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Genome-wide investigation of age-associated DNA methylation differences to identify age-associated differentially expressed genes
No full textDer Alterungsprozess ist bei Wirbeltieren ein komplexer, physiologischer Prozess, der mit einem allgemein erhöhten Krankheitsrisiko, sowie einer erhöhten Anfälligkeit für altersbedingte Erkrankungen einhergeht. Der Prozess des Alterns wurde außerdem mit Veränderungen der DNA-Methylierung in Verbindung gebracht, welche wiederum die Genexpression beeinflussen. Mit steigendem Alter kommt es dabei zu einer Verringe-rung der genomweiten DNA-Methylierung, während es in spezifischen regulatorischen Regionen zu einer Hypermethylierung kommt. Bislang ist jedoch noch nicht vollständig geklärt, welche spezifischen Gene durch altersabhängige Veränderungen der DNA-Methylierung betroffen sind und welche Konsequenz dies für die Genexpression hat. In der hier vorliegenden Arbeit sollten deshalb altersabhängige Veränderungen in der DNA-Methylierung untersucht werden, um Gene mit signifikanten altersabhängigen Methylierungsunterschieden zu identifizieren und ihr Expressionsprofil zu untersuchen. Mit Hilfe des Infinium® MethylationEPIC BeadChip Arrays von Illumina wurde eine ge-nomweite Methylierungsanalyse durchgeführt, die zu dem Ergebnis kam, dass die Mehrzahl der 853.307 untersuchten CpG-Dinukleotide im Alter hypermethyliert ist. Dies ist vorrangig auf die Tatsache zurückzuführen, dass bei dem Infinium® MethylationEPIC BeadChip Array vor allem regulatorische, tumorrelevante CpG-Stellen untersucht wer-den. Außerdem wurden durch die genomweite Methylierungsanalyse sowie durch an-schließendes Deep Bislufite Sequencing regulatorisch relevante CpG-Stellen identifi-ziert, die zwischen jungen und alten Probanden hoch signifikant unterschiedlich methyl-iert sind. Die CpG-Stellen wurden ihren assoziierten Genen zugeordnet. Die Mehrzahl dieser Gene übt eine regulatorische Funktion im Bereich Zellwachstum, Zellteilung und Genexpression aus. Besonders die Gene FHL2, HOXA5 und RPA2 wiesen bei älteren Probanden eine signifikant erhöhte DNA-Metyhlierung sowie eine signifikant verminder-te Genexpression sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene auf. Zahlreiche Binde-stellen für Transkriptionsfaktoren um die entsprechenden CpG-Stellen der drei Gene sprechen dafür, dass hier eine funktionelle repressive Wirkung der Methylierung auf die Genexpression vorliegt. Für die Gene ASH1L, ASCL2 und NWD1 zeigten sich ebenfalls signifikante Unterschiede in der mRNA-Expression, allerdings konnte die Proteinebene aufgrund fehlender Expression im verwendeten Monozytenlysat nicht untersucht wer-den. Ergänzend wurde die altersassoziierte Genexpression von TP53 und PTEN analy-siert, da HOXA5 bekanntlich als deren Regulator fungiert. Auch hier zeigte sich bei TP53 ein signifikanter Expressionsverlust im Alter, während PTEN eine ähnliche, aber nicht signifikante Tendenz aufwies. Besonders relevant ist die reduzierte Expression von HOXA5 im Kontext seiner tumorsuppressiven Rolle als Aktivator von TP53, was einen möglichen Mechanismus für die erhöhte Tumoranfälligkeit im Alter darstellen könnte. Ebenso könnte die altersbedingte Reduktion von FHL2 zur Krebsentstehung beitragen, da dessen Expression in zahlreichen Tumorarten verändert ist. RPA2 wiede-rum ist essenziell für DNA-Reparatur und Telomerstabilität – eine verminderte Expres-sion könnte somit zu genomischer Instabilität im Alter führen. Insgesamt zeigen die Er-gebnisse dieser Arbeit eine tiefgreifende epigenetische Umstrukturierung im Alter mit funktionellen Auswirkungen auf die Genexpression, die sowohl für das bessere Verständnis epigenetischer Mechanismen im Alter als auch für das Verständnis von alters-assoziierten Erkrankungen von Bedeutung sind.The aging process in vertebrates is a complex physiological phenomenon that is associated with an overall increased risk of disease and a heightened susceptibility to age-related disorders. Aging has also been linked to alterations in DNA methylation, which in turn affect gene expression. With increased age, global DNA methylation levels tend to decrease, while hypermethylation oc-curs in specific regulatory regions. However, it is not yet fully understood which specific genes are affected by age-dependent changes in DNA methylation and what consequences these changes have for gene expression. This study therefore aimed to investigate age-related changes in DNA methylation in or-der to identify genes with significant age-related differences in DNA methyla-tion and to examine their expression profiles. A genome-wide methylation analysis was conducted using the Illumina Infinium® MethylationEPIC BeadChip Array, which revealed that the majority of the 853,307 analyzed CpG dinucleotides were hypermeth-ylated with age. This is primarily due to the fact that the Infinium® MethylationEPIC BeadChip Array mainly investigates regulatory, tumor-related CpG sites. Moreover, genome-wide methylation analysis and subsequent Deep Bisulfite Sequencing revealed regulatory CpG sites that were significantly differentially methylated between young and old participants. These CpG sites were assigned to their associated genes. The majority of these genes play a regulatory role in cell growth, cell division, and gene expression. Particularly, the genes FHL2, HOXA5 and RPA2 showed significantly increased DNA methylation and significantly reduced gene expression at both the mRNA and protein levels in older participants. Numerous transcription factor binding sites around the cor-responding CpG sites of these three genes suggest that there is a functional repressive effect of DNA methylation on gene expression. For the genes ASH1L, ASCL2 and NWD1, significant differences in mRNA expression were also observed. However, pro-tein levels could not be investigated due to the absence of expression in monocytes. Additionally, age-associated gene expression of TP53 and PTEN was analyzed, as HOXA5 is known to act as their regulator. Here, a significant loss of TP53 expression with age was observed, while PTEN showed a similar but not significant trend. Particularly relevant is the reduced expression of HOXA5 in the context of its tumor-suppressive role as an activator of TP53, which could represent a possible mechanism for the increased susceptibility to tumors with age. Similarly, the age-related reduction of FHL2 could contribute to cancer development, as its expression is altered in several tumor types. RPA2, in turn, is essential for DNA repair and telomere stability. A reduced RPA2 expression could therefore lead to genomic instability with age. Overall, the re-sults of this study show a profound epigenetic restructuring with functional consequences for gene expression, which is important both for a better understanding of epigenetic mechanisms in aging and for understanding age-associated diseases
Computergestützte, nicht-invasive Risikostratifizierung der Hämodynamik von CTEPH-Patienten mittels Computertomographien
Full text linkDie chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie ist eine progressiv verlaufende pulmonalvaskuläre Erkrankung ([1]), die sich durch fibrothrombotische Obstruktionen großer Pulmonalarterien einhergehend mit einer Arteriopathie der kleinen Gefäße auszeichnet ([2]). Da sie die einzige potenziell heilbare Form der pulmonalen Hypertonie darstellt, ist die frühe und exakte Diagnosestellung für den Behandlungserfolg der Erkrankung von großer Bedeutung ([3]). Hierzu ist derzeit eine Rechtsherzkatheteruntersuchung zur Evaluation der Hämodynamik zwingend notwendig ([4]). Diese stellt jedoch ein invasives Verfahren dar, weshalb alternative, nicht-invasive, diagnostische Strategien im Kontext der Erkrankung von besonderem Interesse sind ([5]). Um eine solche, nicht-invasive Alternative zu finden, wurden im Rahmen dieser Dissertation verschiedene, computertomographische Parameter hinsichtlich ihrer Vorhersagekraft der angiographisch ermittelten Hämodynamik der untersuchten Patienten analysiert und zudem mittels Supervised Machine Learning-Modell und Fast-Correlation Based Filtering-Methode eine nicht invasive Risikostratifizierung sowie eine optimierte Analyse der prädiktiven Wichtigkeit der Parameter durchgeführt.
Hierzu wurden die Datensätze von 127 Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie ausgewertet, die präoperativ sowohl eine thorakale Computertomographie (davon 39 elektrokardiographisch-synchronisiert und 88 nicht-elektrokardiographisch-synchronisiert) als auch eine invasive Rechtsherzkatheteruntersuchung erhalten hatten. Die computertomographischen Parameter umfassten vierzehn quantitative und fünf qualitative Merkmale gemessen in axialen und multiplanar reformierten Schnittbildern. Sie zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den elektrokardiographisch- und den nicht-elektrokardiographisch-synchronisierten Aufnahmen. Bezogen auf die Rekonstruktionsebene (axial versus multiplanar reformiert) lagen die absoluten Unterschiede bei unter 0,3 Millimetern und es konnten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich ihrer Korrelationen zu den hämodynamischen Kenngrößen beobachtet werden.
Sechs quantitative Parameter zeigten Korrelationen mit signifikanten bis hochsignifikanten P-Werten zum rechtsatrialen Druck, elf zum mittleren pulmonalarteriellen Druck und acht zur pulmonalarteriellen Sauerstoffsättigung. Hochsignifikante P-Werte in allen drei Fällen fanden sich für den Kurzachsendurchmesser des rechten Vorhofs (r2:0,5;0,37;-0,37) und dessen Verhältnis zum linken Ventrikel (r2:0,41;0,44;-0,51). Zudem ließen sich bei drei der fünf qualitativen Merkmale signifikante bis hochsignifikante Differenzen bezogen auf alle drei hämodynamischen Variablen beobachten. Der Kontrastmittelrückstau in die Lebervenen wies hierbei drei jeweils hochsignifikante Differenzen (P-Wert:0,001;<0,0001;<0,0001) auf. Im Rahmen der nicht-invasiven Risikostratifizierung mittels Supervised Machine Learning-Modell ergab sich für die binäre Vorhersage des pulmonalarteriellen Mitteldrucks eine Area under the curve von 0,82, für die pulmonalarterielle Sauerstoffsättigung betrug sie 0,74. Die Fast-Correlation Based Filtering-Methode ergab für die binären Vorhersagen des pulmonalarteriellen Mitteldrucks und der Sauerstoffsättigung je vier wichtige Merkmale, wobei das Verhältnis des rechten Vorhofs zum linken Ventrikel und der Kontrastmittelrückstau in die Lebervenen auch hier die insgesamt bedeutendsten Parameter darstellten. Insbesondere diese beiden bildbasierten Variablen waren somit neben weiteren Kenngrößen in der Lage, die Hämodynamik der Patienten sicher vorherzusagen. Gleichfalls wurde eine nicht-invasive Risikostratifizierung ermöglicht, die in der Zukunft als diagnostisches Werkzeug dienen könnte.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension is a progressive disease of the pulmonary vasculature ([1]) that is characterised by fibrothrombotic obstructions of large pulmonary arteries accompanied by a small-vessel arteriopathy ([2]). As it is the only potencially curable form of pulmonary hypertension an early and precise diagnosis is an especially crucial factor regarding the treatment success ([3]. Currently a right heart catheterisation to evaluate the hemodynamics is mandatory for this diagnosis ([4]). Since this is an invasive procedure alternative non-invasive diagnostic strategies are of particular interest in the context of the disease ([5]).
To develop such a non-invasive alternative in the course of this dissertation various computed tomographic parameters were analysed in consideration of their predictive power for the angiografically derived hemodynamics of the examined patients and furthermore a non-invasive risk stratification and an optimised analysis of the feature importances were realised using a supervised machine learning model and a fast correlation based filtering method.
For this purpose the data of 127 patients with a chronic thromboembolic pulmonary hypertension all of which had undergone a preoperative computed tomography scan of the chest (39 electrocardiographically synchronised and 88 non-electrocardiographically synchronised) and an invasive right heart catheterisation were analysed. The computed tomographic parameters consisted of fourteen quantitative and five qualitative features which were measured in axial and adjusted multiplane reconstructions. They did not show any significant differences between electrocardiographically and non-electrocardiographically synchronised computed tomographies. Relating to the reconstruction plane (axial versus adjusted multiplane reconstructions) the absolute differences were below 0.3 millimeters and beyond that no significant differences were found concerning their correlations with the hemodynamic characteristics. Six quantitative parameters showed correlations with significant to highly significant p-values to the right atrial pressure, eleven to the mean pulmonary artery pressure and eight to the pulmonary artery oxygen saturation. Highly significant p-values in all three cases were found for the short axis diameter of the right atrium (r2:0,5;0,37;0,37) and the ratio of the right atrium and the left ventricle (r2:0,41;0,44;-0,51). Furthermore significant to highly significant differences for all three hemodynamic characteristics could be observed for three of the five qualitative parameters. Indeed the contrast agent retention in hepatic veins showedthree highly significant differences (P-Wert:0,001;<0,0001;<0,0001). In the context of the non invasive risk stratification using a random forest machine learning algorithm an area under the curve of 0.82 was observed for the binary prediction of the mean pulmonary artery pressure, for the pulmonary artery oxygen saturation the area under the curve was 0.74. The fast-correlation based filtering method resulted in four important features for the binary predictions of the mean pulmonary artery pressure and four for the oxygen saturation. Out of these the ratio of the right atrium and the left ventricle as well as the contrast agent retention in hepatic veins likewise were the most important features overall. Consequently especially these two image based parameters alongside others were able to reliably predict the patients’ hemodynamics. In addition a non invasive risk stratification was facilitated that could generally be used as a diagnostic tool
Konkordanz zwischen sonographischer Prädiktion und pathologischem Endbefund bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom
Full text link1.1 Deutsche Zusammenfassung
Das Mammakarzinom stellt in Deutschland die häufigste Krebserkrankung der Frau dar und
die Krebserkrankung mit der höchsten Mortalität. Die wachsende Heterogenität dieser
Erkrankung veranlasst die Wissenschaft zur Erforschung immer spezifischerer,
tumorangepasster Therapien. Im Hinblick auf eine spezifisch dem Tumor korrekt angepasste
Therapie ist die Qualität der Konkordanz zwischen präoperativen Untersuchungstechniken
und histopathologischen Endbefunden von besonderer Relevanz.
Ziel dieser Arbeit war es somit die Konkordanz zwischen präoperativer Sonographie und
histopathologischem Endbefund genauer zu untersuchen. Es wurde dabei ein besonderes
Augenmerk auf die Konkordanz bei Her2neu positiven Tumore gelegt, da die aktuelle S3-
Leitlinie ab sonographisch gemessener Tumorgröße von > 2 cm eine neoadjuvante
Chemotherapie empfiehlt, während bei Tumoren ≤ 2 cm eine primär operative Therapie
empfohlen wird. Somit ist die präoperativ sonographisch gemessene Tumorgröße von großer
Bedeutung für die Auswahl der Therapie von Patientinnen mit Mammakarzinom. [45].
In dieser retrospektiven Studie wurden die sonographisch und histologisch gemessenen
Tumorgrößen von 2496 Patientinnen zwischen Januar 2013 und Dezember 2021 mit primär
invasivem Mammakarzinom verglichen.
Die Gesamtübereinstimmung zwischen präoperativ sonographischem und postoperativ
histopathologischem Befund des Tumorstadiums betrug 76,2% (1901/2496). In 238 von 2496
Fällen (9,5%) erfolgte in der präoperativen Sonographie eine Überschätzung hinsichtlich der
Größe des Tumors. In 357 von 2496 Fällen (14,3%) erfolgte präoperativ sonographisch eine
Unterschätzung der Tumorgröße. Das Lymphknotenstadium wies eine Konkordanz von 88,1%
(2199/2496) auf. In der Subgruppe der Her2neu positiven Tumore mit einer Tumorgröße von
> 2 cm konnten 88,5% (116/131) sonographisch richtig als Tumore > 2 cm eingeordnet
werden. Unter den Her2neu positiven Tumoren mit einer Tumorgröße ≤ 2 cm wurden 78,3%
(108/138) richtig als solche identifiziert. 16,7% (45/269) der Her2neu positiven Tumore wurden
aufgrund der nicht korrekten sonographisch präoperativen Einschätzung der Tumorgröße
entweder unter- oder übertherapiert.
Eine multivariante logarithmische Regressionsanalyse zeigte einen Einfluss von
Tumorstadium (T1 vs. T2 OR 0,34 (95% KI 0,25-0,45, p < 0,001); T1 vs. T3 OR 0,02 (95% KI
0,01-0,04, p < 0,001)), Tumorgröße (OR 1,05, 95% KI 1,03-1,06, p < 0,001) und Tumorsubtyp
(Luminal A vs. Luminal B OR 0,71, 95% KI 0,57-0,87, p = 0,001) auf die Wahrscheinlichkeit
der Übereinstimmung. Bei Her2neu positiven Tumoren ≤ 2 cm stellte die Anzahl an befallenen Lymphknoten (OR
0,71, 95% KI 0,54-0,94, p = 0,02) einen beeinflussenden Faktor für die Übereinstimmung dar.
Zur exakten Therapiefindung ist die korrekte sonographische Bestimmung des T-Stadiums
unabdingbar. In unseren Untersuchungen zeigte sich eine größere Tendenz Tumore
sonographisch zu unterschätzen als zu überschätzen. Um die individuelle Therapie jeder
einzelnen Patientin zu verbessern, mehr brusterhaltende Operationen zu ermöglichen,
Nachresektionen zu vermeiden und die Therapie zielgerichtet zu planen, ist die Bestimmung
des größten Tumordurchmessers, vor allem bei Her2neu positiven Tumoren, wesentlicher
Bestandteil des exakten sonographischen Tumorstagings.1.2 Abstract
In Germany breast cancer is the most common cancer in women. It represents the cancer with
the highest mortality rate among women. The growing heterogeneity of this disease is
prompting scientists to research ever more specific, tumor-adapted therapies. In addition to
mammography and magnetic resonance imaging of the breast, sonography is considered as
part of preoperative tumor staging. The quality of the concordance between preoperative
examination techniques and final histopathological findings is of particular relevance with
regard to a therapy that is specifically and correctly adapted to the tumor. The aim of this study
was therefore to examine the concordance between preoperative sonography and final
histopathological findings in detail. Particular attention was paid to the concordance of Her2neu
positive tumors, as the current German S3 guideline recommends extended neoadjuvant
therapy from T2 tumors onwards [45].
In this retrospective clinical study, the sonographic and histological tumor characteristics of
2496 patients with primary invasive breast cancer between January 2013 and December 2021
were analyzed. The overall accordance of tumor stage between preoperative sonographic
staging and postoperative histopathology was 76.2% (1901/2496). In 238 of 2496 cases
(9.5%), the tumor size was overestimated in preoperative sonography. In 357 of 2496 cases
(14.3%), the tumor size was underestimated by preoperative sonography. The lymph node
stage showed a concordance of 88.1% (2199/2496). Of all Her2neu positive tumors with a
tumor size of > 2 cm 88.5% (116/131) could be correctly classified as tumors > 2 cm by
sonography. Among the Her2neu positive tumors with a tumor size of ≤ 2 cm, 78.3% (108/138)
were correctly identified as such. 16.7% (45/269) of Her2neu positive tumors were either
undertreated or overtreated due to incorrect preoperative sonographic measurement of tumor
size.
A multivariate logarithmic regression analysis showed an influence of tumor stage (T1 vs. T2
OR 0,34 (95% CI 0,25-0,45, p < 0,001); T1 vs. T3 OR 0,02 (95% CI 0,01-0,04, p < 0,001)),
tumor size (OR 1,05, 95% CI 1,03-1,06, p < 0,001) and tumor subtype (Luminal A vs. Luminal
B OR 0,71, 95% CI 0,57-0,87, p = 0,001) on the chance of concordance between preoperative
sonographic and postoperative histopathological findings. For Her2neu positive tumors ≤ 2
cm, the number of affected lymph nodes (OR 0,71, 95% CI 0,54-0,94, p = 0,02) was an
influencing factor for concordance.
The correct sonographic determination of the tumor stage is essential for finding the right
treatment. In our study, there was a greater tendency to underestimate tumors by sonography
than to overestimate them. In order to improve the individual therapy of each patient, enable
more breast-conserving therapies and plan patient-targeted therapy, the largest tumor
diameter should be carefully determined, especially in the case of Her2neu-positive tumors
Social Cognitive Theory and Physical Activity: Examining Gender-Based Prediction Patterns and Theoretical Validity
Full text linkThis study explored gender-specific nuances in the applicability of Social Cognitive Theory
(SCT) to predict physical activity behavior. This study aimed to determine whether similar
or different prediction patterns emerge for men and women, particularly emphasizing the
tenability of the SCT model’s theoretical assumptions across gender. Six hundred fifty four participants (58.1% women, 41.1% men) completed two validated questionnaires at
separate time points (t1 = social cognitive and demographic variables; t2 = physical activity
behavior). We employed a multigroup Structural Equation Model (SEM) to examine the
validity of the theoretical assumptions and the influence of gender. The results suggest
that SCT’s theoretical assumptions hold true for men and women, indicated by a highly
satisfactory fit of the SEM despite the variance explained being small (R2
women = 11.9%,
R
2
men = 7.3%). However, the importance of the specific theoretical paths and the underlying
mechanisms of action might differ between genders, and the interplay of the social and
cognitive variables to predict physical activity may vary significantly for men and women.
The use of SCT can be recommended for explaining and predicting physical activity
behavior, although gender-specific differences in the underlying theoretical relationships
should be taken into consideration when designing interventions or when being used to
explain physical activity behavior
Stimulation of Transient Receptor Potential Channels TRPM3 and TRPM8 Increases Human Prostaglandin Endoperoxide Synthase-2 Promoter Activity
Full text linkThe transient receptor potential channels TRPM3 and TRPM8 are cation channels that
regulate numerous cellular activities, including thermo- and pain sensation. Stimulation of
either TRPM3 or TRPM8 channels induces an intracellular signaling cascade that leads to
the activation of stimulus-responsive transcription factors. As part of a search for delayed response genes that are activated upon TRPM3 or TRPM8 stimulation, we analyzed the
gene encoding prostaglandin endoperoxide synthase-2. The expression of this gene is not
detectable under basal conditions but is rapidly induced upon stimulation of the cells with
numerous extracellular signaling molecules. Here, we show that chromatin-embedded
reporter genes under the control of the prostaglandin endoperoxide synthase-2 promoter
were activated after stimulation of TRPM3 channels with pregnenolone sulfate or TRPM8
channels with the cooling agent icilin. TRP channel-induced activation of the prostaglandin
endoperoxide synthase-2 promoter was attenuated by pharmacological inhibitors of TRPM3
and TRPM8. Mutational analysis of the prostaglandin endoperoxide synthase-2 promoter
showed the importance of a cAMP response element within the proximal promoter region
of the prostaglandin endoperoxide synthase-2 gene. In summary, our results establish a link
between the stimulation of TRPM3 and TRPM8 and the biosynthesis of proinflammatory
mediators via the regulation of prostaglandin endoperoxide synthase-2 expression
Blend-in fairness and equal split
Full text linkBlending in with others is a possible self-serving motivation when people participate in cooperative situations. We use this motivation to formulate a corresponding fairness principle, combine it with rather weak standard axioms from cooperative game theory, and show that it leads to equal split of coalitional gains. The same normative principles characterize this solution when only cohesive games (where it is optimal for the coalition of all players to form) are considered
Advanced Polymers with Ge=Ge Double Bonds
Full text linkInorganic main group elements in inorganic-organic hybrid polymers with covalently doped π-conjugated frameworks exert significant influence on the electronic structure – with implications for the use in (opto-)electronic devices. On the pathway towards purpose-built materials, the recently reported heavier acyclic diene metathesis (HADMET) represents a milestone providing the first polymer with Ge=Ge double bonds. In this thesis, advanced poly(digermene)s with high solubility and high degrees of polymerization are developed and deposited as thin films. Functionalization strategies are elaborated based on the key intermediate of the polymerization, which is either stabilized with a cyclic (alkyl)(amino)carbene (CAAC), providing an unprecedented CAAC-bis(germene) with Ge=C double bonds, or with an N-heterocyclic carbene (NHC). Employing the NHC-bis(germylene) as precursor, a novel route towards poly(digermene)s is developed, which overcomes the structural limitations of the HADMET process and hence unlocks huge potential for the design of functionalized derivatives and copolymers. As demonstrated with model systems, the bulky nucleophilic CAAC might be suitable for end-capping of the reactive Ge(II) centers, whereas heteroallenes could allow for selective backbone functionalization. Radical-fragmentation of an NHC-bis(acylgermylene), thus obtained, yields a unique germylene with a tethered CAAC-radical as potential prototype of corresponding (poly-)radicals.Der Einbau anorganischer Hauptgruppenelemente in organische -konjugierte Grundgerüste hat erheblichen Einfluss auf die elektronische Struktur dieser Hybrid-Polymere und somit auf deren Anwendbarkeit in (opto-)elektronischen Bauteilen. Die erstmalige Synthese eines Polymers mit Ge=Ge-Doppelbindungen in einer Metathese schwererer acyclischer Diene (HADMET) bildet einen wichtigen Schritt in Richtung anwendungsspezifischer Materialien. In dieser Arbeit wurden innovative Poly(digermene) mit hoher Löslichkeit und hohen Polymerisationsgraden entwickelt sowie deren Abscheidung in dünnen Filmen. Um mögliche Funktionalisierungsstrategien zu entwickeln, wurde das Schlüsselintermediat stabilisiert, und zwar entweder mit einem N-heterocyclischen Carben (NHC) oder einem cyclischen (Alkyl)(amino)carben (CAAC), wodurch ein präzedenzloses CAAC-Bis(germen) mit Ge=C-Doppelbindungen entstand. Das NHC-Bis(germylen) erlaubt die Synthese von Poly(digermenen) unabhängig von den strukturellen Restriktionen des HADMET-Verfahrens, wodurch sich grundlegend neue Möglichkeiten zur Funktionalisierung und Copolymerisation ergeben. In Modellsystemen erwies sich das sperrige nukleophile CAAC als geeignet für das Endcapping der reaktiven Ge(II)-Zentren, während Heteroallene selektive Rückgrat-Funktionalisierung zeigen. Aus einem so erhaltenen NHC-Bis(acylgermylen) wird ein einzigartiges CAAC-radikal-substituiertes Germylen hergestellt – ein potentieller Prototyp für entsprechende (Poly-)radikale
Photocatalytic Polyene Cyclization to Cyclopentyl Thioethers with Consecutive Quaternary Centers in Fluorinated Alcohols
Full text linkThe synthesis of carbocycles bearing consecutive all-carbon quaternary centers remains a formidable
challenge in organic chemistry due to their steric congestion and synthetic inaccessibility. Herein, an efficient
and sustainable photocatalytic strategy for the cyclization of polyenes to cyclopentane thioethers using 2,4,6-
triphenylpyrylium tetrafluoroborate (TPTþ) as a photocatalyst in 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) is
reported. The transformation proceeds via a thiyl radical-initiated mechanism, forming multiple Csp3─Csp3 bonds
and quaternary centers in a single step under mild conditions. The method tolerates a broad range of aliphatic and
functionalized thiols and exhibits high yields and good diastereoselectivities, the latter strongly depending on the
addressed mechanism of the transformation. Mechanistic investigations support a radical pathway initiated by
thiol oxidation. This work highlights the potential of combining photocatalysis with microstructured solvent
systems to facilitate polyene cyclizations. Overall, it provides a versatile platform for synthesizing sterically
congested, biologically relevant carbocyclic frameworks