187118 research outputs found
Sort by
Spin conduction and interfacial effects in La2/3Sr1/3MnO3/NiO/Pt heterostructures
No full textIn this work we report on the generation and transport of pure spin currents in LaSrMnO(LSMO)/NiO/Pt heterostructures. Pure spin currents, generated by means of spin pumping in the LSMO layer, are transmitted through the NiO layer and detected by measuring the transverse voltage signal generated by the inverse spin Hall effect (ISHE) in the Pt layer. The spin current transmission is studied as a function of the NiO thickness and temperature. NiO layers grown at room temperature are polycrystalline and their microstructural and magnetic features clearly depend on thickness. Scanning transmission electron microscopy techniques revealed that homogeneous conformal coating of the LSMO layer is only achieved for NiO layer thicknesses above about 2 nm. Below this critical thickness the NiO layer is discontinuous and its main role would be to disturb the LSMO/Pt interface causing it to behave as something similar to an insulating barrier. Magnetic measurements indicate that NiO layers are paramagnetic (PM) well below room temperature. In agreement with these observations, the amplitude of the ISHE voltage signal decreases monotonically on lowering temperature and makes evident that there are two spin conduction regimes as a function of the NiO layer thickness with different spin diffusion lengths. For thin discontinuous NiO layers a spin diffusion length of λ≈0.8 nm is found, which is slightly larger than typical values found for insulating barriers, but definitely smaller than λ≈3.8 nm found for NiO layer thickness above 2 nm. The latter being similar to λ previously reported for epitaxial NiO layers. Our findings indicate that inserting a PM NiO insulating layer of optimal thickness improves the spin transparency of the LSMO/Pt interface. Additionally, the results suggest that spin conduction through the NiO layer is likely driven by magnetic correlations and short-range thermal magnons
Functional characterization of VAL B3 domain proteins in Arabidopsis thaliana development
No full textLes proteïnes VIVIPAROUS1 (VP1)/ABSCISIC ACID INSENSITIVE3 (ABI3)-LIKE (VAL) funcionen com a reguladores transcripcionals, exercint un paper clau en la repressió de programes transcripcionals mitjançant modificacions epigenètiques. En els darrers anys, s'ha acumulat evidència que demostra que les VAL permeten a les plantes coordinar amb precisió les transicions de desenvolupament i respondre als canvis ambientals a través de la seva interacció amb el Complex Repressor de Polycomb (PRC1 i PRC2). En aquesta tesi, explorem els mecanismes moleculars subjacents a l'activitat de les VAL en diferents etapes del desenvolupament de la planta model Arabidopsis thaliana, centrant-nos principalment en la germinació de llavors, el creixement de plàntules joves i la transició cap al desenvolupament reproductiu. A la introducció, revisem sistemàticament els avenços recents en la definició dels mecanismes moleculars mitjançant els quals les proteïnes VAL medien el silenciament transcripcional a través de la remodelació de la cromatina, modificacions d'histones i interaccions amb PRC1 i PRC2 durant el cicle vital de la planta. Aquest resum ofereix un context complet sobre l'abast de la regulació mediada per les VAL. A més, assenyalem les limitacions actuals en l'estudi de les proteïnes VAL. Al capítol 1 de la secció de resultats, combinem un enfocament genètic i transcriptòmic per investigar la necessitat de les VAL en l'activació de la floració en diferents condicions de fotoperíode. Vam descobrir que VAL1, i no la seva proteïna homòloga VAL2, és necessària per induir la transició floral tant en dies llargs com en dies curts. Hem pogut demostrar que la inducció de la floració per part de VAL1 es produeix mitjançant la repressió epigenètica directa dels gens de límit d'òrgans BLADE ON PETIOLE 1 (BOP1) i BOP2. El nostre treball amplia així el repertori de gens diana de les VAL i demostra encara més el paper pleiotròpic dels factors VAL en la regulació del desenvolupament d'Arabidopsis. Al capítol 2 de la secció de resultats, vam caracteritzar la funció de les proteïnes VAL en la resposta específica als senyals de l'hormona vegetal àcid abscísic (ABA) durant la transició de llavors a plàntules. Durant l'etapa de germinació, el mutant val1 mostra hiposensibilitat als senyals exògens d'ABA. Tanmateix, durant l'etapa de desenvolupament de plàntules, el mutant val1 presenta una hipersensibilitat davant l'ABA. A més, vam descobrir que VAL1 és un factor fonamental en la determinació de la finestra de desenvolupament específica abans de la postgerminació, en la qual les plàntules d'Arabidopsis romanen susceptibles a l'aturada del creixement mediada per ABA. La nostra anàlisi mecanística ha demostrat que VAL1 indueix la reducció de l'accessibilitat de la cromatina dels promotors dels gens que responen a l'ABA, i així aconsegueix suprimir la capacitat de la planta de respondre a la presència de l'hormona. En conclusió, aquest treball de tesi ofereix aportacions importants i innovadores sobre l'abast i els mecanismes de la regulació mediada per VAL a Arabidopsis.Las proteínas VIVIPAROUS1 (VP1)/ABSCISIC ACID INSENSITIVE3 (ABI3)-LIKE (VAL) funcionan como reguladores transcripcionales, desempeñando un papel fundamental en la represión de programas transcripcionales mediante modificaciones epigenéticas. En los últimos años, se ha acumulado evidencia que demuestra que las proteínas VAL permiten a las plantas coordinar con precisión las transiciones de desarrollo y responder a los cambios ambientales a través de su interacción con el Complejo Represor Polycomb (PRC1 y PRC2). En esta tesis, exploramos los mecanismos moleculares que subyacen a la actividad de VAL durante distintas etapas del desarrollo de la planta modelo Arabidopsis thaliana, centrándonos principalmente en la germinación de semillas, el crecimiento de plántulas jóvenes y la transición hacia el desarrollo reproductivo. En la introducción, revisamos sistemáticamente los avances recientes en la definición de los mecanismos moleculares mediante los cuales las proteínas VAL median el silenciamiento transcripcional a través de la remodelación de la cromatina, las modificaciones de histonas y sus interacciones con PRC1 y PRC2 a lo largo del ciclo de vida de la planta. Este resumen proporciona un contexto completo sobre el alcance de la regulación mediada por VAL. Además, señalamos las limitaciones actuales en el estudio de las proteínas VAL. En el capítulo 1 de la sección de resultados, combinamos un enfoque genético y transcriptómico para investigar la necesidad de VAL en la activación de la floración bajo diferentes condiciones de fotoperiodo. Descubrimos que VAL1, y no su proteína homóloga VAL2, es necesaria para inducir la transición floral tanto en días largos como en días cortos. Pudimos demostrar que la inducción de la floración por parte de VAL1 se produce a través de la represión epigenética directa de los genes meristemáticos BLADE ON PETIOLE 1 (BOP1) y BOP2. Nuestro trabajo amplía así el repertorio de genes diana de VAL y demuestra aún más el papel pleiotrópico de los factores VAL en la regulación del desarrollo de Arabidopsis. En el capítulo 2 de la sección de resultados, caracterizamos la función de las proteínas VAL en la respuesta específica a las señales de la hormona vegetal ácido abscísico (ABA) durante la transición de semillas a plántulas. Durante la etapa de germinación, el mutante val1, muestra hiposensibilidad a las señales exógenas de ABA. Sin embargo, durante la etapa de desarrollo de plántulas, el mutante val1 presenta hipersensibilidad frente a ABA. Además, descubrimos que VAL1 es un factor fundamental en la determinación de la ventana de desarrollo específica antes de la postgerminación en la cual las plántulas Arabidopsis permanecen susceptibles al arresto de crecimiento mediado por ABA. Nuestro análisis mecanístico ha demostrado que VAL1 induce la reducción de la accesibilidad de la cromatina de los promotores de genes que responden a ABA, y por lo tanto, así logra suprimir la capacidad de la planta de responder a la presencia de la hormona. En conclusión, este trabajo de tesis ofrece importantes y novedosos aportes sobre el alcance y los mecanismos de la regulación mediada por VAL en Arabidopsis.VIVIPAROUS1 (VP1)/ ABSCISIC ACID INSENSITIVE3 (ABI3)-LIKE (VAL) proteins function as transcriptional regulators, playing a pivotal role in repressing transcriptional programs through epigenetic modifications. Over recent years, accumulating evidence has demonstrated that VAL enable plants to coordinate developmental transitions and respond to environmental changes by interacting with Polycomb Repressive Complex (PRC1 and PRC2). In this thesis, we explore the molecular mechanisms underlying VAL activity at different developmental stages of the model plant Arabidopsis thaliana, mainly focusing on seed germination, young seedling growth, and the transition to reproductive development. In the introduction, we systematically reviewed recent progress in defining the molecular mechanisms whereby VAL proteins mediate transcriptional silencing through chromatin remodeling, histone modifications and interactions with PRC1 and PRC2 during the plant life cycle. This summary provides a comprehensive background of the extent of VAL-mediated regulation. Additionally, we point out current limitations in the study of VAL proteins. In chapter 1 of the results section, we combined a genetic and transcriptomic approach to investigate the requirement of VAL for the activation of flowering at different day-length conditions. We found that VAL1, and not its sister protein VAL2, is required to induce the floral transition both under long- and short-day photoperiods. We have been able to demonstrate that VAL1 induction of flowering occurs via the direct epigenetic repression of the organ boundary genes BLADE ON PETIOLE1 (BOP1) and BOP2. Our work thus expands the repertoire of VAL target genes and further demonstrates the pleiotropic role of VAL factors in the regulation of Arabidopsis development. In chapter 2 of the results section, we characterized the function of VAL in response to the plant phytohormone abscisic acid (ABA) in the transition from seed to seedling. We found that val1 mutant is hyposensitive to exogenous ABA during seed germination. In contrast, val1 becomes hypersensitive to exogenous ABA at the onset of seedling development, confirming the essential and complex function of VAL1 in the modulation of ABA signaling in Arabidopsis. In addition, our analyses revealed that VAL1 defines the developmental interval during post-germination in which Arabidopsis plants remain susceptible to ABA-induced growth arrest. Our results demonstrate that VAL1 triggers the reduction of chromatin accessibility of ABA-responsive promoters thus diminishing plant ability to respond to ABA. Overall, this thesis offers significant new insights into the scope and mechanisms of VAL-mediated regulation in Arabidopsis
Application of Scale-Up Methodologies to Industrial Pharmaceutical Processes
No full textLes Organitzacions de Desenvolupament i Fabricació per Contracte (CDMO), com Esteve, són fonamentals per mantenir la cadena de subministrament produint Ingredients Farmacèutics Actius (API) comercials per satisfer la demanda global. A més, fabriquen API en fases clíniques per accelerar la seva aplicació a la població mundial. El sector de les CDMO afronta restriccions degut als terminis dels clients, les necessitats de desenvolupament clínic i els costos dels projectes. El temps és crític, impactant tant en la cadena de subministrament del client com en la producció en plantes multipropòsit. Aconseguir escalar els processos a la primera és essencial, assegurant el lliurament del producte i evitant interrupcions en la producció, el que pot retardar múltiples projectes i comprometre els seus terminis de lliurament. La gestió eficient del temps millora el rendiment empresarial augmentant el rendiment dels projectes i mantenint la competitivitat en el sector de les CDMO. Des de la dècada de 1950, s'han desenvolupat correlacions empíriques i semi-empíriques per predir l'agitació. En les últimes dècades, l'aparició de programes comercials i les eines de simulació numèrica, com la Dinàmica de Fluids Computacional (CFD), han impulsat significativament l'aplicació de models d'agitació i transferència de calor. Aquestes eines permeten simulacions detallades de fluxos multifàsics, proporcionant una comprensió més profunda de la dinàmica dins dels reactors. Com a resultat, els clients exigeixen cada vegada més aquestes capacitats de modelatge, reconeixent el seu valor per garantir la fiabilitat i eficiència del procés. Aquest treball presenta una innovadora metodologia d'escalat per Esteve, centrada en la simulació per assegurar l'escalat de processos, enfocant-se en els paràmetres d'agitació. El treball inclou una extensa revisió de la literatura per comprendre l'impacte de l'agitació. Aquest coneixement va facilitar la comprensió dels fonaments de diversos programes de simulació. Després dels anàlisis inicials, es van dissenyar nous equips de laboratori, incloent turbines i trencacorrents, per millorar la similitud geomètrica entre els reactors de planta i de laboratori. Es va identificar el programa VisiMix com l'eina més adequada degut als seus fonaments, capacitats de simulació ràpides i la seva capacitat precisa per simular les geometries de gairebé tots els reactors d'Esteve. L'aplicació de l'estratègia d'escalat en nombrosos projectes d'Esteve ha generat coneixements essencials per desenvolupar estratègies úniques d'escalat per diverses operacions unitàries. Aquestes inclouen reaccions amb addició, reaccions i extraccions líquid-líquid, reaccions sòlid-líquid, cristal·litzacions, així com reaccions gas-sòlid-líquid. La metodologia d'escalat proposada comprèn diversos mètodes: i) fluxos de treball per a la detecció de factors d'escalat, que permeten als químics identificar factors d'escalat sense la necessitat d'usar eines de simulació; ii) una vegada identificat un factor d'escalat, es defineixen els paràmetres clau d'agitació; i iii) es realitza una avaluació de riscos d'escalat abans de la validació del procés, complementant la informació del desenvolupament del procés per establir el rang operacional de cada paràmetre (estudis PAR). Les operacions unitàries més comunes han estat exemplificades mitjançant casos pràctics de projectes desenvolupats a Esteve.Las Organizaciones de Desarrollo y Fabricación por Contrato (CDMO), como Esteve, son fundamentales para mantener la cadena de suministro al producir Ingredientes Farmacéuticos Activos (API) comerciales para satisfacer la demanda global. Además, fabrican API en fases clínicas para acelerar su aplicación a la población mundial. El sector de las CDMO enfrenta restricciones debido a los plazos de los clientes, las necesidades de desarrollo clínico y los costos de los proyectos. El tiempo es crítico, impactando tanto en la cadena de suministro del cliente como en la producción en plantas multipropósito. Lograr escalar los procesos a la primera es esencial, asegurando la entrega del producto y evitando interrupciones en la producción, lo que puede retrasar múltiples proyectos y comprometer sus plazos de entrega. La gestión eficiente del tiempo mejora el rendimiento empresarial al aumentar el rendimiento de los proyectos y mantener la competitividad en el sector de las CDMO. Desde la década de 1950, se han desarrollado correlaciones empíricas y semi-empíricas para predecir la agitación. En las últimas décadas, la aparición de programas comerciales y las herramientas de simulación numérica, como la Dinámica de Fluidos Computacional (CFD), han propulsado significativamente la aplicación de modelos de agitación y transferencia de calor. Estas herramientas permiten simulaciones detalladas de flujos multifásicos, proporcionando una comprensión más profunda de la dinámica dentro de los reactores. Como resultado, los clientes exigen cada vez más estas capacidades de modelado, reconociendo su valor para garantizar la fiabilidad y eficiencia del proceso. Este trabajo presenta una novedosa metodología de escalado para Esteve, centrada en la simulación para asegurar el escalado de procesos, enfocándose en los parámetros de agitación. El trabajo incluye una extensa revisión de la literatura para comprender el impacto de la agitación. Este conocimiento facilitó la comprensión de los fundamentos de varios programas de simulación. Tras los análisis iniciales, se diseñaron nuevos equipos de laboratorio, incluidos turbinas y rompecorrientes, para mejorar la similitud geométrica entre los reactores de planta y de laboratorio. Se identificó el programa VisiMix como la herramienta más adecuada debido a sus fundamentos, capacidades de simulación rápidas y su capacidad precisa para simular las geometrías de casi todos los reactores de Esteve. La aplicación de la estrategia de escalado en numerosos proyectos de Esteve ha generado conocimientos esenciales para desarrollar estrategias únicas de escalado para diversas operaciones unitarias. Estas incluyen reacciones con adición, reacciones y extracciones líquido-líquido, reacciones sólido-líquido, cristalizaciones, así como reacciones gas-sólido-líquido. La metodología de escalado propuesta comprende varios métodos: i) flujos de trabajo para la detección de factores de escalado, que permite a los químicos identificar factores de escalado sin necesidad de usar herramientas de simulación; ii) una vez identificado un factor de escalado, se definen los parámetros clave de agitación; y iii) se realiza una evaluación de riesgos de escalado antes de la validación del proceso, complementando la información del desarrollo del proceso para establecer el rango operacional de cada parámetro (estudios PAR). Las operaciones unitarias más comunes han sido ejemplificadas mediante casos prácticos de proyectos desarrollados en Esteve.Contract Development and Manufacturing Organizations (CDMOs), such as Esteve, are pivotal in sustaining the supply chain by producing commercial Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) to meet global demand. Additionally, they manufacture APIs in clinical phases to expedite their application for the global population. The CDMO sector faces significant constraints due to customer timelines, clinical development needs, and project costs. Time is a critical factor, impacting both the client's supply chain and the effective scheduling of production in multipurpose plants. Achieving a right-first-time scale-up is essential, ensuring timely delivery to clients and preventing disruptions in plant scheduling, which can create a cascading effect, delaying multiple projects and compromising their delivery timelines. Efficient time management ultimately enhances business performance by increasing project throughput and maintaining competitiveness in the CDMO sector. Since the 1950s, empirical and semi-empirical correlations have been developed for batch stirred vessels. In recent decades, the emergence of commercial software and numerical simulation tools, such as Computational Fluid Dynamics (CFD), has significantly advanced the application of mixing and heat transfer models. These tools enable detailed simulations of multiphase flows and mixing processes, providing a deeper understanding of the dynamics within stirred vessels and allowing the systematic application of the scale-down strategy during laboratory trials. As a result, clients increasingly demand these modeling capabilities, recognizing their value in ensuring process reliability and efficiency. This work presents a novel scale-up methodology for Esteve, centered on batch process modeling and incorporating scale-down strategies to ensure accurate first-time scale-up, with a focus on mixing phenomena. Extensive literature, including articles, books, and handbooks, was reviewed to understand the impact of mixing on common fine chemical unit operations and the evolution of modeling approaches since the 1950s. This foundational knowledge facilitated the understanding of various modeling software fundamentals. Following initial analyses, new R&D laboratory equipment, including impellers and baffles, was designed to enhance geometric similarity between plant and laboratory vessels. VisiMix software was identified as the most suitable mixing modeling tool due to its robust fundamentals, rapid simulation capabilities, and precise ability to simulate the geometries of nearly all Esteve reactors. Over several years, the application of scale-down strategy in numerous Esteve projects, across more than 300 unit operations, has generated essential knowledge for developing unique scale-up strategies for various unit operations. These include fed-batch reactions, liquid-liquid reactions and extractions, solid-liquid reactions, crystallizations, as well as gas-solid-liquid reactions. The proposed scale-up methodology comprises several methods: i) a scale-up factor detection workflow for each unit operation, enabling chemists to identify scale-up factors without requiring mixing calculations; ii) once a scale-up factor is identified, key mixing parameters for scale-down are defined depending on each unit operation; and iii) a scale-up risk assessment evaluation is conducted prior to process validation, complementing the information from process development to establish the operational range for each process parameter (PARs studies). The most common unit operations have been exemplified through case studies of projects developed at Esteve
Crisis del informe de género e indeterminación del urbanismo con perspectiva de género
No full textEn este artículo se examina el "informe de impacto de género", que algunas legislaciones autonómicas exigen como trámite preceptivo en el procedimiento de elaboración de ciertos planes de ordenación urbana. Se analizan su contenido y las consecuencias jurídicas derivadas de su inexistencia. Una vez establecidos sus contornos jurídicos, estudiamos críticamente la regulación sustancial del denominado "urbanismo de género".This article examines the "gender impact report", which some regional laws require as a mandatory request in the procedure for preparing certain urban planning rules. We study its content and the legal consequences derived from its non-existence. Once its legal frame has been established, we critically comment the substantial regulation of the so-called "gender urbanism"
NARA : Network-Aware Resource Allocation mechanism for minimizing quality-of-service impact while dealing with energy consumption in volunteer networks
No full textA large-scale volunteer computing system is a type of distributed system in which contributors volunteer their computing resources, such as personal computers or mobile devices, to contribute to a larger computing effort. Volunteer resources are connected over the Internet and together form a powerful computing system capable of providing a service without depending on a service provider. Volunteer network resource allocation is the process of assigning computing tasks or services to a network of volunteer resources. The allocation process includes identifying the needed resources, selecting appropriate volunteers, and assigning tasks or services based on their capabilities. Volunteer computing systems consist of a large number of heterogeneous resources - in terms of processing power, storage, and availability - belonging to different authorities - users or organizations - and exhibiting uncertain behavior in terms of connection, disconnection, capacity, and failure. All of this makes resource allocation a challenging task in terms of ensuring a minimum quality of service, requiring complex algorithms and optimization techniques to ensure that services are efficiently allocated while respecting the constraints of the available resource. This paper introduces the Network-Aware Resource Allocation mechanism, which leverages the location, connectivity, and network latency of volunteer nodes to minimize the time a service runs with degraded quality of service and aims to deal with the energy consumption resulting from data replication requirements. This resource allocation mechanism applies to both the initial deployment of the service in the network and to the reallocation of nodes in the event that one of the allocated nodes fails or becomes unavailable. Our method has been validated in a simulation environment of a realistic volunteer system. The analysis of the results shows how our mechanism meets the quality requirements of users while minimizing the synchronization and replication times of service data replicas, as well as the time that services run with degraded quality of service, reducing the times by more than 70% in the service deployment phase and by more than 60% in the service execution phase. It also helps to reduce overall energy consumption
Development of reactors with immobilized fungal biomass for the degradation of organophosphate flame retardants in effluents
No full textL'aparició persistent de retardants de flama d'organofosfats (OPFRs) en els efluents d'aigües residuals posa de manifest les limitacions dels tractaments convencionals per a la seva eliminació efectiva. En resposta, el tractament mitjançant fongs de podridura blanca (WRF) és una solució prometedora degut al seu sistema enzimàtic robust, capaç de degradar diversos contaminants. La present tesi doctoral pretén desenvolupar un tractament basat en fongs per a l'eliminació de cinc OPFRs: tri-n-butil fosfat (TBP), tris (2-butoxietil) fosfat (TBEP), tris (2-cloroetil) fosfat ( TCEP), tris(2-cloropropil) fosfat (TCPP) i trietil fosfat(TEP) de les aigües residuals urbanes (UWW). Això es farà mitjançant l'ús de bioreactors amb WRF immobilitzats i en condicions no estèrils. Inicialment, es va desenvolupar un mètode analític per a un seguiment ràpid de les concentracions d'aquests contaminants, tenint en compte els efectes de la matriu. A continuació, es van seleccionar uns fongs candidats en funció de la seva eficiència en l'assimilació d'una fonts de carboni menys fàcilment assimilable (acetat) i l'eliminació d'OPFRs per un grup de fongs WRF i Ascomycota. Tots els fongs van assimilar l'acetat, però els WRF van superar els fongs Ascomycota en l'eliminació d'OPFRs. Els compostos clorats eren més difícils d'eliminar i la polaritat de l'OPFR es correlacionava inversament amb la seva susceptibilitat a la degradació per fongs. A més, es va identificar que el sistema intracel·lular CYP450 estava involucrat en la degradació dels OPFRs. Es van seleccionar tres WRF de millor rendiment: Trametes versicolor, Ganoderma lucidum i Pycnoporus sanguineus, en un enfocament de co-cultiu per al tractament de la UWW. Els tres WRF es van emparellar amb OPFRs individuals i es van identificar productes potencials de transformació (TP). A partir d'aquestes dades, es van proposar vies de degradació, on es van identificar passos comuns mediats per CYP450, però també es van proposar mecanismes nous. També es van realitzar avaluacions de toxicitat in vivo i in silico, identificant certs TP com a potencialment tòxics. Un dels suports utilitzats per a la immobilització dels WRF va ser la fusta, contribuint parcialment a la sorció dels OPFRs. En conseqüència, es va examinar la capacitat de T. versicolor de degradar TBP sorbit a la fusta després de múltiples cicles de sorció, com a cas estudi, per al tractament de residus de fusta del tractament de la UWW. Després de 90 dies de tractament, el fong va degradar eficaçment el TBP sorbit en residus de cada cicle. No obstant això, es va observar que un temps de tractament més extens era necessari per disminuir la toxicitat associada a TPs formats. A partir dels coneixements adquirits, es va tractar una UWW dopada amb els OPFRs en bioreactors de tambor rotatiu (RDB) durant tres mesos. Els tres WRF seleccionats es van immobilitzar sobre fusta o àcid polilàctic (PLA). A més, es va incloure un reactor de control que només contenia fusta per avaluar la contribució de la sorció de la fusta. Els resultats van suggerir que el reactor amb suport de fusta era la millor opció per a la supervivència dels fongs i el control de la contaminació durant el tractament. Tant el TBP com el TBEP es van degradar efectivament en tots els RDBs, ja sigui per WRF o per altres microorganismes. No obstant això, G. lucidum va sorgir com a particularment important per degradar els OPFRs clorats. Els TPs potencialment tòxics es van eliminar amb èxit a llarg termini. Finalment, el post-tractament amb fongs dels residus de fusta va eliminar eficaçment els OPFRs sorbits i va reduir la toxicitat. En general, els resultats d'aquest estudi posen de manifest el potencial d'aplicar els WRF a la degradació dels OPFR a les aigües residuals reals.La persistente presencia de retardantes de llama organofosforados (OPFRs) en los efluentes de depuradora destaca las limitaciones de los tratamientos convencionales para su remoción efectiva. En respuesta, el tratamiento con hongos de podredumbre blanca (WRF) es una solución prometedora debido a su robusto sistema enzimático capaz de degradar diversos contaminantes. La presente tesis doctoral tiene como objetivo el desarrollar un tratamiento basado en el uso de WRF para la eliminación de cinco OPFRs: tri-n-butilfosfato (TBP), tris(2-butoxietilo) fosfato (TBEP), tris(2-cloroetil) fosfato (TCEP), tris(2-cloropropil) fosfato (TCPP) y trietil fosfato (TEP) de aguas residuales urbanas (UWW). Esto se realizó en condiciones no estériles mediante el uso de biorreactores con WRF inmovilizados. Inicialmente, se desarrolló un método analítico para el monitoreo rápido de las concentraciones de estos contaminantes, considerando también los efectos de las matrices utilizadas. Posteriormente, se seleccionaron los mejores candidatos de un grupo de WRF y Ascomicetos, en función de su capacidad para consumir una fuente de carbono menos asimilable (acetato) y de la eficiencia de eliminación de OPFRs. Todos los hongos consumieron el acetato, pero los WRF superaron a los Ascomicetos en la eliminación de OPFRs. Los compuestos clorados eran más difíciles de eliminar y la polaridad de los OPFRs y su susceptibilidad a ser degradados estaban inversamente correlacionados. Adicionalmente, se identificó al sistema enzimático intracelular CYP450 como responsable de la degradación de los OPFRs. Se seleccionaron tres WRF que mostraron el mejor desempeño: Trametes versicolor, Ganoderma lucidum y Pycnoporus sanguineus, en un enfoque de co-cultivo de cepas para el tratamiento de la UWW. Los tres WRF se emparejaron con cada OPFR y se identificaron posibles productos de transformación (TPs). A partir de estos datos se propusieron rutas de degradación, donde se identificaron pasos comunes mediados por el sistema enzimático CYP450, además de mecanismos novedosos. También se llevaron a cabo análisis de toxicidad in vivo e in silico, identificando ciertos TPs como potencialmente tóxicos. Uno de los soportes utilizados para la inmovilización de los WRF fue la madera, que contribuye parcialmente a la eliminación de OPFRs mediante sorción. Por ello, a modo de estudio de caso para el tratamiento de residuos de madera obtenidos después de tratar la UWW, se evaluó la capacidad de T. versicolor para degradar TBP sorbido en madera después de numerosos ciclos de sorción. Tras 90 días de inoculación, el hongo degradó efectivamente el TBP sorbido en los residuos de cada ciclo. Sin embargo, se observó que un tiempo de tratamiento más extenso era necesario para disminuir la toxicidad asociada a TPs formados. En base al conocimiento adquirido, se trató la UWW dopada con OPFRs en biorreactores de tambor rotatorio (RDBs) durante tres meses. Los tres WRF seleccionados fueron inmovilizados ya sea en madera o en ácido poliláctico (PLA). Además, se incluyó un reactor de control que contenía solo madera para estudiar la contribución de ésta a la sorción de los OPFRs. Los resultados sugirieron que el reactor usando un soporte de madera era la mejor opción para la supervivencia de los WRF y el control de la contaminación durante el tratamiento. Tanto TBP como TBEP fueron efectivamente degradados en todos los RDBs, ya sea por los WRF u otros microorganismos. Sin embargo, G. lucidum resultó particularmente importante para la degradación de OPFRs clorados. Los TPs potencialmente tóxicos fueron eliminados con éxito a largo plazo. Finalmente, el post-tratamiento fúngico de los residuos de madera eliminó eficazmente los OPFRs embebidos en éstos, reduciendo la toxicidad. En resumen, los hallazgos de este estudio destacan el potencial del uso de los WRF en la degradación de OPFRs en aguas residuales.The persistent occurrence of Organophosphate Flame Retardants (OPFRs) in wastewater effluents highlights the limitations of conventional treatments for their effective remotion. In response, fungal treatment by white rot fungi (WRF) stands out as a promising solution due to their robust enzymatic system, capable of degrading various contaminants. The present PhD thesis aims to develop a fungal-based treatment for the removal of five OPFRs: tri-n-butyl phosphate (TBP), tris (2-butoxy ethyl) phosphate (TBEP), tris(2-chloroethyl) phosphate (TCEP), tris(2-chloropropyl) phosphate (TCPP), and triethyl phosphate (TEP) from urban wastewater (UWW). This was done by using bioreactors with immobilized WRF under non-sterile conditions. Initially, a simple quantification method was developed for rapid monitoring of these contaminant's concentrations, considering matrix-effects. Next, optimal fungal candidates were screened out based on their efficiency in less assimilable carbon source (acetate) uptake and OPFRs removal from a group of WRF and Ascomycota fungi. All fungi removed acetate, but WRF outperformed Ascomycota fungi in OPFRs removal. Chlorinated compounds were more challenging to remove and OPFR polarity inversely correlated with its susceptibility to fungal degradation. Additionally, the CYP450 intracellular enzymatic system was identified as responsible for OPFRs degradation. Three top-performing WRF: Trametes versicolor, Ganoderma lucidum and Pycnoporus sanguineus were selected in a co-culture approach for UWW treatment. The three selected WRF were paired with individual OPFRs, and potential transformation products (TPs) were identified. From these data, degradation pathways were proposed, where common CYP450-mediated steps were identified but also novel mechanisms were proposed. In vivo and in silico toxicity assessments were also conducted, identifying certain TPs as potentially toxic. One of the supports used for WRF immobilization was wood, partially contributing to OPFRs removal by sorption. In consequence, the ability of T. versicolor to degrade TBP sorbed in wood after multiple sorption cycles was examined, as a case study for potential treatment of wood residues from UWW treatment. After 90 days of inoculation, the fungus effectively degraded the TBP sorbed in wood residues from each cycle. However, it was observed that a longer treatment time was necessary to reduce the toxicity associated with formed TPs. Based on the gained knowledge, UWW spiked with the targeted OPFRs was treated in rotating drum bioreactors (RDBs) for three months. The three selected WRF were immobilized on either wood or polylactic acid (PLA). In addition, a control reactor containing only wood was included to assess its sorption contribution. Results suggested that the wood supported reactor was the best option for WRF survival and contamination control during treatment. Both TBP and TBEP were effectively degraded in all RDBs, either by WRF or other microorganisms. However, G. lucidum emerged as particularly important for degrading chlorinated OPFRs. Potentially toxic TPs were successfully eliminated in the long-term. Finally, fungal post-treatment of the wooden residues effectively removed embedded OPFRs and reduced toxicity. Overall, the findings of this study highlight the potential for applying WRF on the degradation of OPFRs in real wastewater
Nuevas estrategias neuroprotectoras tras el ictus isquémico
No full textL'ictus isquèmic suposa una de les malalties més devastadores a nivell socioeconòmic mundialment. Conèixer detalladament els processos patològics que esdevenen després de la isquèmia cerebral és fonamental per desenvolupar estratègies terapèutiques. Actualment, les úniques teràpies aprovades són la trombòlisi farmacològica amb l'activador tissular del plasminogen (rt-PA) o la tenecteplasa (TNK), i/o els procediments de recanalització endovascular mitjançant la trombectomia mecànica. Tot i això, aquestes opcions presenten limitacions a causa de la seva estreta finestra d'aplicació i possibles complicacions, cosa que restringeix el seu ús en molts pacients. A nivell clínic, resulta crucial la identificació precoç de pacients amb més risc de presentar pronòstics desfavorables per aplicar intervencions que previnguin la pèrdua de la qualitat de vida. Aquesta necessitat ha impulsat la investigació de biomarcadors en els darrers anys. Tot i això, cap ha demostrat ser més informatiu que les tècniques d'imatge o els paràmetres clínics establerts. Per això, continua sent crucial aprofundir en l'estudi de biomarcadors sanguinis que puguin proporcionar orientació precisa a la presa de decisions mèdiques i, per tant, contribuir a millorar el pronòstic dels pacients. Addicionalment, les teràpies de recanalització no sempre resulten exitoses, no tenen un enfocament directe en la protecció del teixit cerebral danyat, cosa que, en conjunt, es tradueix en molts casos en mal pronòstic a curt i llarg termini. És per això que cal la implementació d'estratègies neuroprotectores que es focalitzin a protegir el teixit danyat. L'objectiu de la present tesi doctoral gira al voltant de l'aplicació de noves estratègies neuroprotectores a la fase aguda l'ictus isquèmic. S'ha estudiat 1) la identificació de biomarcadors amb possible caràcter informatiu sobre el pronòstic dels pacients i 2) el reposicionament farmacològic com a teràpia neuroprotectora després de l'ictus. D'una banda, s'ha explorat el potencial de l'alpha-1 antitripsina (A1AT) com a biomarcador pronòstic a curt i llarg termini. Tot i que els resultats obtinguts no permeten corroborar el seu paper en la predicció del pronòstic després de la malaltia, els resultats suggereixen que és una molècula relacionada amb la fisiopatologia de l'ictus que ha de ser estudiada com a diana terapèutica. Així mateix, també s'ha explorat la capacitat neuroprotectora de la coadministració d'A1AT i antiTNFα en un model murí d'isquèmia cerebral. Els resultats obtinguts són prometedors i donen suport a la idea d'un abordatge multidiana en una patologia multifactorial com l'ictus. Finalment, s'ha desenvolupat una estratègia innovadora de reposicionament farmacològic per al tractament de l'ictus isquèmic basada en l'administració intra-arterial d'un agent antiinflamatori al model murí d'isquèmia cerebral. Els resultats demostren que és un procediment eficaç reduint el volum d'infart i que s'hauria de considerar com a teràpia adjuvant en el context de la trombectomia mecànica per tractar l'ictus isquèmic. Tot plegat, els resultats de la present tesi doctoral contribueixen a aprofundir en el desenvolupament de noves teràpies neuroprotectores dirigides a modular els processos fisiopatològics de l'ictus i, conseqüentment, millorar el pronòstic dels pacients.El ictus isquémico supone una de las enfermedades más devastadoras a nivel socio-económico mundialmente. Conocer detalladamente los procesos patológicos que acontecen tras la isquemia cerebral resulta fundamental para desarrollar estrategias terapéuticas. Actualmente, las únicas terapias aprobadas son la trombólisis farmacológica con el activador tisular del plasminógeno (rt-PA) o la tenecteplasa (TNK), y/o los procedimientos de recanalización endovascular mediante la trombectomía mecánica. Sin embargo, estas opciones presentan limitaciones debido a su estrecha ventana de aplicación y posibles complicaciones, lo que restringe su uso en muchos pacientes. A nivel clínico, resulta crucial la identificación precoz de pacientes con mayor riesgo de presentar pronósticos desfavorables para aplicar intervenciones que prevengan la pérdida de la calidad de vida. Esta necesidad ha impulsado la investigación de biomarcadores en los últimos años. No obstante, ninguno ha demostrado ser más informativo que las técnicas de imagen o los parámetros clínicos establecidos. Por ello, continúa siendo crucial profundizar en el estudio de biomarcadores sanguíneos que puedan proporcionar orientación precisa en la toma de decisiones médicas y, por ende, contribuir a mejorar el pronóstico de los pacientes. Adicionalmente, las terapias de recanalización no siempre resultan exitosas, carecen de un enfoque directo en la protección del tejido cerebral dañado, lo que, en conjunto se traduce en muchos casos en mal pronóstico a corto y largo plazo. Es por esto que resulta necesaria la implementación de estrategias neuroprotectoras que se centren en proteger el tejido dañado. El objetivo de la presente tesis doctoral gira en torno a la aplicación de nuevas estrategias neuroprotectoras en la fase aguda el ictus isquémico. Para ello, se ha estudiado 1) la identificación de biomarcadores con posible carácter informativo sobre el pronóstico de los pacientes y 2) el reposicionamiento farmacológico como terapia neuroprotectora tras el ictus. Por un lado, se ha explorado el potencial del alpha-1 antitripsina (A1AT) como biomarcador pronóstico a corto y largo plazo. Aunque los resultados obtenidos no permiten corroborar su papel en la predicción del pronóstico tras la enfermedad, los resultados sugieren que se trata de una molécula relacionada con la fisiopatología del ictus que debe ser estudiada como diana terapéutica. Así mismo, también se ha explorado la capacidad neuroprotectora de la co-administración de A1AT y anti-TNFα en un modelo murino de isquemia cerebral. Los resultados obtenidos son prometedores y respaldan la idea de un abordaje multi-diana en una patología multifactorial como el ictus. Por último, se ha desarrollado una estrategia innovadora de reposicionamiento farmacológico para el tratamiento del ictus isquémico basada en la administración intra-arterial de un agente antiinflamatorio en el modelo murino de isquemia cerebral. Los resultados demuestran que se trata de un procedimiento eficaz reduciendo el volumen de infarto y que debería considerarse como terapia adyuvante en el contexto de la trombectomía mecánica para tratar el ictus isquémico. En conjunto, los resultados de la presente tesis doctoral contribuyen a profundizar en el desarrollo de nuevas terapias neuroprotectoras dirigidas a modular los procesos fisiopatológicos del ictus y, consecuentemente, mejorar el pronóstico de los pacientes.Ischemic stroke is one of the most devastating socioeconomic diseases worldwide. Detailed knowledge of the pathological processes that occur after cerebral ischemia is essential for developing therapeutic strategies. Currently, the only approved therapies are pharmacological thrombolysis with tissue plasminogen activator (rt-PA) or tenecteplase (TNK), and/or endovascular recanalization procedures by mechanical thrombectomy. However, these options have limitations due to their narrow window of application and potential complications, which restricts their use in many patients. At the clinical level, early identification of patients with increased risk of unfavorable prognosis is crucial to apply interventions to prevent loss of quality of life. This need has driven biomarker research in recent years. However, none has proven to be more informative than imaging techniques or established clinical parameters. Therefore, it remains crucial to deepen the study of blood biomarkers that can provide accurate guidance in medical decision-making and thus contribute to improving patient prognosis. In addition, recanalization therapies are not always successful, they lack a direct focus on the protection of the damaged brain tissue, which in many cases results in a poor short and long-term prognosis. This is why it is necessary to implement neuroprotective strategies that focus on protecting the damaged tissue. The aim of this doctoral thesis is focused on the application of new neuroprotective strategies in the acute phase of ischemic stroke. To this end, we have studied 1) the identification of biomarkers as possible informative tools for patient prognosis and 2) the pharmacological reprofiling approach as neuroprotective therapy after stroke. On the one hand, the potential of alpha-1 antitrypsin (A1AT) as a short and long-term prognostic biomarker has been explored. Although the results obtained do not allow us to corroborate its role in predicting prognosis after the disease, the results suggest that it is a molecule related to stroke's pathophysiology that should be studied as a therapeutic target. Likewise, the neuroprotective capacity of co-administration of A1AT and anti-TNFα has also been explored in a murine model of cerebral ischemia. The results obtained are promising and support the idea of a multi-targeted approach to a multifactorial pathology such as stroke. Finally, an innovative drug reprofiling approach has been developed for the treatment of ischemic stroke based on the intra-arterial administration of an anti-inflammatory agent in a murine model of cerebral ischemia. The results demonstrate that this is an effective procedure for reducing infarct volume and should be considered as adjuvant therapy in the context of mechanical thrombectomy to treat ischemic stroke. Overall, the results of this doctoral thesis contribute to the further development of new neuroprotective therapies aimed at modulating the pathophysiological processes of stroke and, consequently, improving patients' prognosis
Limit cycles and chaos in planar hybrid systems
No full textAltres ajuts: Reial Acadèmia de Cièncias i Arts de BarcelonaIn this paper we study the family of planar hybrid differential systems formed by two linear centers and a polynomial reset map of any degree. We study their limit cycles and also provide examples of these hybrid systems exhibiting chaotic dynamics
From supramolecular catalysts to protein-metal interactions : a computational study of metal-containing complexes
No full textL'ús de complexos metàl·lics en catàlisi i disseny de fàrmacs s'ha convertit en un camp prometedor degut a les seves diverses aplicacions a la indústria i la medicina. Aquesta tesi investiga les propietats i aplicacions de diversos complexos a través de tres projectes, abastant des de sistemes supramoleculars relativament petits fins a grans biomolècules. En el primer projecte, una metalocaixa tetraèdrica amb galis s'ha estudiat com a catalitzador per a la reacció de ciclació de Prins. El mecanisme de reacció es detalla, incloent les energies de Gibbs per a l'encapsulació, protonació i els canvis conformacionals al sistema amfitrió-hoste (host-guest). Contràriament a les expectatives inicials, la metalocaixa no promou una conformació tancada del lligand, atribuint-se la seva activitat catalítica al microambient àcid que en genera la cavitat. El segon projecte examina la interacció d'un fàrmac anticancerigen basat en coure amb proteïnes transportadores del torrent sanguini. Simulacions d'EPR i Docking Molecular revelen llocs d'unió no específics a la Mioglobina i l'Albúmina, cosa que suggereix una capacitat de transport més genèrica per a un gran nombre de molècules. L'últim projecte explora la inhibició d'enzims catepsines utilitzant compostos basats en pal·ladi, prenent enfocament en proteases clau involucrades en malalties parasitàries tropicals com l'esquistosomiasi i la leishmaniosi. La coordinació directa amb els residus catalítics mostra inhibició competitiva, mostrant un gran potencial per a la millora de futurs fàrmacs. En conjunt, aquestes troballes destaquen la importància d'enfocaments computacionals per proporcionar informació valuosa en conjunt amb estudis experimentals, que avancen en la comprensió de la reactivitat dels complexos metàl·lics i recolzen el desenvolupament de nous catalitzadors i agents terapèutics.El uso de complejos metálicos en catálisis y diseño de fármacos se ha convertido en un campo prometedor debido a sus diversas aplicaciones en la industria y la medicina. Esta tesis investiga las propiedades y aplicaciones de diversos complejos a través de tres proyectos, abarcando desde sistemas supramoleculares relativamente pequeños hasta grandes biomoléculas. En el primer proyecto, una metalocaja tetraédrica con galios es estudiada como catalizador para la reacción de ciclación de Prins. El mecanismo de reacción se ha detallado, incluyendo las energías de Gibbs para la encapsulación, protonación y los cambios conformacionales en el sistema host-guest. En contra a las expectativas iniciales, la metalocaja no promueve una conformación cerrada del ligando, atribuyéndose su actividad catalítica al microambiente ácido que genera su cavidad. El segundo proyecto examina la interacción de un fármaco anticancerígeno basado en cobre con proteínas transportadoras del torrente sanguíneo. Simulaciones de EPR y Docking Molecular revelan sitios de unión no específicos en la Mioglobina y la Albúmina, lo que sugiere una capacidad de transporte más genérica para un gran número de moléculas. El último proyecto explora la inhibición de enzimas catepsinas utilizando compuestos basados en paladio, tomando enfoque en proteasas clave involucradas en enfermedades parasitarias tropicales como la esquistosomiasis y la leishmaniasis. La coordinación directa con los residuos catalíticos muestra inhibición competitiva, mostrando un gran potencial para la mejora de futuros fármacos. En conjunto, estos hallazgos destacan la importancia de los enfoques computacionales para proporcionar información valiosa en conjunto con estudios experimentales, avanzando en la comprensión de la reactividad de los complejos metálicos y apoyando el desarrollo de nuevos catalizadores y agentes terapéuticos.The use of metal-containing complexes in catalysis and drug design has become a promising field due to their diverse applications in industry and medicine. This thesis explores the properties and applications of several complexes across three projects, ranging from relatively small supramolecular systems to large biomolecular targets. In the first project, a gallium-based tetrahedral metallocage was studied as a catalyst for the Prins cyclization reaction. The reaction mechanism was detailed, including Gibbs energies for encapsulation, protonation, and conformational changes in the host-guest system. Contrary to initial expectations, the metallocage did not promote a preorganized conformation of the ligand. Instead, its catalytic activity was attributed to the acidic microenvironment within the cavity. The second project examined the interaction of a copper-based anticancer drug to bloodstream carrier proteins. EPR and Molecular Docking simulations revealed generic trapping pockets rather than specific coordination sites in Myoglobin and Albumin, suggesting broader transport capabilities. The final project explores the inhibition of cathepsin enzymes using palladium-based compounds, targeting key proteases involved in tropical parasitic diseases such as schistosomiasis and leishmaniasis. Direct coordination with catalytic residues indicated competitive inhibition, revealing great potential for future drug enhancement. Collectivelly, these findings emphasize the importance of computational approaches in providing valuable insights alongside experimental investigations, advancing the understanding of metal complex reactivity and supporting the development of new catalysts and therapeutic agents
Cleanroom-Free Nanoelectrodes for Ultra-Sensitive Detection : From DNA Sensing to Electrochemical Lateral Flow Assay
No full textThe primary aim of my PhD thesis involves designing, developing, and implementing cleanroom-free nanoelectrodes. One of the main objectives is to devise a fabrication technique for producing nanoelectrodes that is both inexpensive and readily available. The study emphasizes using materials and equipment commonly found in research laboratories, making the technology more widely available and reducing the financial barrier for researchers worldwide. Another objective is to demonstrate how these nanoelectrodes can be combined into more complex devices, such as complete three-electrode systems. By integrating these nanoelectrodes into an electrochemical lateral flow assay (eLFA) system, this work seeks to enhance the sensitivity and reliability of biomarker detection for diagnostic purposes