187118 research outputs found
Sort by
La subordinación convencional entre créditos concursales Subordination agreements between insolvency claim
No full textCon la reforma de la Ley 16/2022, el nuevo artículo 435.3 del Texto Refundido de la Ley Concursal admite, bajo ciertas condiciones, que un pacto convencional para darse preferencia y postergación recíproca entre acreedores sea reconocido y ejecutado dentro del concurso del deudor común. Se trata de una excepción al régimen imperativo de pago de créditos conforme a la calificación de créditos concursales.Law 16/2022 introduces the new article 435.3 of the Consolidated Text of the Insolvency Law admits, by which under certain conditions a conventional agreement to give reciprocal preference or postponement between creditors shall be recognized and executed within the common debtor's bankruptcy. This is an exception to the mandatory regime of payment of credits according to the classification of insolvency claims
What drives inequalities in Low Emission Zones' impacts on job accessibility?
No full textUnidad de excelencia María de Maeztu CEX2019-000940-MLow-emission zones (LEZs) aim to improve urban air quality and reduce emissions but often face public opposition due to their regressive impacts on accessibility. However, the causes of these regressive impacts remain poorly understood. This study investigates the factors driving inequalities in the impacts of LEZs on job accessibility across occupational categories in eight French cities. Using ex-ante open-source data, it computes expected job accessibility losses due to LEZs per occupational category. Additionally, it provides a counterfactual decomposition of the disparities in LEZs' impacts between six drivers: ownership of polluting vehicles, workers' residences and workplaces within the LEZ, accessibility of workers' homes and workplaces via public transportation, and feasibility of active transportation modes for commuting between homes and workplaces. The findings reveal that LEZs are predominantly regressive in six out of the eight cities examined. Despite a higher concentration of high-income workers and jobs within LEZs, resulting in significant accessibility losses for this group, low-income workers bear a greater burden due to the limited availability of public transportation near their residences and workplaces, longer commutes to work, and higher shares of polluting vehicles. These findings help inform potential complementary policies to address the regressive effects of LEZs
El «Mozo de laboratorio» del Madrid científico : la prensa como género discursivo crítico para el debate sobre las lenguas de especialidad
No full textLa prensa se convierte en el siglo XIX en uno de los canales que más influye en la lengua de la ciencia y de la técnica, y contribuye al nacimiento de nuevos géneros discursivos o a la reconfiguración de otros más tradicionales. Este estudio parte de una serie de columnas publicadas en la revista Madrid científico alrededor de 1900, que toman el vocabulario de la química como referencia para criticar el Diccionario de la lengua castellana, pero lo utilizan como pretexto para descalificar a dos de los miembros más destacados de la Real Academia Española en esa etapa, Daniel de Cortázar y Eduardo Saavedra. Se ofrece una clasificación de los géneros discursivos relacionados con la lengua en esta publicación, se profundiza en uno de ellos, el de la crítica, a través de las columnas sobre la química ya mencionadas, se avanza en la identificación del autor que firma con el pseudónimo de "mozo de laboratorio", y se analiza el contenido y las motivaciones de tales columnas.In the nineteenth century, the press became one of the channels that most influenced the language of science and technology, and contributed to the birth of new discursive genres or the reconfiguration of other more traditional ones. !is study is based on a series of columns published in the journal Madrid científico around 1900, which take the vocabulary of chemistry as a reference to criticize the Diccionario de la lengua castellana, but use it as a pretext to discredit two of the most prominent members of the Real Academia Española at that time, Daniel de Cortázar and Eduardo Saavedra. !is paper offers a classification of the discursive genres related to language in this publication, an in-depth analysis of one of them, that of criticism, through the aforementioned columns on chemistry, a further identification of the author who signs with the pseudonym "mozo de laboratorio", and an analysis of the content and motivations of such columns
Reflective-mode phase-variation sensors based on a movable step impedance resonator (SIR) and application to micrometer-scale motion sensing
No full textThis article proposes a novel reflective-mode phase-variation sensor based on a movable step impedance resonator (SIR) implemented in coplanar waveguide (CPW) technology. The sensing principle is the variation of the phase of the reflection coefficient at a specific (operating) frequency generated by SIR motion. The sensor is modeled by a transmission line terminated with a series resonator connected to ground, and the reactive element subjected to motion-related variations is the SIR capacitance. The movable SIR, etched on an independent substrate, can be displaced either vertically or transversally, i.e., orthogonal to the symmetry plane of the CPW. In the first case, the device can be used as a highly sensitive proximity sensor with 10- μ m resolution. In the second case, the device can operate either as a linear or angular displacement and velocity sensor, provided that a linear or a circular chain of SIRs is etched in a movable substrate. The measurement of the (medium/long) range linear or angular displacement and velocity is based on pulse counting of the phase-modulated signal generated in the reflection coefficient by the motion of the SIR chain (transversely to the axis of the CPW). The presented prototypes, a micrometer-scale proximity sensor and a linear displacement/velocity sensor, validate the approach and point out the versatility of the proposed structure for motion sensing
Electrolyte-Gated Organic Field-Effect Transistors for (Bio)-Sensing Applications
No full textAquesta tesi doctoral es va centrar en el desenvolupament i l'aplicació dels transistors orgànics d'efecte de camp controlats per electrolitos (EGOFET) i els transistors orgànics d'efecte de camp controlats per hidrogel (HYGOFET) per a fines bioelectrònics. Els dispositius es fabricaran dipositant a partir d'una solució petites molècules de semiconductors orgànics (OSC) mesclades amb un pol·límer aïllant, emprant la tècnica de cisallament de menisc assistit per barra (BAMS). El treball va implicar el disseny de biosensors flexibles de baix consum per detectar l'agregació de biomolècules i l'activitat cel·lular, en particular els péptidos amiloides, que són rellevants per a malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer i el Parkinson. La capacitat dels EGOFET per detectar proteïnes sense la necessitat dels fabricants va destacar el seu potencial en estudis sistemàtics d'agregació de proteïnes i proves de fàrmacs. A més, els HYGOFET, que utilitzen hidrogel d'agarosa, demostren una estabilitat millorada en entorns de biodetecció. La tesi també va explorar el potencial dels EGOFET com a sensors de tensió i la seva aplicació en electrònica flexible, identificant canvis elèctrics clau sota estrès mecànic. La investigació introdujo solucions innovadores per abordar la derivada de voltatge en els EGOFET i va mostrar la seva capacitat per registrar i estimular l'activitat cel·lular, específicament els potencials de la membrana d'una sola cèl·lula. En general, els hallazgos van enfatitzar el futur prometedor dels EGOFET i els HYGOFET en aplicacions bioelectròniques, millorant la comprensió d'aquests dispositius i allanando el camí per a biosensores flexibles avançats.Esta tesis doctoral se ha centrado en el desarrollo y la aplicación de los transistores orgánicos de efecto de campo controlados por electrolitos (EGOFET) y los transistores orgánicos de efecto de campo controlados por hidrogel (HYGOFET) para fines bioelectrónicos. Los dispositivos se fabricaron depositando a partir de una solución pequeñas moléculas de semiconductores orgánicos (OSC) mezclados con un polímero aislante, empleando la técnica de cizallamiento de menisco asistido por barra (BAMS). El trabajo implicó el diseño de biosensores flexibles de bajo consumo para detectar la agregación de biomoléculas y la actividad celular, en particular los péptidos amiloides, que son relevantes para enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. La capacidad de los EGOFET para detectar proteínas sin la necesidad de fabricantes destacó su potencial en estudios sistemáticos de agregación de proteínas y pruebas de fármacos. Además, los HYGOFET, que utilizan hidrogel de agarosa, demostraron una estabilidad mejorada en entornos de biodetección. La tesis también explora el potencial de los EGOFET como sensores de tensión y su aplicación en electrónica flexible, identificando cambios eléctricos clave bajo estrés mecánico. La investigación introdujo soluciones innovadoras para abordar la deriva de voltaje en los EGOFET y ha mostrado su capacidad para registrar y estimular la actividad celular, específicamente los potenciales de membrana de una sola célula. En general, los hallazgos enfatizaron el futuro prometedor de los EGOFET y los HYGOFET en aplicaciones bioelectrónicas, mejorando la comprensión de estos dispositivos y allanando el camino para biosensores flexibles avanzados.This doctoral thesis focused on the development and application of Electrolyte-Gated Organic Field-Effect Transistors (EGOFETs) and Hydrogel-Gated Organic Field-Effect Transistors (HYGOFETs) for bioelectronic purposes. Devices were fabricated by depositing from solution small molecules of organic semiconductors (OSC) blended with an insulating polymer, employing the Bar-Assisted Meniscus-Shearing technique (BAMS)The work involved designing flexible, low-power biosensors for detecting biomolecule aggregation and cellular activity, particularly amyloid peptides, which are relevant for neurodegenerative diseases like Alzheimer's and Parkinson's. The ability of EGOFETs to detect proteins without the need for makers highlighted their potential in systematic studies of protein aggregation and drug testing. In addition, HYGOFETs, utilizing agarose hydrogel, demonstrated improved stability in biosensing environments. The thesis also explored the potential of EGOFETs as strain sensors and their application in flexible electronics, identifying key electrical changes under mechanical stress. The research introduced innovative solutions for addressing voltage drift in EGOFETs and showed their capacity to record and stimulate cellular activity, specifically single-cell membrane potentials. Overall, the findings emphasized the promising future of EGOFETs and HYGOFETs in bioelectronic applications, enhancing the understanding of these devices while paving the way for advanced flexible biosensors
Robust quantum engineering of current flow in carbon nanostructures at room temperature
No full textAltres ajuts: CERCA Programme/Generalitat de CatalunyaBottom-up on-surface synthesis enables the fabrication of carbon nanostructures with atomic precision. Good examples are graphene nanoribbons (GNRs), 1D conjugated polymers, and nanoporous graphenes (NPGs), which are gathering increasing attention for future carbon nanoelectronics. A key step is the ability to manipulate current flow within these nanomaterials. Destructive quantum interference (QI), long studied in the field of single-molecule electronics, has been proposed as the most effective way to achieve such control with molecular-scale precision. However, for practical applications, it is essential that such QI-engineering remains effective near or above room temperature. To assess this important point, here we combine large-scale molecular dynamics simulations and quantum transport calculations and focus our study on NPGs formed as arrays of laterally bonded GNRs. By considering various NPGs with different inter-GNR chemical connections we disentangle the different factors determining electronic transport in these carbon nanomaterials at 300 K. Our findings unequivocally demonstrate that QI survives at room temperature, with thermal vibrations weakly restricting current flow along GNRs while completely blocking transport across GNRs. Our results thus pave the way towards the future realization of QI-engineered carbon nanocircuitry operating at room temperature, which is a fundamental step towards carbon-based nanoelectronics and quantum technologies
Upper limit of spin relaxation in suspended graphene
No full textAltres ajuts: CERCA Programme/Generalitat de CatalunyaWe use a combination of molecular dynamics and quantum transport simulations to investigate the upper limit of spin transport in suspended graphene. We find that thermally-induced atomic-scale corrugations are the dominant factor, limiting spin lifetimes to ∼10 ns by inducing a strongly-varying local spin-orbit coupling. These extremely short-range corrugations appear even when the height profile appears to be smooth, suggesting they may be present in any graphene device. We discuss our results in the context of experiments, and briefly consider approaches to suppress these short-range corrugations and further enhance spin lifetimes in graphene-based spin devices
A novel optical-based technology for in situ estimation of milk coagulability
No full textLa principal aplicació industrial de la llet de petits remugants és la producció de formatge, generalment avalada per segells de qualitat diferenciada, que reflecteixen la seva especificitat i alts estàndards. La coagulació, pas fonamental en l'elaboració del formatge, implica la desestabilització de les proteïnes i la formació de la quallada. La seva velocitat està influenciada per pràctiques a la granja, composició de la llet i condicions de processament, factors que afecten la consistència sensorial, el rendiment i la rendibilitat del procés. Els mètodes espectroscòpics, ràpids, versàtils i no invasius, ofereixen informació valuosa sobre la capacitat de coagulació de la llet. Aquesta tesi té com a objectiu establir una base científica i tecnològica per desenvolupar un sistema òptic que permeti estimar la capacitat de coagulació de la llet d'ovelles Manchega i Lacaune i de cabres Murciano-Granadina abans de l'addició de quall. Mitjançant espectroscòpia visible (Vis), d'infraroig proper (NIR) i de fluorescència front-face sincrònica (SFFF), s'han explorat noves metodologies per avaluar la coagulabilitat de la llet in-situ (in-line, on-line i at-line). El disseny experimental es va desenvolupar en dues etapes. En la primera, es van analitzar paràmetres de producció de la llet, propietats fisicoquímiques, índexs de producció formatgera i espectres NIR i SFFF. En la segona, es va ampliar el nombre de mostres, es va incloure l'addició de clorur de calci abans de la coagulació i es van analitzar espectres Vis. Els resultats van evidenciar efectes significatius del tipus de llet (Manchega, Lacaune i Murciano-Granadina) i de l'etapa de lactància sobre la composició de la llet i la seva capacitat de coagulació. La llet d'ovella va mostrar nivells més alts de proteïna, greix i calci micel·lar, cosa que va afavorir coagulacions més ràpides, quallades més fermes i majors rendiments. En canvi, l'avanç de la lactància va reduir els nivells de greix i proteïna, disminuint les propietats de coagulació. La llet amb capacitat de coagulació deficient es va relacionar amb pH elevat, recompte alt de cèl·lules somàtiques i majors nivells de proteïnes del sèrum, menor contingut de lactosa i caseïna, indicadors associats a mastitis subclínica. Es van observar correlacions significatives entre les intensitats a longituds d'ona específiques en els espectres Vis, NIR i SFFF i els canvis de composició associats a la lactància. En la primera etapa experimental, els índexs de producció formatgera van mostrar correlacions amb intensitats espectrals en regions vinculades al contingut de proteïnes, greixos, riboflavina i cèl·lules somàtiques. No es van identificar patrons lineals clars en la segona etapa. Es van desenvolupar models de predicció per als índexs de producció formatgera mitjançant regressió lineal i models de classificació per a la capacitat de producció formatgera utilitzant algoritmes d'aprenentatge automàtic. Aquests models van emprar intensitats espectrals de Vis, NIR i SFFF com a predictors. Les dades de NIR van mostrar una major capacitat predictiva en la primera etapa experimental, especialment en la llet d'ovelles Lacaune, amb regions associades a la caseïna, interaccions proteïna-aigua i greix. Els models de classificació van aconseguir puntuacions F1 superiors al 74%. Aquesta investigació va impulsar esforços de transferència tecnològica, resultant en propostes de valor dirigides a productors i processadors de llet. En col·laboració amb empreses especialitzades, es va dissenyar un prototip de sensor òptic intel·ligent operant en el rang Vis/NIR, integrat a un sistema de gestió de dades per al seu ús en granges i indústries. Els resultats positius d'un estudi de patentabilitat van portar a la redacció d'una sol·licitud de patent europea. Aquests resultats ressalten el potencial de l'espectroscòpia Vis, NIR i SFFF per desenvolupar tecnologies comercials que permetin l'estimació primerenca de la coagulació de la llet. Això possibilita aplicacions in-situ a granges o plantes processadores, millorant la la producció lletera.La principal aplicación industrial de la leche de pequeños rumiantes es la producción de queso, generalmente avalada por sellos de calidad diferenciada, que reflejan su especificidad y altos estándares. La coagulación, paso fundamental en la elaboración del queso, implica la desestabilización de las proteínas y la formación de la cuajada. Su velocidad está influenciada por prácticas en la granja, composición de la leche y condiciones de procesamiento, factores que afectan la consistencia sensorial, el rendimiento y la rentabilidad del proceso. Los métodos espectroscópicos, rápidos, versátiles y no invasivos, ofrecen información valiosa sobre la capacidad de coagulación de la leche. Esta tesis tiene como objetivo establecer una base científica y tecnológica para desarrollar un sistema óptico que permita estimar la capacidad de coagulación de la leche de ovejas Manchega y Lacaune y de cabras Murciano-Granadinas antes de la adición de cuajo. Mediante espectroscopía visible (Vis), de infrarrojo cercano (NIR) y de fluorescencia front-face sincrónica (SFFF), se exploraron nuevas metodologías para evaluar la coagulabilidad de la leche in-situ (in-line, on-line y at-line). El diseño experimental se desarrolló en dos etapas. En la primera, se analizaron parámetros de producción de la leche, propiedades fisicoquímicas, índices de producción quesera y espectros NIR y SFFF. En la segunda, se amplió el número de muestras, se incluyó la adición de cloruro de calcio antes de la coagulación y se analizaron espectros Vis. Los resultados evidenciaron efectos significativos del tipo de leche (Manchega, Lacaune y Murciano-Granadina) y de la etapa de lactancia sobre la composición de la leche y su capacidad de coagulación. La leche de oveja mostró mayores niveles de proteína, grasa y calcio micelar, lo que favoreció coagulaciones más rápidas, cuajadas más firmes y mayores rendimientos. En cambio, el avance de la lactancia redujo los niveles de grasa y proteína, disminuyendo las propiedades de coagulación. La leche con capacidad de coagulación deficiente se relacionó con pH elevado, recuentos altos de células somáticas y mayores niveles de proteínas de suero, menor contenido de lactosa y caseína, indicadores asociados a mastitis subclínica. Se observaron correlaciones significativas entre las intensidades a longitudes de onda específicas en los espectros Vis, NIR y SFFF y los cambios de composición asociados a la lactación. En la primera etapa experimental, los índices de producción quesera mostraron correlaciones con intensidades espectrales en regiones vinculadas al contenido de proteínas, grasas, riboflavina y células somáticas. No se identificaron patrones lineales claros en la segunda etapa. Se desarrollaron modelos de predicción para los índices de producción quesera mediante regresión lineal y modelos de clasificación para la capacidad de producción quesera utilizando algoritmos de aprendizaje automático. Estos modelos emplearon intensidades espectrales de Vis, NIR y SFFF como predictores. Los datos de NIR mostraron mayor capacidad predictiva en la primera etapa experimental, especialmente en la leche de ovejas Lacaune, con regiones asociadas a caseína, interacciones proteína-agua y grasa. Los modelos de clasificación alcanzaron valores de precisión y puntajes F1 superiores al 74%. Esta investigación impulsó esfuerzos de transferencia tecnológica, resultando en propuestas de valor dirigidas a productores y procesadores de leche. En colaboración con empresas especializadas, se diseñó un prototipo de sensor óptico inteligente operando en el rango Vis/NIR, integrado a un sistema de gestión de datos para su uso en granjas e industrias. Los resultados positivos de un estudio de patentabilidad llevaron a la redacción de una solicitud de patente europea. Estos hallazgos resaltan el potencial de la espectroscopía Vis, NIR y SFFF para desarrollar tecnologías comerciales que permitan la estimación temprana de la coagulación de la leche. Esto posibilita aplicaciones in-situ en granjas o plantas procesadoras, mejorando la producción lechera y optimizando el control del proceso.The primary industrial application of milk from small ruminants is cheese production, often distinguished by quality seals like the Protected Designation of Origin, reflecting its specificity and high-quality standards. Coagulation, a pivotal step in cheese-making, involves protein destabilization and curd formation, with its rate influenced by factors such as farming practices, milk composition, and processing conditions. This variability impacts the sensory consistency of the cheese, yield stability, and overall process profitability. Spectroscopic methods characterized by their rapid, versatile, and non-invasive nature, provide valuable insights into milk coagulation ability. This thesis aims to establish a scientific and technological foundation for developing an optical-based system to estimate the coagulation capacity of milk from Manchega and Lacaune ewes and Murciano-Granadina goats before rennet addition. By determining the visible (Vis), near-infrared (NIR), and synchronous front-face fluorescence (SFFF) spectra, this research explores new methodologies for in-situ (in-line, on-line, and at-line) milk coagulability assessment. The experimental design was conducted in two stages. The first examined milk's production parameters, physicochemical properties, cheese-making indices, and NIR and SFFF spectra. Additionally, the second stage included also a larger sample size, the addition of calcium chloride before coagulation, and Vis spectra analysis. Results revealed significant effects of milk type (Manchega, Lacaune, and Murciano-Granadina) and lactation stage on milk composition and coagulation capacity. Ewe milk exhibited higher protein, fat, and micellar calcium levels, contributing to faster coagulations, firmer curds, and higher cheese yields. Conversely, as lactation progressed, declining fat and protein content in milk, diminished coagulation properties. Milk with poor coagulation ability was linked to increased pH, somatic cell count, and whey protein levels, as well as reduced lactose and casein content, variables associated with subclinical mastitis. Significant correlations were found between intensities of different points at specific wavelengths in Vis, NIR, and SFFF spectra and lactation-related compositional changes. In the first experimental stage, cheese-making indices were significantly correlated with the intensity of different points, within spectral regions typically associated with protein, fat, riboflavin, and somatic cell content. However, no clear lineal patterns emerged in the second experimental stage. Prediction models for the cheese-making indices were developed using multivariate linear regression for each milk type, and classification models for the coagulation capacity of milk from both species using diverse machine-learning algorithms. These models utilized intensities of different points at specific wavelengths of Vis, NIR, and SFFF spectrums as predictive variables. NIR optical predictors showed the highest predictive capacity for the data from the first experimental stage, especially in Lacaune ewes, which included regions associated with casein, protein-water interactions, and fat. Classification models for coagulation capacity using Vis, NIR, and SFFF achieved values of accuracy, recall, precision, and F1 scores above 74%. This research initiated technological transfer efforts, resulting in value propositions for two market segments, milk producers and processors. In collaboration with expert firms, a design was created for a portable, cost-effective prototype of an optical smart sensor operating in the Vis/NIR spectral range. This sensor was integrated into a data management system, enabling potential applications both at farms and in industrial environments. As a result of the positive results of a patentability study, a European patent application was drafted. These findings highlight the potential of Vis, NIR, and SFFF spectrometry for the development of commercial technology aimed at the early estimation of milk coagulation in-situ applications on farms or milk processing plants, contributing to the enhancement of dairy production and optimization of the control process
Association between the degree of immunosuppression measured by nuclear factor of activated T- cells regulated genes and cytomegalovirus infection in lung transplant recipients
No full textEl trasplantament de pulmó (TP) és l'última opció terapèutica per a pacients amb malalties respiratòries en fase terminal, però presenta l'esperança de vida més baixa entre els trasplantaments d'òrgans sòlids (TOS). L'exposició constant dels pulmons a l'entorn extern augmenta les infeccions, responsables del 37% de les morts durant el primer any després del TP. A llarg termini, el principal obstacle és el desenvolupament de la disfunció crònica de l'empelt pulmonar (CLAD), amb una taxa de mortalitat del 25-30% en els primers 3-5 anys. Aquests problemes estan interrelacionats, ja que les infeccions són un factor de risc conegut per a la CLAD. Determinar la dosi òptima d'immunosupressors és crucial per evitar infeccions i tumors per una immunosupressió excessiva, així com el rebuig agut i la CLAD causats per una immunosupressió insuficient. L'ajustament de la dosi és complicat a causa de l'alta variabilitat interindividual. Actualment, es controlen els nivells mínims de tacrolimus, però aquesta mesura farmacocinètica no reflecteix amb precisió l'estat immunosupressor del pacient. Per això, s'investiguen biomarcadors no invasius i eines farmacodinàmiques per avaluar millor la immunosupressió i el risc d'infecció. El citomegalovirus (CMV) és una infecció oportunista freqüent i clínicament rellevant després del TOS, augmentant el risc de morbiditat i mortalitat. Els seus efectes immunomoduladors incrementen la susceptibilitat a altres infeccions, el rebuig agut i la CLAD. Les taxes de malaltia per CMV en TP oscil·len entre el 8% i el 55%, segons el tipus i durada de la profilaxi antiviral, que és l'estàndard terapèutic. Tot i que la profilaxi redueix el risc d'infecció, el seu ús prolongat pot provocar efectes adversos. Encara que els pacients seropositius es consideren immunitzats, un 25% desenvolupen infeccions i un 15% pateixen la malaltia en els primers 18 mesos després del TP. L'estratificació actual del risc es basa només en marcadors humorals, amb pocs estudis que avaluïn la resposta immune cel·lular específica contra el CMV (CMV-CMI) en receptors de TP (RTP). L'objectiu d'aquesta tesi va ser avaluar dues proves immunològiques prometedores: (1) la mesura de l'expressió gènica residual de tres gens regulats pel factor nuclear de cèl·lules T activades (NFAT) (IL-2, IFN-γ i GM-CSF) i (2) el test ELISPOT per al CMV, per millorar el monitoratge dels fàrmacs immunosupressors en RTP i identificar pacients amb més risc d'infeccions, especialment per CMV. El primer estudi va trobar que els nivells mínims de tacrolimus no es correlacionaven amb el nivell d'immunosupressió mesurat per NFAT-RGE, ni predeien el risc d'infecció o rebuig. En canvi, els nivells màxims de tacrolimus es van correlacionar amb el NFAT-RGE. Un valor de NFAT-RGE <30% es va associar amb un risc més alt d'infeccions bacterianes greus. Per tant, la introducció del NFAT-RGE a la pràctica clínica podria convertir-se en una eina no invasiva valuosa. També es va suggerir la genotipificació dels enzims CYP3A4 i CYP3A5 per identificar metabolitzadors ràpids, amb més risc d'infeccions, i metabolitzadors lents, amb més risc de rebuig. En el segon estudi, el test CMV ELISPOT no va predir de manera fiable quins pacients desenvoluparien infecció per CMV. No obstant això, quan es van utilitzar dos antígens combinats, es va observar que pacients amb una resposta cel·lular feble o intermèdia tenien una taxa d'infecció més alta entre els 6 i els 18 mesos post-TP. Aquells amb una resposta forta tenien un 49% menys de probabilitat de patir una infecció significativa per CMV. En conclusió, aquests estudis contribueixen a la monitorització personalitzada de la teràpia immunosupressora amb tacrolimus i a l'avaluació del risc d'infecció per CMV en pacients de TP, obrint noves perspectives per a futures investigacions.El trasplante de pulmón (TP) es la última alternativa para pacientes con enfermedades respiratorias en fase terminal, pero sigue siendo el trasplante de órgano sólido (TOS) con menor esperanza de vida. El principal desafío es la disfunción crónica del injerto (DCI), responsable de una alta mortalidad entre tres y cinco años post-TP. Además, las infecciones representan el 37% de las muertes durante el primer año y son un factor de riesgo para desarrollar DCI debido a la constante exposición de los pulmones al ambiente externo. El citomegalovirus (CMV) es una infección oportunista común tras el TOS, que agrava el riesgo de complicaciones como infecciones, rechazo agudo y DCI. A pesar de la profilaxis antiviral estándar, que reduce el riesgo de enfermedad por CMV, persisten riesgos significativos. Las tasas de enfermedad por CMV oscilan entre el 8% y el 55%, según la duración y el tipo de profilaxis. Aunque se asume que los pacientes seropositivos tienen inmunidad, un 25% desarrolla infección y un 15% enfermedad por CMV en los primeros 18 meses post-TP. Actualmente, la estratificación del riesgo se basa en marcadores humorales, mientras que la evaluación de la respuesta inmune celular es limitada. La tesis se centra en mejorar el manejo inmunológico de los receptores de trasplante de pulmón (RTP) mediante dos pruebas inmunológicas: la medición de la expresión génica regulada por NFAT (NFAT-RGE) y el test de ELISPOT para CMV. El objetivo es identificar a los pacientes con mayor riesgo de infecciones y mejorar la personalización de la inmunosupresión. En la primera parte, se evaluó la relación entre los niveles de tacrolimus y NFAT-RGE. Se encontró que los niveles valle de tacrolimus no se correlacionan con la inmunosupresión ni predicen infecciones o rechazo, mientras que los niveles pico sí lo hacen. Valores de NFAT-RGE inferiores al 30% se asociaron con un mayor riesgo de infecciones bacterianas graves, sugiriendo su posible uso como herramienta de monitorización clínica. Además, la genotipificación de los citocromos P450 (CYP3A4 y CYP3A5) podría ayudar a identificar a pacientes con mayor susceptibilidad a infecciones o peores resultados en el injerto, según su capacidad de metabolizar el tacrolimus. En la segunda parte, se evaluó el test de CMV ELISPOT, que mide la respuesta inmune celular específica. Aunque no predijo de manera precisa qué pacientes desarrollarían infección por CMV, sí mostró su utilidad al combinar ambos antígenos analizados. Los pacientes con respuesta celular débil o intermedia frente a CMV presentaron una mayor tasa de infección entre seis y 18 meses después del TP, mientras que aquellos con una respuesta celular fuerte tuvieron un 49% menos de riesgo de infección significativa. Esto permite una mejor evaluación del riesgo, facilitando ajustes en la inmunosupresión y la profilaxis antiviral. En conclusión, los estudios de esta tesis proponen estrategias para personalizar el manejo inmunológico en RTP. La medición de NFAT-RGE podría convertirse en una herramienta no invasiva para ajustar la inmunosupresión, mientras que el test de ELISPOT podría ayudar a valorar el riesgo de infección por CMV en pacientes seropositivos. Estos hallazgos abren nuevas vías para futuras investigaciones clínicas.Lung transplantation (LT) is the last therapeutic option for patients with end-stage respiratory diseases. Despite advancements, LT has the lowest survival rate among all solid organ transplants (SOT), with 37% of deaths in the first year due to infections caused by the lungs' exposure to the environment. Chronic lung allograft dysfunction (CLAD) remains the main barrier to long-term survival, causing 25-30% mortality within 3-5 years post-LT. Infections also increase the risk of CLAD, highlighting the need for better post-transplant management. Proper immunosuppressant dosing is critical to balance infection prevention and rejection control. However, due to significant inter- and intra-patient variability, monitoring tacrolimus trough levels remains insufficient for assessing immunosuppressive states. Research is focused on identifying non-invasive biomarkers and pharmacodynamic tools to improve personalized therapy. Cytomegalovirus (CMV) is a significant opportunistic infection after SOT, raising the risk of infections, acute rejection, and CLAD through its immunomodulatory effects. CMV disease rates range from 8% to 55%, depending on prophylaxis duration and type. Universal antiviral prophylaxis, usually given for six to 12 months, reduces CMV disease risk but can cause side effects. Notably, 25% of CMV-seropositive patients still develop CMV infection, and 15% develop CMV disease within 18 months post-LT. Although CMV-specific cellular immune response (CMV-CMI) is essential for infection control, current risk assessment focuses only on humoral markers, leaving a gap in evaluating CMV-CMI in LT recipients (LTR). This thesis aimed to evaluate two promising immunological tests: (1) measuring residual gene expression of three NFAT-regulated genes (IL-2, IFN-γ, and GM-CSF), and (2) using the CMV enzyme-linked immunosorbent spot (ELISPOT) test. These tests were designed to improve therapeutic drug monitoring and identify LTRs at higher infection risk, especially for CMV. The first study found that tacrolimus trough levels, currently used for drug monitoring, did not correlate with immunosuppression levels measured by NFAT-regulated gene expression (NFAT-RGE) or predict infection or rejection risk. In contrast, tacrolimus peak levels showed a strong correlation with NFAT-RGE. Importantly, NFAT-RGE values below 30% were linked to a higher risk of severe bacterial infections, suggesting its potential as a non-invasive infection risk assessment tool. Additionally, pre-LT genotyping of cytochromes P450 3A4 (CYP3A4) and P450 3A5 (CYP3A5) could help identify fast metabolizers (FM), prone to infections, and poor metabolizers (PM), at risk of worse graft outcomes due to low tacrolimus levels. The second study assessed the CMV ELISPOT test, which measures CMV-specific immune responses. Although it could not reliably predict which patients would develop CMV infection, its predictive value improved when both antigens were tested together. Among seropositive patients, those showing intermediate (response to one antigen) or weak (response to neither antigen) CMV-CMI had significantly higher infection rates between six and 18 months post-LT. In contrast, patients with strong CMV-specific responses were 49% less likely to develop severe CMV infections. This approach could guide personalized immunosuppression adjustments and CMV prophylaxis modifications. In conclusion, this thesis highlights the potential of NFAT-RGE measurement as a tool for personalized immunosuppressive therapy and the CMV ELISPOT test for assessing CMV infection risk in LTRs. These findings open avenues for further clinical research and improved patient management strategies
Tutela cautelar, preliminar y preventiva de la propiedad industrial
No full textAquesta investigació aborda la tutela processal dels drets de propietat industrial en l'àmbit civil espanyol. En concret, el treball analitza quatre instruments processals disponibles per a fer front de manera peremptòria a les infraccions d'aquests drets, centrant-se en les accions civils i excloent les sancions penals. S'examinen figures clau com les diligències preliminars, les mesures cautelars i els escrits preventius, amb especial èmfasi en la seva regulació a partir de la Llei de Patents 24/2015 i la Llei d'Enjudiciament Civil. En la primera part, s'estudien els principis generals que regeixen la competència i la legitimació processal, abordant l'evolució legislativa i les interpretacions doctrinals i jurisprudencials més rellevants. La investigació destaca com les disposicions processals de la Llei de Patents s'apliquen supletòriament a altres normatives de propietat industrial, com la Llei de Marques i la Llei de Dissenys Industrials, unificant criteris i aportant coherència al sistema processal. En la segona part, s'aprofundeix en les eines processals per a la tutela preventiva i cautelar, analitzant les diligències preliminars i les diligències de comprovació de fets, que permeten als titulars de drets obtenir informació prèvia al procés judicial i garantir la preservació de proves. Així mateix, s'examinen les mesures cautelars com a garantia de l'efectivitat de la futura sentència i la figura dels escrits preventius, d'origen alemany (Die Schutzschrift), introduïts per la Llei de Patents per garantir el dret a ser escoltat abans de l'adopció de mesures cautelars inaudita parte. De l'estudi realitzat, s'han evidenciat certes deficiències i llacunes normatives en les regulacions analitzades, fet que pot comprometre l'eficàcia de la protecció processal dels drets de propietat industrial. En conseqüència, es plantegen propostes de lege ferenda orientades a reforçar la tutela judicial efectiva, garantint una major seguretat jurídica i coherència en l'aplicació dels diferents instruments processals.Esta investigación aborda la tutela procesal de los derechos de propiedad industrial en el ámbito civil español. En concreto, el trabajo analiza cuatro instrumentos procesales disponibles para hacer frente de forma perentoria a las infracciones de estos derechos, centrándose en las acciones civiles y excluyendo las sanciones penales. Se examinan figuras clave como las diligencias preliminares, las medidas cautelares y los escritos preventivos, con especial énfasis en su regulación a partir de la Ley de Patentes 24/2015 y la Ley de Enjuiciamiento Civil. En la primera parte, se estudian los principios generales que rigen la competencia y legitimación procesal, abordando la evolución legislativa y las interpretaciones doctrinales y jurisprudenciales más relevantes. La investigación destaca cómo las disposiciones procesales de la Ley de Patentes se aplican supletoriamente a otras normativas de propiedad industrial, como la Ley de Marcas y la Ley de Diseños Industriales, unificando criterios y aportando coherencia al sistema procesal. En la segunda parte, se profundiza en las herramientas procesales para la tutela preventiva y cautelar, analizando las diligencias preliminares y las diligencias de comprobación de hechos, que permiten a los titulares de derechos recabar información previa al proceso judicial y garantizar la preservación de pruebas. Asimismo, se examinan las medidas cautelares como garantía para la efectividad de la futura sentencia y la figura de los escritos preventivos, de origen aleman (Die Schutzschrift), introducidos por la Ley de Patentes para garantizar el derecho a ser oído antes de la adopción de medidas cautelares inaudita parte. De todo el estudio realizado, se han evidenciado ciertas deficiencias y lagunas normativas en las regulaciones analizadas, lo que puede comprometer la eficacia de la protección procesal de los derechos de propiedad industrial. En consecuencia, se plantean propuestas de lege ferenda orientadas a reforzar la tutela judicial efectiva, garantizando una mayor seguridad jurídica y coherencia en la aplicación de los distintos instrumentos procesales.This research addresses the procedural protection of industrial property rights in the Spanish civil law system. Specifically, the study analyzes four procedural instruments available to promptly address infringements of these rights, focusing on civil actions while excluding criminal sanctions. Key procedural tools such as preliminary proceedings, precautionary measures, and protective letters are examined, with special emphasis on their regulation under Patent Law 24/2015 and the Civil Procedure Act. The first part explores the general principles governing jurisdiction and procedural standing, addressing legislative developments and the most relevant doctrinal and case law interpretations. The research highlights how the procedural provisions of the Patent Law apply subsidiarily to other industrial property regulations, such as the Trademark Law and the Industrial Designs Law, thus unifying criteria and enhancing coherence within the procedural system. The second part delves into procedural tools for preventive and precautionary protection, analyzing preliminary proceedings and fact-finding measures, which allow rights holders to gather information before judicial proceedings and ensure the preservation of evidence. Precautionary measures are also examined as a safeguard for the effectiveness of future rulings, along with protective letters of German origin (Die Schutzschrift), introduced by the Patent Law to ensure the right to be heard before the adoption of inaudita parte precautionary measures. Throughout the study, certain deficiencies and regulatory gaps have been identified, potentially compromising the effective procedural protection of industrial property rights. Consequently, lege ferenda proposals are presented, aimed at strengthening effective judicial protection by ensuring greater legal certainty and consistency in the application of the various procedural instruments