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Activation of NF-κB Signaling by Optogenetic Clustering of IKKα and β
No full textMolecular optogenetics allows the control of molecular signaling pathways in
response to light. This enables the analysis of the kinetics of signal activation
and propagation in a spatially and temporally resolved manner. A key strategy
for such control is the light-inducible clustering of signaling molecules,
which leads to their activation and subsequent downstream signaling. In this
work, an optogenetic approach is developed for inducing graded clustering of
different proteins that are fused to eGFP, a widely used protein tag. To this aim,
an eGFP-specific nanobody is fused to Cryptochrome 2 variants engineered
for different orders of cluster formation. This is exemplified by clustering
eGFP-IKK and eGFP-IKK, thereby achieving potent and reversible activation
of NF-B signaling. It is demonstrated that this approach can activate
downstream signaling via the endogenous NF-B pathway and is thereby
capable of activating both an NF-B-responsive reporter construct as well as
endogenous NF-B-responsive target genes as analyzed by RNA sequencing.
The generic design of this system is likely transferable to other signaling
pathways to analyze the kinetics of signal activation and propagation
Toward improving Monte Carlo estimator for rendering and machine learning
No full textMonte Carlo integration is a fundamental computational tool for estimating high-dimensional integrals that cannot be solved analytically. Its ability to handle complex domains and irregular functions makes it indispensable in computer graphics. One classical application is physically-based rendering that uses Monte Carlo integration to simulate the transport of light with photorealistic accuracy. Similar challenges arise in machine learning, where stochastic gradient estimation underpins the training of modern models and requires high-dimensional gradient estimation. In both domains, the accuracy and efficiency of Monte Carlo methods directly determine the quality of the final results. A central difficulty of Monte Carlo integration is the high variance of its estimators, which leads to noisy images in rendering and slow convergence in learning. Over the years, a variety of variance-reduction techniques have been developed to alleviate this problem, such as control variates, importance sampling, or carefully designed sampling patterns. These strategies have enabled impressive advances, from photorealistic global illumination to faster neural network training, but they generally need handcrafted inputs. This thesis introduces a set of new variance reduction techniques for both rendering and machine learning. It proposes adaptive control variates that automatically learn an optimal control function from data, removing the need for hand-crafted designs while guaranteeing provable variance reduction. A scalable multi-class sampling framework has been developed to generate a single set of samples that simultaneously satisfies multiple, potentially conflicting target distributions. This framework has been further extended to optimize perceptual image quality by incorporating models of human visual sensitivity. Finally, the thesis presents efficient adaptive importance-sampling algorithms for stochastic gradient estimation, including a multi-distribution extension that combines several proposals with optimal weights to accelerate training. Together, these contributions advance the theoretical foundations of Monte Carlo integration and deliver practical algorithms that reduce error, improve efficiency, and enable new applications in photorealistic rendering and large-scale machine learning.Die Monte-Carlo-Integration ist ein grundlegendes Berechnungswerkzeug zur Schätzung hochdimensionaler Integrale, die analytisch nicht gelöst werden können. Aufgrund ihrer Fähigkeit, komplexe Domänen und unregelmäßige Funktionen zu verarbeiten, ist sie in der Computergrafik unverzichtbar. Eine klassische Anwendung ist das physikalisch basierte Rendering, bei dem die Monte-Carlo-Integration verwendet wird, um den Transport von Licht mit fotorealistischer Genauigkeit zu simulieren. Ähnliche Herausforderungen ergeben sich im maschinellen Lernen, wo die stochastische Gradientenschätzung die Grundlage für das Training moderner Modelle bildet und eine hochdimensionale Gradientenschätzung erfordert. In beiden Bereichen bestimmen die Genauigkeit und Effizienz der Monte-Carlo-Methoden direkt die Qualität der Endergebnisse. Eine zentrale Schwierigkeit der Monte-Carlo-Integration ist die hohe Varianz ihrer Schätzer, die zu verrauschten Bildern beim Rendern und einer langsamen Konvergenz beim Lernen führt. Im Laufe der Jahre wurden verschiedene Techniken zur Varianzreduzierung entwickelt, um dieses Problem zu mildern, darunter Kontrollvariablen, Importance Sampling oder sorgfältig entworfene Stichprobenmuster. Diese Strategien haben beeindruckende Fortschritte ermöglicht, von fotorealistischer globaler Beleuchtung bis hin zu schnellerem Training neuronaler Netze, erfordern jedoch in der Regel manuell erstellte Eingaben. Diese Arbeit stellt eine Reihe neuer Methoden zur Varianzreduktion sowohl im Rendering als auch im maschinellen Lernen vor. Sie schlägt adaptive Kontrollvariablen vor, die automatisch eine optimale Kontrollfunktion aus Daten lernen, wodurch manuell erstellte Designs überflüssig werden und gleichzeitig eine nachweisbare Varianzreduktion gewährleistet ist. Es wird ein skalierbares Multi-Class-Sampling-Framework entwickelt, um einen einzigen Satz von Stichproben zu generieren, der gleichzeitig mehrere, potenziell widersprüchliche Zielverteilungen erfüllt. Dieses Framework wird weiter ausgebaut, um die wahrgenommene Bildqualität durch die Einbeziehung von Modellen der menschlichen Sehempfindlichkeit zu optimieren. Schließlich werden in der Arbeit effiziente adaptive Importance-Sampling-Algorithmen für die stochastische Gradientenschätzung vorgestellt, darunter eine Multi-Distributions-Erweiterung, die mehrere Vorschläge mit optimalen Gewichten kombiniert, um das Training zu beschleunigen. Zusammen tragen diese Beiträge zur Weiterentwicklung der theoretischen Grundlagen der Monte-Carlo-Integration bei und liefern praktische Algorithmen, die Fehler reduzieren, die Effizienz verbessern und neue Anwendungen im fotorealistischen Rendering und im groß angelegten maschinellen Lernen ermöglichen
Effect of cell maturation and cytokine inhibition on the cytotoxic arsenal release by CD8+ T cells
No full textCytotoxic T lymphocytes (CTLs) play a pivotal role in the eradication of infected and malignant cells through the release of cytotoxic molecules, including perforin (Prf) and granzyme B (GzmB). These molecules are stored in specialized granules. Two classes of granules were identified by Bálint et al. (2020) and Chang et al. (2022), single-core granules (SCGs) and multi-core granules (MCGs). It is noteworthy that MCGs discharge their toxic cargo in the form of supramolecular attack particles (SMAPs) into the immunological synapse (IS), thereby ensuring precise and efficient destruction of the target cell.
In order to explore the factors that induce T cell cytotoxicity, we employed both wild-type and GzmB-tdTomato knock-in mice, in addition to fluorescently labeled thrombospondin-1 (TSP-1) as markers for MCGs. By employing flow cytometry and advanced imaging techniques, namely Total Internal Reflection Fluorescence Microscopy (TIRFM), Structured Illumination Microscopy (SIM), and Transmission Electron Microscopy (TEM), we were able to ascertain that prolonged culture time led to increased biogenesis and release of CGs without any alteration to the T cell subtypes.
The exogenous labeling with Wheat germ agglutinin (WGA) revealed the existence of a potential intermediate CG, which may serve as a step in MCGs maturation. This novel class is capable of releasing cytotoxic substances in the IS, in a similar manner to that observed with SCGs. Furthermore, we discovered that stimulation of T cells at an earlier stage of culture boosts the maturation of T cells through the generation of more MCGs and SMAPs.
Given the essential role of cytokines in T-cell activation, we conducted further research to ascertain whether these cytokines could influence the generation of MCGs and additionally SMAPs. To this end, we employed Cyclosporin A (CsA), a well-characterized immunosuppressant, to elucidate the contribution of diverse cytokines to MCG release. In particular, we demonstrated that Interferon-gamma (IFN-γ), a crucial cytotoxic cytokine, markedly affected MCG release. This conclusion was corroborated through the utilization of anti-IFN-γ antibody.
My work revealed two unidentified factors (time in culture and the concentration of IFN-γ) that modify the generation and the subsequent release of MCGs and SMAPs formation. These findings have the potential to facilitate the development of novel immunotherapeutic strategies, providing new avenues for the enhancement of T cell-mediated cancer and infection therapies.Zusammenfassung : Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) spielen durch die Freisetzung zytotoxischer Moleküle, darunter Perforin (Prf) und Granzyme B (GzmB), eine zentrale Rolle bei der Vernichtung infizierter und bösartiger Zellen. Diese Moleküle werden in spezialisierten Granula gespeichert. Bálint et al. (2020) und Chang et al. (2022) haben zwei Klassen von Granula identifiziert: einkernige Granula (SCGs) und mehrkernige Granula (MCGs). Bemerkenswert ist, dass MCGs ihre toxische Fracht in Form von supramolekularen Angriffspartikeln (SMAPs) in die immunologische Synapse (IS) entladen und damit eine präzise und effiziente Zerstörung der Zielzelle gewährleisten.
Um die Faktoren zu erforschen, die die Zytotoxizität der T-Zellen auslösen, setzten wir sowohl Wildtyp- als auch GzmB-tdTomato-Knock-in-Mäuse ein, zusätzlich zu fluoreszierend markiertem Thrombospondin-1 (TSP-1) als Marker für MCGs. Durch den Einsatz von Durchflusszytometrie und fortschrittlichen bildgebenden Verfahren, nämlich Total Internal Reflection Fluorescence Microscopy (TIRFM), Structured Illumination Microscopy (SIM) und Transmission Electron Microscopy (TEM), konnten wir feststellen, dass längere Kulturzeiten zu einer erhöhten Biogenese und Freisetzung von CGs führte, ohne dass die T-Zell-Subtypen verändert wurden.
Die exogene Markierung mit Weizenkeim-Agglutinin (WGA) zeigte die Existenz eines potenziellen Zwischenprodukts CG, das möglicherweise als Vorreifungsschritt von MCGs dient. Diese neue Klasse ist in der Lage, im IS zytotoxische Substanzen freizusetzen, ähnlich wie dies bei SCGs beobachtet wurde. Darüber hinaus entdeckten wir, dass die Stimulation von T-Zellen in einem früheren Stadium der Kultur die Reifung der T-Zellen fördert, so dass sie durch die Bildung von mehr MCGs und SMAPs.
Angesichts der wesentlichen Rolle von Zytokinen bei der T-Zell-Aktivierung führten wir weitere Untersuchungen durch, um festzustellen, ob diese die Bildung von MCGs und zusätzlich SMAPs beeinflussen könnten. Zu diesem Zweck setzten wir Cyclosporin A (CsA), ein gut charakterisiertes Immunsuppressivum, ein, um den Beitrag verschiedener Zytokine zur MCG-Freisetzung zu untersuchen. Insbesondere wurde nachgewiesen, dass Interferon-gamma (IFN-γ), ein wichtiges zytotoxisches Zytokin, die MCG-Freisetzung deutlich beeinflusst. Diese Schlussfolgerung wurde durch die Verwendung von anti-IFN-γ-antikörpern bestätigt.
Meine Arbeit ergab, dass zwei bisher unbekannte Faktoren (die Zeit in der Kultur und die IFN-γ-Konzentration) die Bildung und anschließende Freisetzung von MCGs und die SMAP-Bildung beeinflussen. Diese Erkenntnisse haben das Potenzial, die Entwicklung neuartiger immuntherapeutischer Strategien zu erleichtern und neue Wege für die Verbesserung von T-Zell-vermittelten Krebs- und Infektionstherapi
Analysis of dental and skeletal characteristics of orthodontic patients with the individual KIG anomalies D4 and D5
No full textHintergrund und Ziel: Die vorliegende retrospektive Studie untersucht die skelettalen und alveolären Merkmale von Patienten, die gemäß dem in Deutschland seit 2002 etablierten Kieferorthopädischen Indikationsgruppen-(KIG) System den Einzelanomalien D4 und D5 zugeordnet wurden. Diese Anomalien der Indikationsgruppe D zeichnen sich durch eine ausgeprägte sagittale Frontzahnstufe aus und gehören laut aktueller Studienlage zu den häufigsten kieferorthopädischen KIG-Einstufungen in Deutschland. Ziel der Arbeit war es, die beteiligten skelettalen und alveolären Merkmale systematisch zu erfassen und zu analysieren. Auf dieser Basis wurden sowohl Unterschiede zwischen den Gruppen D4 und D5 als auch Übereinstimmungen und Abweichungen im Vergleich zur in der Literatur beschriebenen Symptomatik der Angle-Klasse II/1-Malokklusion herausgearbeitet.
Methoden:
In die vorliegende Untersuchung wurden insgesamt 225 gesetzlich krankenversicherte Patienten (116 weiblich, 109 männlich) mit einem durchschnittlichen Alter von 11,41 ± 1,77 Jahren eingeschlossen. Die Patienten wurden im Rahmen einer Hauptbehandlung nach dem KIG-System in die Einzelanomalien D4 oder D5 eingestuft. Die Datenerhebung erfolgte für die D5-Gruppe über den Zeitraum 2012–2021 und für die D4-Gruppe für den Zeitraum 2017–2021. Die diagnostischen Unterlagen umfassten Modellanalysen sowie kephalometrische Auswertungen von Fernröntgenseitenaufnahmen jeweils zum Zeitpunkt der Anfangsdiagnostik. Die erfassten Parameter wurden für beide Gruppen getrennt analysiert und im Anschluss statistisch miteinander verglichen.
Ergebnisse:
Die Altersverteilung der Patienten zeigte eine deutliche Häufung im Bereich zwischen 9 und 12 Jahren, dem typischen Zeitraum der kieferorthopädischen Diagnosestellung im späten Wechselgebiss. Im Rahmen der kephalometrischen Auswertung wurde eine deutliche skelettale Klasse-II-Dysgnathie festgestellt, die vorrangig durch eine mandibuläre Rücklage charakterisiert ist. Die Maxilla zeigte eine weitgehend orthognathe sagittale Lage mit geringer prognather Tendenz. Dentale Auffälligkeiten umfassten eine signifikante Protrusion der oberen Frontzähne sowie eine dentale Kompensation im Unterkiefer ebenfalls in Form einer Protrusion. Innerhalb der D5-Gruppe waren diese Merkmale akzentuiert: Die mandibuläre Rücklage und die Protrusion der oberen Inzisivi waren stärker ausgeprägt, während die dentale Kompensation im Unterkiefer vermindert war. Das Wachstumsmuster ist in beiden Gruppen überwiegend horizontal und in der kephalometrischen Profilanalyse dominieren konvexe Gesichtsprofile.
Die Modellanalyse zeigt eine ausgeprägte transversale Enge in beiden Kiefern. Gleichzeitig liegt in vielen Fällen eine Tonn’sche Diskrepanz infolge eines Zahnmaterialüberschusses im Frontzahnbereich des Oberkiefers vor. Diese Kombination aus eingeschränkter Basalstruktur und überschüssigem Zahnmaterial begünstigt eine labiale Ausweichposition der oberen Insizivi und konnte bei einem relevanten Teil der Patienten beobachtet werden. Begleitend zeigen sich häufig eine beidseitige Distalokklusion sowie ein vergrößerter Overbite (Tiefbiss), bedingt durch die fehlende inzisale Abstützung.
Der Vergleich mit der Angle-Klasse II/1-Symptomatik zeigt, dass sich die untersuchten D4-/D5-Patienten grundsätzlich innerhalb des bekannten Merkmalspektrums dieser Dysgnathieform bewegen, zugleich aber spezifische Ausprägungen erkennen lassen, insbesondere die Kombination aus horizontalem Wachstumsmuster und funktionell bedingtem Tiefbiss, die in der Literatur bislang nur selten thematisiert wird.
Schlussfolgerung:
Die Analyse der D4- und D5-Gruppen zeigt ein komplexes, multifaktorielles Profil, das weniger durch ein einzelnes Leitsymptom, sondern durch ein konsistentes Muster häufig koexistieren-der struktureller und funktioneller Abweichungen geprägt ist. D4- und D5-Patienten zeigen skelettale und alveoläre Merkmale, die mit der Angle-Klasse II/1 vergleichbar sind, jedoch spezifische Besonderheiten aufweisen. Innerhalb der D-Gruppen zeigen sich zudem graduelle Unter-schiede in der Merkmalsausprägung, wobei bei D5-Patienten tendenziell ausgeprägtere skelettale und dentale Abweichungen vorkommen. Die Ergebnisse unterstreichen die Relevanz einer umfassenden kieferorthopädischen Diagnostik in allen 3 Raumebenen, die über die reine sagittale Einordnung hinausgeht.Background and Objective: This retrospective study investigates the skeletal and alveolar characteristics of patients classified under the individual anomalies D4 and D5, according to the orthodontic indication group (KIG) system established in Germany in 2002. The anomalies in the D-indication group are characterized by an increased overjet and, according to recent studies, represent the most common KIG classifications in Germany. The aim of this study was to systematically document and analyze the associated skeletal and alveolar features. Based on these findings, differences and similarities between the D4 and D5 groups were identified, along with any deviations from the typical symptoms of Angle-Class II/1 malocclusion as described in the literature.
Methods:
This study included a total of 225 patients with statutory health insurance (116 female, 109 male), with a mean age of 11.41 ± 1.77 years. As part of their primary orthodontic treatment, patients were classified under the individual anomalies D4 or D5 according to the KIG system. Data for the D5 group were collected between 2012 and 2021, while data for the D4 group covered the period from 2017 to 2021. Diagnostic records included cast analyses and cephalometric evaluations based on lateral cephalograms taken at the time of the initial diagnosis. All recorded parameters were analyzed separately for each group and subsequently compared statistically.
Results:
The age distribution of the patients showed a distinct peak between 9 and 12 years, aligning with the typical period for orthodontic diagnosis during the late mixed dentition phase. Cephalometric analysis revealed a pronounced skeletal Class II relation, primarily characterized by mandibular retrusion. The maxilla generally exhibited a normal sagittal position with a slight tendency toward prognathism. Dental findings included significant protrusion of the upper incisors and compensatory protrusion of the lower incisors. These characteristics were more prominent in the D5 group, where mandibular retrusion and upper incisor protrusion were more pronounced, while dental compensation in the lower jaw was diminished. In both groups, the growth pattern was predominantly horizontal and cephalometric profile analysis revealed predominantly convex facial profiles.
Cast analysis indicated a marked transverse constriction in both jaws. In many cases, this was accompanied by a Tonn discrepancy, resulting from excess tooth material in the upper anterior region. This combination of restricted basal bone structure and excess dental mass contributed to a labial displacement of the upper incisors, observed in a significant portion of the patients. Additionally, bilateral distal occlusion and an increased overbite (deep bite) were frequently present, attributable to the lack of incisal support.
When compared with the characteristic features of Angle Class II/1 malocclusion, the D4 and D5 patients examined in this study largely fell within the established spectrum of this malocclusion type. However, distinct features were also identified, most notably the combination of a horizontal growth pattern with a functionally induced deep bite, which has been rarely addressed in the existing literature.
Conclusion:
The analysis of the D4 and D5 groups reveals a complex, multifactorial profile that is not characterized by a single leading symptom but rather by a consistent pattern of frequently coexisting structural and functional abnormalities. While D4 and D5 patients generally exhibit skeletal and alveolar features comparable to Angle-Class II/1 malocclusions, specific peculiarities are present. Furthermore, gradual differences in feature expression are observed within the D groups, with D5 patients tending toward more pronounced skeletal and dental deviations. The results underscore the importance of comprehensive orthodontic diagnosis in all three spatial planes, which goes beyond the pure sagittal classification
Intravenous tenecteplase for basilar artery occlusion: a case report
No full textThere is a paucity of data demonstrating the safety and efficacy of intravenous tenecteplase
in patients with acute ischemic stroke in the posterior circulation. Basilar artery occlusion
(BAO), resulting from an interruption of blood supply to the vertebrobasilar system of cerebral
arteries, is a major cause of severe posterior circulation strokes. A 65-year-old male patient
was admitted to the Department of Neurology, Saarland University Medical Center with
symptoms of acute ischemic stroke in the posterior circulation. Computed tomography (CT)
angiography revealed an acute BAO. The patient was administered intravenous tenecteplase
at a dose of 0.25mg/kg. Following the patient’s transfer to the catheterization room for the
scheduled endovascular treatment, a notable improvement in symptoms was observed, with
an initial National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score of 20 decreasing to 2. This
substantial improvement precluded the necessity for any catheter intervention. Subsequent
control CT angiography demonstrated recanalisation of the BAO after administration of
intravenous tenecteplase. No hemorrhagic complications occurred. This case demonstrates
that the administration of intravenous tenecteplase at a dose of 0.25mg/kg in patients with
BAO can result in successful reperfusion without symptomatic intracranial hemorrhage
The role of visual and verbal working memory in remembering the past and imagining the future
No full textThis study examines how visual and verbal working memory contributes to episodic future
thinking and whether their effects vary across temporal directions while controlling the effects of
working memory capacity. Using a dual-task paradigm, participants recalled past and imagined
future events under single- and dual-task conditions while performing visual or verbal 2-back
tasks. Results showed that episodic future thinking requires more cognitive resources than
episodic memory, evidenced by longer response times and reduced phenomenological richness.
Performance under visual and verbal working memory loads was similar, indicating that overall
working memory capacity contributes to episodic future thinking. However, past events were
rated as less important and emotionally intense under a verbal working memory load, suggesting
a crucial role for verbal working memory in episodic recall. These findings reveal the modality specific and capacity-driven mechanisms shaping mental time travel, emphasizing the role of
working memory in the representations of past and future events
The topology of poker
No full textWe introduce a topological invariant of games, based on homotopy theory, that measures their
complexity. We examine it in the context of the ``Texas Hold’em'' variant of poker, and show that
the invariant’s value is at least 4. We deduce that evaluating the strength of a pair of cards in
Texas Hold’em is an intricate problem, and that even the notion of who is bluffing against whom
is ill-defined in some situations. The use of higher topological methods to study intransitivity of
multi-player games seems new
Navigating the digital shift: Working conditions and employee health in digital social care
Get PDFThe COVID-19 pandemic accelerated the adoption of online counselling in social care, a development that may
permanently alter professional practices. However, the full extent of its utilisation, associated occupational risks,
and impacts on health remain underexplored. This study investigates the effects of digitisation on the traditionally face-to-face profession of counselling. We conducted a cross-sectional web survey involving 1049
German counsellors to examine the prevalence of online counselling, remote work, and their associations with
occupational risks and health outcomes such as musculoskeletal symptoms, cognitive fatigue, and sleep disorders. Our analysis utilised Kruskal-Wallis tests and multiple regression. Findings reveal that only 9.5 % of participants belonged to the high user group, yet high online usage was associated with more favourable working
conditions, including lower emotional burden (p = 0.01), and reduced cognitive fatigue (b = 0.22, p < 0.001)
and sleep disorders (b = 0.17, p = 0.004) compared to medium users. Engaging in remote work more than once a
week was linked to lower cognitive fatigue compared to doing so up to once a week (b = 0.10, p = 0.03). No
correlation was observed between musculoskeletal symptoms and the frequency of online counselling or remote
work. These results indicate that online counselling could enhance working conditions, although initial increases
in cognitive fatigue may occur as counsellors adapt. The findings underscore the need for continued efforts to
improve digital working conditions in social care
A preliminary analysis of hand disinfection use by travellers and their colonisation-risk with multi-resistant bacteria: A proof-of-concept study
Get PDFBackground: International travellers have the potential to transmit multidrug-resistant bacteria. However, the role of hygiene measures during travel has yet to be
investigated.
Method: Travellers were asked about their use of disinfectants and hygiene behaviour. Stool samples were analysed for Gram-negative multi-resistant bacteria
(MDRO). These data were analysed, and a new MDRO risk map was developed and compared with data from existing literature.
Result: Of 214 travellers, 6 (2.8 %) tested positive for an MDRO before and 16 (7.5 %) after the trip, with travel in known high-risk MDRO areas. Most travellers, 174
(81.3 %), regularly used disinfectants; only 36 (16.8 %) did not. There was no statistically significant correlation between the use of a disinfectant and colonisation
with MDRO. In our and comparable studies, a high-risk region on the risk map was associated with an increased number of MDRO or extended-spectrum betalactamase (ESBL) positive returns.
Conclusion: Travellers showed a high willingness to use disinfectants. This preliminary study highlights the need for larger, randomized studies to better assess the
true impact of hand disinfectants on MDRO acquisition
Clioquinol inhibits angiogenesis by promoting VEGFR2 degradation and synergizes with AKT inhibition to suppress triple-negative breast cancer vascularization
Get PDFInhibition of angiogenesis, either as monotherapy or in conjunction with other treatments, holds significant promise in
cancer treatment. However, the limited efficacy of clinically approved anti-angiogenic agents underscores the urgent need
for the development of novel drugs and therapeutic strategies. In this study, we demonstrate the highly selective inhibi tory effects of clioquinol, a topical antifungal and antibiotic agent, on the angiogenic activity of endothelial cells (ECs)
in a series of in vitro angiogenesis assays. Moreover, clioquinol effectively suppressed blood vessel formation in ex vivo
aortic ring and in vivo Matrigel plug assays. Mechanistic studies revealed that clioquinol directly binds to the ATP-binding
site of vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), promoting its degradation through both proteasome and
lysosome pathways. This led to the down-regulation of the downstream extracellular signal-regulated kinase (ERK) path way. In addition, the combination with the AKT inhibitor MK-2206 synergistically boosted the anti-angiogenic efficacy of
clioquinol in vitro and in an in vivo dorsal skinfold chamber model of triple-negative breast cancer (TNBC), leading to
the suppression of TNBC growth. Accordingly, clioquinol, either alone or in combination with AKT inhibitors, represents
a promising therapeutic agent for future anti-angiogenic cancer treatment