exist numerous numerical recipes to solve systems of ODEs or PDEs. Given the different temporal scales implied in AD, the resulting ODE system can be delicate to handle numerically. I discuss numerical methods which are well-suited to the resolution of our particular problem. In chapter 3, I give an introduction to sensitivity analysis and present different methods with which one can assess which parameters or factors have a significant impact on the prediction of the models. Sensitivity analysis is important for many reasons, be it to quantify uncertainty or to identify critical parameters. From a mathematical point of view, several tools exist to compute sensitivities and the choice of a particular technique depends on the context and objectives. I discuss the importance of sensitivity analysis and present different algorithms with which one can perform this analysis. I discuss which methods are the most appropriate for our specific problem. In chapter 4, I present in detail the model developed by Hao and Friedman. This model has 18 ODEs. I discuss the strengths and weaknesses of this model and in particular the reasons making the results of Hao and Friedman impossible to reproduce. Finally, I develop an improved version of this model with a more realistic description of the different factors involved in the onset and progression of AD
Localisation et performances des nouvelles entreprises en régions non métropolitaines : quels rôles jouent les caractéristiques individuelles et locales ?
No full textThèse ou mémoire avec insertion d'articles.Cette thèse s'inscrit dans une perspective de développement local tout en mettant l'entrepreneuriat local au cœur de la croissance économique endogène. Ainsi, l'objectif de cette thèse est d'étudier les trajectoires de développement des entreprises, en région non métropolitaine, afin de déterminer le rôle des caractéristiques individuelles et locales dans le choix de localisation et la performance (croissance et survie) des nouvelles entreprises. Pour ce faire, des microdonnées d'établissements d'entreprises (2008 à 2014) ont été utilisées. Le paysage économique de chaque établissement est défini dans un rayon de 1 250 mètres dans la région non métropolitaine du Bas-Saint-Laurent dans la province du Québec. Les résultats du modèle logit multinomial (chapitre 1) révèlent que les décisions de localisation des établissements d'entreprises dans le secteur primaire sont liées à la présence des avantages provenant de l'existence des ressources naturelles ainsi qu'aux avantages associés à la présence de grands espaces (comme dans les villes rurales). Les nouveaux établissements dans le secteur de la fabrication recherchent principalement une colocalisation (spécialisation) avec une légère préférence de localisation dans des villes de petites tailles. Finalement, la décision de localisation des établissements du secteur des services est fortement dépendante de la demande intermédiaire et de la distance aux principaux marchés. Les résultats du chapitre 2, montrent d'une part, à travers un modèle probit de correction du biais de sélection, que les caractéristiques individuelles et locales influencent la survie des établissements. D'autre part, à travers un modèle qui corrige pour un possible biais de sélection (modèle SDM-Spatial Durbin Model), les résultats montrent que c'est durant une période de récession que le milieu fait la différence pour la croissance de l'emploi des nouveaux établissements. En plus d'être influencée par les caractéristiques individuelles, la spécialisation industrielle relative au secteur du commerce et du transport et la variété reliée se présentent comme des facteurs favorables à la croissance des établissements pendant la période de récession. L'étude de la survie des entreprises est approfondie dans le chapitre 3 en considérant au choc structurel à savoir de l'entrée des méga-détaillants. L'impact de l'arrivée de Walmart sur la survie des nouveaux et petits commerces de détail est donc réalisé dans deux villes non métropolitaines (Rimouski et Salaberry-de-Valleyfield) et couvre la période de 1996 à 2007. Les résultats de l'analyse de la différence-en-différences (DD) menée à travers un modèle semi-paramétrique de Cox à hasard proportionnel révèlent que l'entrée de Walmart diminue le risque de fermeture des nouveaux et petits commerces de détail. Cependant, cet effet n'est pas toujours constant au fil du temps et semble en partie lié au lieu d'implantation. Les caractéristiques locales, telles que la diversification et la dynamique entrepreneuriale locale, confirment, dans une certaine mesure, l'effet négatif de la concurrence locale sur la survie des nouveaux et petits commerces de détail. Sur le plan des politiques de développement économique local, les résultats démontrent qu'en région non métropolitaine, il existe un sentier de dépendance entrepreneuriale dans certains secteurs. Chaque localité peut posséder un avantage comparatif et les initiatives gouvernementales doivent permettre de les promouvoir. Par ailleurs, en région non métropolitaine, la recherche de la pérennité peut primer sur la recherche d'une croissance soutenue de l'emploi pour les nouvelles entreprises. Les politiques de développement du gouvernement central doivent être adaptées aux contextes locaux. Les entrepreneurs sont capables de s'adapter aux réalités changeantes pour en tirer profit, et ce particulièrement en milieu non métropolitain.This thesis is part of a local development point of view while putting local entrepreneurship at the heart of endogenous economic growth. Thus, the aim of this thesis is to study the growth trajectory of businesses, in a nonmetropolitan area, in order to determine the role of individual and local characteristics in the location decisions and the performance (growth and survival) of new businesses. To do so, spatial establishment-level, micro-data, pooled over time (2008 to 2014) was used. The economic landscape of each establishment is described within a radius of 1,250 metres in the nonmetropolitan area of the Lower St. Lawrence region in the province of Quebec. The results of the multinomial logit model (Chapter 1) reveal that the location decisions for new primary sector businesses are related to the presence of benefits a rising from the existence of natural resources, as well as those benefits associated with having large spaces (such as in the case of rural cities). New manufacturing sector businesses are mainly looking for a co-location (specialisation) pattern, with a slight preference to locate in small-sized cities. Finally, the location decisions of service-sector firms are strongly dependent on intermediate demand and on the distance to major markets. The results of Chapter 2 show, on the one hand, through a probit model of selection bias correction, that individual and local characteristics influence the survival of establishments. On the other hand, through a model that corrects for a potential selection bias (SDM-Spatial Durbin Model), the results show that it is during a recession period that the local environment makes the difference in the employment growth in new establishments. In addition to being influenced by individual characteristics, industrial specialisation in the trade and transport sector and the related variety are favourable factors for the growth of establishments during the recession period. The study of business survival is expanded upon in Chapter 3 by considering a structural shock, namely the entry of mega-retailers. The impact of the arrival of Walmart on the survival of new and small retail businesses is therefore carried out in two non-metropolitan cities (Rimouski and Salaberry-de-Valleyfield) and covers the years 1996-2007. The results of the difference-in-differences (DID) analysis, conducted through a semi-parametric Cox proportional hazards model, reveal that the entry of Walmart decreases the risk of closure of the new and small retail businesses. However, this effect is not always consistent over time and appears to be partly related to the location. Local characteristics, especially the diversification and local entrepreneurial dynamics, in some cases confirm the negative effect of the local competition on the survival of new and small retail businesses. In terms of local economic development policies, the results show that in non-metropolitan regions, there is a path of entrepreneurial dependence in some sectors. Each area can have a comparative advantage and the government initiatives must make it possible to promote them. Moreover, in non-metropolitan regions, looking for sustainability can be more important than trying to achieve high employment growth for new businesses. Central government development policies need to be adapted to local contexts. Entrepreneurs can adapt to changes and take advantage of them, especially in non-metropolitan areas
The Influence of birth cohorts on future cognitive decline
No full textBackground: Slowed rates of cognitive decline have been reported in individuals with higher cognitive reserve (CR), but interindividual discrepancies remain unexplained. Few studies have reported a birth cohort effect, favoring later-born individuals, but these studies remain scarce. Objective: We aimed to predict cognitive decline in older adults using birth cohorts and CR. Methods:Within the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, 1,041 dementia-free participants were assessed on four cognitive domains (verbal episodic memory; language and semantic memory; attention; executive functions) at each follow-up visit up to 14 years. Four birth cohorts were formed according to the major historical events of the 20th century (1916–1928; 1929–1938; 1939–1945; 1946–1962). CR was operationalized by merging education, complexity of occupation, and verbal IQ. We used linear mixed-effect models to evaluate the effects of CR and birth cohorts on rate of performance change over time. Age at baseline, baseline structural brain health (total brain and total white matter hyperintensities volumes), and baseline vascular risk factors burden were used as covariates. Results: CR was only associated with slower decline in verbal episodic memory. However, more recent birth cohorts predicted slower annual cognitive decline in all domains, except for executive functions. This effect increased as the birth cohort became more recent. Conclusion: We found that both CR and birth cohorts influence future cognitive decline, which has strong public policy implications
Indicators of creativity and musical development processes in the context of musical activities among older adults
No full textTitre de l'écran-titre (visionné le 25 juillet 2023)Ce projet vise à explorer les indices de créativité et les processus de développement musical dans le contexte des activités musicales communautaires. L'étude se centre sur les personnes âgées qui sont des musiciens novices dans deux contextes d'étude de cas contrastés - le premier, un groupe communautaire de personnes âgées vivant de manière indépendante, et le second, un groupe de personnes âgées résidant dans une résidence de soins de longue durée. Les recherches portant sur la musique, la santé et le vieillissement ont souligné l'importance de la créativité chez les adultes ainsi que les avantages de la participation musicale chez les personnes âgées. Cependant, il existe très peu de recherches sur les comportements et les stratégies musicales chez les musiciens novices âgés et leurs facilitateurs qui peuvent être associés à la créativité et au développement musical. Par conséquent, les questions de recherche abordées dans cette étude sont les suivantes: quels sont les comportements musicaux qui peuvent être associés au développement musical chez les musiciens novices plus âgés et leurs animateurs dans un contexte musical communautaire? Quels sont les signes de créativité musicale chez les musiciens novices plus âgés dans un contexte communautaire? Les objectifs étaient de développer une typologie des comportements créatifs et musicaux observés chez les musiciens novices plus âgés et leurs animateurs dans un contexte musical communautaire, et de vérifier la trajectoire de ces comportements dans le temps. Des enregistrements vidéo ont été réalisés lors d'ateliers musicaux hebdomadaires sur une période de huit semaines. L'étude de cas 1 a eu lieu dans un centre communautaire, où nous avons animé un atelier de 90 minutes chaque semaine, tandis que l'étude de cas 2 a eu lieu dans l'espace communautaire d'une résidence de soins de longue durée, où nous avons animé un atelier de 45 minutes pendant huit semaines. Nous avons entrepris une analyse par échantillonnage d'événements des enregistrements vidéo des ateliers de musique. Les trois domaines du cadre Sounds of Intent, comprenant des comportements musicaux Réactifs, Proactifs et Interactifs, ont servi de premier niveau d'analyse, par lequel nous avons identifié et compté les événements musicaux qui pouvaient être classés selon chaque domaine. La co-créativité, qui fait partie du domaine Interactif du cadre Sounds of Intent, a servi de cadre théorique pour l'identification des moments musicaux créatifs. Les résultats ont révélé une intersection étroite des domaines Réactifs, Proactifs et Interactifs des comportements musicaux, dans un contexte de groupe collaboratif. Le développement musical et la co-créativité se sont avérés plus sophistiqués au fil du temps dans les deux groupes. Les résultats de cette étude démontrent que le développement musical et les expériences musicales co-créatives sont possibles dans divers contextes impliquant des adultes plus âgés.This project aims to explore the indicators of creativity and musical development processes in the context of community music activities. It specifically focuses on older people who are novice musicians in two contrasting case study contexts --the first, a community group of independently-living older adults, and the second, a group of older adults residing in long-term care residence. Research concerned with music, health and aging has highlighted the importance of creativity among adults as well as the wider benefits of music participation among older adults. However, there is very little research investigating the musical behaviours and strategies among older novice musicians and their facilitators, particularly those that can indicate creativity and musical development. Therefore, the research questions addressed in this study are: what are the musical behaviours that can be associated with musical development among older novice musicians and their facilitators in a community musical context? What are the indicators of musical creativity among older novice musicians in a community context? The objectives were to develop a typology of creative and musical behaviours evidenced by older novice musicians and their facilitators in a community musical context, and to ascertain the trajectory of these behaviours over time. Video recordings were made of weekly music workshops over an eight-week period. Case study 1 was conducted in a community centre, where we facilitated a 90-minute workshop each week, while case study 2 was conducted in the community space at a long-term care residence, where we facilitated a 45-minute workshop during eight weeks. We undertook an event-sampling analysis of video recordings of the music workshops. The analysis was guided by the Sounds of Intent framework for musical development. The three domains of the Sounds of Intent framework, comprising Reactive, Proactive and Interactive musical behaviours, served as the first level of analysis, whereby we identified and counted musical events that could be classified according to each domain. Co-creativity, residing within the Interactive domain of the Sounds of Intent framework, served as a theoretical framework for the identification of creative musical moments. The results revealed a close intersection of the Reactive, Proactive and Interactive domains of musical behaviours, in a collaborative group setting. Musical development and co-creativity were found to become more sophisticated over time in both groups. The findings of this study demonstrate that musical development and co-creative musical experiences are possible within diverse contexts involving older adults
Prise en compte de la distribution de fibres et analyse du comportement mécanique des bétons fibrés à ultra hautes performances (BFUP) à bas contenu de ciment pour applications architecturales
No full textTitre de l'écran-titre (visionné le 2 mai 2023)Les bétons renforcés de fibres à ultra-hautes performances (BFUP) sont une nouvelle classe de composites de ciment aux propriétés mécaniques et de durabilité exceptionnelle qui inspirent la créativité architecturale, tout en prolongeant la durée de vie des bâtiments et des structures. Cette thèse vise à introduire de nouveau BFUP écologique avec des structures à faible teneur en ciment et des outils avancés pour tenir compte des défis industriels qui limitent l'utilisation du BFUP, en particulier l'architecture de formes complexes, telles que la distribution des fibres. Premièrement, les propriétés mécaniques d'un nouveau BFUP écologique à faible teneur en ciment qui a été récemment développé à l'Université Laval seront caractérisées dans cette étude en mettant l'accent sur des essais d'extraction et des essais de flexion. Ensuite, nous couplons la méthode d'inductance magnétique (MIM) et la méthode des éléments finis (FEM) pour tenir compte de la distribution des fibres afin de prédire le comportement en traction et en flexion du BFUP avec différentes distributions de fibres. Une vaste campagne expérimentale a été menée sur le test d'arrachement de fibre unique, le test de traction directe et le test de flexion à quatre points sur des éléments architecturaux aux formes complexes. Les méthodes de moulage ont également été variées pour comprendre l'effet de la distribution et de l'orientation des fibres. Sur la base des résultats présentés, ce travail a développé et validé avec succès un outil MIM-FEM pour prédire le comportement en traction du BFUP en tenant compte de la distribution non uniforme des fibres. En particulier, les éléments complexes de X-connexion d'un projet de passerelle futuriste pour le Québec sont utilisés pour évaluer les outils développés et leurs limites. Le présent travail offre une nouvelle direction pour favoriser les projets d'applications de BFUP au Québec pour améliorer leur fiabilité contre la distribution de fibres ainsi que pour introduire de nouveau BFUP à faible émission de carbone.Ultra-High-Performance Fiber Reinforced Concrete (UHPFRC) are a new class of cement composites with outstanding mechanical and durability properties which inspires architectural creativity, while extending the life of buildings and structures. This thesis aims to introduce novel ecological UHPFRC with low cement structures and advanced tools to account for industrial challenges which limit the use of UHPFRC, especially architecture of complex forms, such as the fiber distribution. Firstly, the mechanical properties of a new ecological UHPFRC with low cement which was recently developed at Laval Université will be characterized in this study with emphasis on pull-out tests and bending tests. Then, we couple the magnetic inductance method (MIM) and Finite Element Methods (FEM) to account for the fiber distribution to predict the tensile and bending behavior of UHPFRC with different fiber distributions. A wide experimental campaign was carried out on single fiber pull-out tests, direct tensile tests and four-point bending tests, along with bending tests on architectural elements with complex shapes. The casting methods were also varied to understand the effect of fiber distribution and orientation. Results from this work show the successful development and validation of MIM-FEM tool to predict the tensile UHPFRC behavior by considering a non-uniform fiber distribution. In particular, the complex X-connection elements of a futuristic footbridge project for Quebec is used to evaluate the tools developed and their limitations. The present work opens a new direction to foster UHPFRC applications projects in Quebec to enhance their reliability against the fiber distribution effects as well as for introducing novel UHPFRC with low carbon
Déterminants psychosociaux des changements corporels et de la qualité alimentaire durant la grossesse
No full textTitre de l'écran-titre (visionné le 5 juin 2023)La grossesse est une période caractérisée par de multiples changements physiologiques et métaboliques. Un des résultats les plus importants de ces changements est le gain de poids gestationnel. Malheureusement, à l'échelle globale, seulement un tiers des personnes enceintes gagnent un poids à l'intérieur des intervalles recommandés durant leur grossesse. Cette problématique est malheureusement associée à des conséquences de santé pour les personne enceintes et leurs enfants. Ce sont les causes biologiques et les habitudes de vie, principalement l'alimentation et l'activité physique, qui ont été les plus souvent étudiées jusqu'ici, alors que plusieurs autres facteurs pourraient influencer le gain de poids gestationnel. Les facteurs psychologiques, sociaux et cognitifs de la grossesse pourraient en effet avoir un impact sur la prise pondérale, mais également sur les habitudes de vie et sur d'autres enjeux de santé de la grossesse. Néanmoins, peu d'études se sont attardées à la dimension psychosociale de la grossesse et son influence sur les divers problèmes de santé qui y sont reliés. L'objectif général du présent mémoire est donc d'examiner les associations entre divers facteurs sociaux et psychologiques de l'expérience de grossesse et deux déterminants importants de la prise pondérale et de la santé périnatale, soit les changements corporels et la qualité alimentaire durant la grossesse. Les principaux résultats de ce mémoire démontrent qu'une bonne qualité du réseau social, environnemental et professionnel est associée à une meilleure gestion des changements corporels, tandis que la présence de détresse psychologique et de certains traits de personnalité est associée à une moins bonne qualité de l'alimentation durant la grossesse. En bref, les résultats de ce mémoire permettront d'enrichir la littérature sur l'étude de la dimension psychosociale de la grossesse comme facteur d'influence de la prise pondérale et de la santé périnatale.Pregnancy is a unique period characterized by multiple physiological and metabolic changes. One of the most important outcomes of these transformations is gestational weight gain. On a global scale, only one third of pregnant individuals gain weight within the recommended ranges during their pregnancy. This phenomen on is unfortunately associated with health consequences for both pregnant people and their children. Biological causes and lifestyle habits (diet and physical activity) have been studied most often to date. However, several other factors could influence gestational weight gain. Psychological, social, and cognitive factors of pregnancy could indeed have an impact on weight gain, but also on lifestyle habits and other health outcomes of pregnancy. Nonetheless, few studies have focused on the psychosocial dimension of pregnancy and its influence on the various health issues related. Therefore, the general objective of this thesis is to evaluate the associations between various social and psychological factors of pregnancy and two important determinants of weight gain and perinatal health, namely body changes and dietary quality during pregnancy. The main results of this thesis show that a strong social, environmental, and professional network is associated with a better management of body changes, while the presence of psychological distress and certain personality traits is associated with a poorer diet quality during pregnancy. In sum, the results of this thesis will add to the body of literature dedicated to the study of the psychosocial dimension of pregnancy as a factor influencing weight gain and perinatal health
Analyse du rôle des récepteurs tyrosine kinase de la famille EPH dans la morphogénèse épithéliale
No full textTitre de l'écran-titre (visionné le 12 juillet 2023)Au cours du développement et lors du maintien de l'homéostasie chez les adultes, divers processus sont nécessaires pour maintenir l'architecture tissulaire. Par exemple, dans les tissus épithéliaux, la distribution asymétrique des composantes cellulaires menant à la formation de domaines distincts ainsi que la formation des jonctions sont des processus cellulaires clés qui doivent être finement régulés pour maintenir la structure et la fonction épithéliales. La dérégulation de l'un de ces processus peut entraîner des défauts dans l'architecture épithéliale et contribuer à la progression de maladies comme le cancer. Dans les dernières années, un nombre croissant d'études ont mis en évidence un lien entre la signalisation des récepteurs EPH et le développement et le maintien de l'homéostasie des tissus épithéliaux. Notamment, les récepteurs EPH interagissent avec des protéines impliquées dans des processus tels que l'établissement et le maintien de la polarité des cellules épithéliales et des jonctions cellulaires. La dérégulation de la signalisation des récepteurs EPH a aussi été associée à des défauts d'orientation de division cellulaire. Nous avons émis l'hypothèse qu'un sous-groupe de récepteurs EPH coordonne la morphogénèse épithéliale en interagissant avec des protéines impliquées dans la polarité apico-basale. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé la culture tridimensionnelle de cellules Caco-2, une lignée du cancer du côlon. Nous avons d'abord montré qu'au moins deux des quatorze récepteurs EPH (EPHA1 et -B4) sont exprimés dans des cellules épithéliales Caco-2 polarisées. L'analyse de la localisation subcellulaire de ces deux récepteurs dans les sphéroïdes de Caco-2 a révélé qu'EPHA1 et EPHB4 sont localisés au domaine basolatéral. Pour comprendre le rôle des récepteurs EPH dans la morphogenèse épithéliale, nous avons effectué des expériences de perte de fonction. Nos résultats montrent que la déplétion d'EPHA1 ou EPHB4 mène à la formation de sphéroïdes désorganisés. Nous avons identifié les domaines des récepteurs EPH responsables de la coordination de la morphogénèse épithéliale dans les sphéroïdes de Caco-2 par analyse structure-fonction. Nos résultats montrent que le domaine intracellulaire d'EPHA1 et plus particulièrement sa région incluant le domaine de liaison aux protéines SAM et le motif PDZ est responsable du rôle d'EPHA1 dans l'organisation des sphéroïdes épithéliaux. En ce qui concerne EPHB4, nos résultats suggèrent que les défauts de morphogénèse dans les sphéroïdes de Caco-2 dépendent plutôt de son domaine extracellulaire. Pour mieux comprendre le phénotype associé à la perte de fonction d'EPHA1 et EPHB4, nous avons exploré deux processus qui, lorsqu'ils sont dérégulés, peuvent entraîner des défauts dans l'organisation tissulaire : le maintien de la polarité apico-basale et l'orientation du fuseau mitotique. Plutôt que d'affecter l'intégrité de la polarité apico-basale, nos résultats suggèrent que le phénotype de perte de fonction provient de défauts dans l'orientation du fuseau mitotique de cellules en division, ce qui est crucial pour le maintien d'une monocouche cellulaire pendant la morphogenèse du tissu épithélial. En conclusion, nos résultats montrent qu'EPHA1 et EPHB4 joue un rôle important dans la morphogénèse épithéliale des sphéroïdes de Caco-2 via la régulation de l'orientation du fuseau mitotique. Toutefois, EPHA1 et EPHB4 régulent ce processus selon deux mécanismes moléculaires différents. Puisque l'organisation en monocouche est perdue dans les tissus cancéreux, nos travaux pourraient permettre de mieux comprendre comment ces récepteurs contribuent à la morphogenèse épithéliale et à l'homéostasie dans le contexte de la progression du cancer.During development and adult tissue homeostasis, various processes are required to maintain tissue architecture. For instance, in epithelial tissues, coordination of apical and basal membrane morphogenesis and cell-cell adhesion are key molecular mechanisms that must be tightly regulated to maintain epithelial structure and function. Dysregulation of any of these processes can lead to defects in epithelial architecture and contribute to the progression of diseases such as cancer. In the past years, a growing number of studies have demonstrated a link between EPH-EFN signaling and the development and maintenance of epithelial tissue homeostasis. In particular, several partners of the EPH receptors have been implicated in the establishment and maintenance of epithelial cell polarity and cell junctions. Dysregulation of EPH-EFN signaling has also been associated with defects in the orientation of cell divisions. We hypothesized that a subgroup of EPH receptors coordinates epithelial morphogenesis by interacting with proteins involved in apical-basal polarity. To test this hypothesis, we used three-dimensional culture of Caco-2 epithelial cells, a colon-cancer cell line. We first showed that at least two of the fourteen EPH receptors (EPHA1 and -B4) are expressed in polarized Caco-2 cells. Analysis of the subcellular localization of these two receptors in Caco-2 spheroids revealed that EPHA1 and EPHB4 were localized to the basolateral domain. To further study the role of EPH receptors in epithelial morphogenesis, we have performed loss-of-function experiments. These showed that either EPHA1 or EPHB4 depletion led to the formation of disorganized spheroids. We identified the structural domains of the EPH receptors responsible for coordinating epithelial morphogenesis in Caco-2 spheroids using a structure-function approach. Our results indicated that the intracellular domain of EPHA1 and more particularly the region including the SAM domain and the PDZ motif was required for the formation of normal epithelial spheroids. In contrast, our results suggested that the correct formation of Caco-2 spheroids required the extracellular domain of EPHB4. To better understand the phenotype associated with the loss of function of EPHA1 and EPHB4, we explored two processes that, when deregulated, can lead to defects in tissue organization: maintenance of apical-basal polarity and mitotic spindle orientation. Rather than affecting the integrity of the apical-basal polarity, our results suggested that the loss-of-function phenotype stems from defects in mitotic spindle orientation in dividing cells, which is known to be crucial for the maintenance of a cell monolayer during epithelial tissue morphogenesis. In conclusion, our results showed that EPHA1 and EPHB4 played an important role in Caco-2 spheroids epithelial morphogenesis via the regulation of mitotic spindle orientation. However, EPHA1 and EPHB4 regulate this process by different molecular mechanisms. Since monolayer organization is lost in cancerous tissues, our work could provide insight into how these receptors contribute to epithelial morphogenesis and homeostasis in the context of cancer progression
Complex flow dynamics of nanofibre formation in centrifugal spinning : modelling and experiment
No full textTitre de l'écran-titre (visionné le 14 août 2023)Le grand rapport surface/volume et la morphologie spéciale des nanofibres leur confèrent d'excellentes propriétés mécaniques, une capacité de transfert de chaleur et des caractéristiques électriques. Bien qu'il existe diverses techniques de fabrication conventionnelles pour produire des nanofibres, celles-ci souffrent généralement de plusieurs inconvénients, tels que de faibles taux de production, des restrictions sur les matériaux, des complexités de processus et des coûts de production élevés limitant la production de masse de nanofibres. La demande croissante de nanofibres, d'autre part, motive les efforts pour éliminer ces barrières, car ces matériaux trouvent de plus en plus d'applications dans les secteurs de l'énergie et de la santé, par exemple pour produire des nano-filtres à air et à eau, des capteurs, des batteries et des masques chirurgicaux de protection. La technique de filage centrifuge (CS) a récemment permis la fabrication de nanofibres, avec beaucoup moins de limitations. Dans le procédé CS, une solution / fusion de polymère est placée dans un réservoir à rotation rapide (également appelé lière) avec plusieurs buses, extrudant le polymère en fibres incurvées très fines et longues (ou jets incurvés) sous la force centrifuge ; ces jets fortement courbés se prolongent alors dans l'espace jusqu'à atterrir sur des collecteurs placés à l'écart du centre de rotation. En conséquence, de grands volumes de fibres polymères avec des diamètres moyens de quelques centaines de nanomètres sont produits. Le procédé CS est une technique alternative très prometteuse pour produire des nanofibres. Cependant, la compréhension, l'amélioration et l'optimisation du processus CS ont été limitées, principalement en raison de la présence de nombreux paramètres affectant la dynamique d'écoulement complexe du jet courbe, par exemple les forces de rotation (centrifuge et de Coriolis), inertielles, visqueuses, rhéofluifidiantes, élastiques, de tension superficielle et gravitationnelles, ainsi que les effets de diffusion de masse, de diffusion thermique, d'aérodynamique et de rapport de viscosité. Pour avoir un compréhension fondamental du processus CS, dans ce thèse de doctorat, nous considérons mathématiquement et expérimentalement les effets des paramètres susmentionnés sur la dynamique du jet courbe. Pour généraliser nos résultats, nous les présentons en termes de nombres adimensionals, y compris les nombres de Rossby (Rb), de Reynolds (Re), de Weber (We), de Froude (Fr), de Weissenberg ( Wi), de Péclet de polymère (Pe), de Péclet l'air (Pe*), et de Reynolds de l'air (Re*), ainsi que l'indice de loi de puissance (m), le rapport de viscosité (δₛ) et la position radiale du collecteur (R). Dans le Chapitre 1, nous développons un modèle général régularisé de fibres minces (string) pour prédire les effets des forces centrifuges, de Coriolis, d'inertie, visqueuses, de fluidification par cisaillement, de tension superficielle et gravitationnelles sur la trajectoire en régime permanent et l'amincissement du rayon de la fibre. Nous montrons que pour de grandes vitesses de rotation (petit Rb), le rayon de la fibre diminue rapidement sur de petites longueurs d'arc, ce qui devient plus prononcé lorsque Re et We augmentent ou que m diminue. En fin, nous constatons que la force gravitationnelle (quantifiée via Fr) n'affecte l'angle vertical de la fibre qu'aux petites longueurs d'arc. Dans le Chapitre 2, motivés par nos observations expérimentales, nous développons un modèle mathématique complet pour la formation de nanofibres dans le processus CS, mais pour les fluides newtoniens. Par rapport au chapitre précédent, notre modèle inclut des paramètres supplémentaires, tels que la diffusion de masse dans le jet, la diffusion de masse dans l'air et les effets aérodynamiques. Nos résultats, y compris la comparaison avec les expériences, révèlent que les effets aérodynamiques doivent être pris en compte pour permettre une prédiction correcte de la trajectoire et du rayon du jet. Augmenter Re*, Re et R conduit à un jet plus long. La diminution de We force le jet à s'enrouler plus étroitement autour de la filière, mais cela montre des effets insignifiants sur l'évaporation du solvant. Les changements de Pe et Pe* n'affectent pas de manière significative la trajectoire du jet. Dans le Chapitre 3, nous étendons notre travail pour développer un modèle mathématique intégré supérieur, qui peut également tenir compte de la dynamique transitoire de la fibre. Notre modèle nous permet d'analyser les paramètres d'écoulement critiques couvrant une large gamme, en incorporant les équations de moment cinétique, le modèle constitutif viscoélastique de Giesekus, les effets de traînée air-fibre et l'équation d'énergie dans les équations du modèle. En utilisant le modèle, nous pouvons analyser le comportement dynamique des jets de polymère fondu/solution. Nous constatons que la rhéologie non linéaire affecte remarquablement la trajectoire, le rayon et les contraintes normales des fibres. L'augmentation de Wi conduit à une fibre plus épaisse, tandis que l'augmentation de δₛ montre une tendance opposée. De plus, en augmentant Wi, la courbure de la fibre est améliorée, amenant la fibre à se rapprocher du centre de rotation. Le Chapitre 4 combine en outre expériences et modélisation. Dans nos expériences, nous obtenons les données expérimentales à l'aide d'une combinaison unique d'outils : ceux-ci incluent notre dispositif CS interne, des caractérisations de rhéométrie et des tests au microscope électronique à balayage. Nos expériences sont couplées et apportent des validations à un puissant modèle mathématique, développé sur la base des équations constitutives viscoélastiques du modèle de Maxwell convecté supérieur. Cela nous permet d'examiner le processus CS en fonction des paramètres qui sont généralement importants dans les expériences à l'échelle du laboratoire, notamment la concentration en polymère, la vitesse de rotation, le diamètre de la buse, le rayon de la filière et l'angle de la buse
Application de la modélisation moléculaire pour l'avancement des connaissances dans un contexte de développement pharmaceutique
No full textThèse ou mémoire avec insertion d'articlesLes travaux présentés dans la présente thèse proposent un avancement des connaissances tant en termes de développement fondamental de méthodes d'analyse en dynamique moléculaire et en arrimage moléculaire, qu'en avancement des connaissances dans le domaine du développement pharmaceutique dans trois contextes. Le premier contexte est celui de la calcification de la valve aortique. Il s'agit d'une problématique qui augmente constamment en prévalence, surtout avec le vieillissement de la population. L'inhibition de la protéine Ectonucleotidase pyrophosphatase/phosphodiestérase de type 1 (NPP1) a été démontrée in vivo comme une avenue de traitement possible de cette condition. La dynamique moléculaire a été utilisée pour caractériser la dynamique et les réseaux d'interactions de cette protéine. Pour cette analyse, une nouvelle méthode a été mise au point. De plus, la dynamique moléculaire a aussi été utilisée pour faire la recherche de sites de liaisons allostériques potentielles sur NPP1 en vue d'identifier le site de liaison de l'inhibiteur QPS1. Le second contexte est celui du cancer du sein estrogéno dépendant. Le cancer du sein fait partie des principales causes de mortalité dans le monde et la majorité de ces cancers sont estrogénos dépendants. La protéine 17β-Hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (17β-HSD1) est impliquée dans la prolifération de ces cancers. L'arrimage moléculaire a été utilisé pour développer une relation de structure-activée entre trois séries d'inhibiteurs de dérivés de l'estradiol. La première série de molécules présente une mode d'inhibition covalente irréversible. Une nouvelle méthodologie a été mise au point pour l'arrimage de ces composés. La relation de structure-activité développée pour ces trois séries de molécules ouvrent la porte vers de nouvelles modifications potentielles. Enfin, le troisième contexte est celui des produits naturels. Ces derniers sont une source énorme de nouvelles molécules thérapeutiques. L'étude par modélisation porte sur les produits naturels éther de diphényle qui ont été caractérisés comme ayant un potentiel anti-inflammatoire. La comparaison de structure en 2D et l'arrimage moléculaire ont permis d'identifier le Récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) comme une cible pouvant expliquer leur effet anti-inflammatoire. La relation de structure-activité développée ouvre sur des directions d'améliorations potentielles.The work described in this thesis proposes an advancement of knowledge both in terms of fundamental development of analytical methods in molecular dynamics and molecular docking, and an advancement of knowledge in the field of pharmaceutical development in three contexts. The first context is that of aortic valve calcification. This is a problem that is constantly increasing in prevalence, especially with the aging of the population. Inhibition of the enzyme Ectonucleotidase pyrophosphatase / phosphodiesterase type 1 (NPP1) has been shown in vivo as a possible treatment avenue for this condition. Molecular dynamics has been used to characterize the dynamics and interaction networks of this protein. For this analysis, a new method has been developed. In addition, molecular dynamics was also used to search for potential allosteric binding sites on NPP1 in order to identify the binding site of the QPS1 inhibitor. The second context is that of estrogen-dependent breast cancer. Breast cancer is one of the leading causes of death worldwide and the majority of these cancers are estrogen dependent. The protein 17 β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) is involved in the proliferation of these cancers. Molecular docking was used to develop an activated structural relationship between three series of inhibitors of estradiol derivatives. The first series of molecules presents a mode of irreversible covalent inhibition. A new methodology has been developed for the docking of these compounds. The structure-activity relationship developed for these three series of molecules opens the door to new potential modifications. Finally, the third context relates to natural products. These are a huge source of potential new therapeutic molecules. The modelling study focuses on natural diphenyl ether products that have shown anti-inflammatory activity. The 2D structure comparison and molecular docking allowed the identification of the gamma receptor activated by peroxisome proliferators (PPAR-γ) as a target that may explain their anti-inflammatory effect. The structure-activity relationship developed opens up potential directions for improvement